kongressiraportti ash 2010 the American Society of Hematology Annual Meeting 4. 7.12.2010, orlando, florida, usa
2 4 10 16 22 32 36 42 Kimmo Porkka ja Tarja-Terttu Pelliniemi: Päätoimittajien terveiset Hanna Koskela: KML Freja Ebeling: Myelodysplastiset oireyhtymät Kim Vettenranta: Istukkaveri Maija Itälä-Remes: Akuutin leukemian syyt selviämässä Marko Vesanen: Myelooman kahdet kasvot Riikka Räty: Uusia tuloksia lymfoomien hoitotutkimuksista Sanna Siitonen: Signaalit laboratoriosta klinikkaan
Pääkirjoitus Päätoimittajat Kimmo Porkka ja Tarja-Terttu Pelliniemi Amerikan hematologiyhdistyksen (ASH) järjestyksessään 52. vuosikokous järjestettiin jälleen aurinkoisessa, mutta melko vilpoisassa Orlandossa arktisen hauska itsenäisyyspäiväjuhla jäi varmasti kaikille pysyvästi mieliin. Paikalla oli perinteiseen tapaan suuri joukko kliinikkoja ja tutkijoita kaikilta mailta ja mantereilta, vahva edustus myös Fennoskandiasta. ASH-kokouksen yhtenä kohokohtana olivat jälleen palkintoluennot. Ham-Wassermann luennon piti mefistomainen Tsvee Lapidot Weissmann-instituutista Israelista otsikolla The Brain Bone Blood Triad: Traffic Lights of Stem Cell Homing and Mobilization. Luennoitsijan pari vuosikymmentä kestänyt tutkimuskaari oli vaikuttava esimerkki pitkäjänteisestä, omaperäisestä perustutkimuksesta, josta on poikinut useita sovelluksia potilaiden hoitoon. E. Donnall Thomas -luennoitsijana oli Leonard Zon Bostonista ja oli yllättävää kuinka helppotajuisesti ja mielenkiintoisesti zebrakalojen panoksesta hematopoieesin perusmekanismien löytämiseen esiintyjä osasi sanansa asettaa. Esitys päättyi palkinnonsaajan videolta esittämään sympaattiseen trumpettisooloon ja pitkiin aplodeihin. Kaikki palkintoluennot ja erityissessiot 2 ASH 2010
ovat katseltavissa ja kuunneltavissa osoitteessa ash.eventmediasite.com/webcasts.htm. Suomalaisittain yksi ehdoton huippuhetki oli Hanna Mikkolan (UCLA, ks. mikkolalab.com) upea ja uutta luotaava varhaisia hematopoieettisia kantasoluja käsitellyt kutsuluento Scientific subcommittee esitelmäsarjassa. Luonteva esiintyminen, sujuva englanninkieli ja tärkeän aiheen läpikotainen hallinta herätti ei niin pientä ylpeydentunnetta uuden tutkijasukupolvemme puolesta. Ja toivon mukaan hivenen kateutta länsinaapureissa. Kokouksen yksi orastava teema oli potilaskohtaisesti räätälöity hoito (personalized medicine; Duodecimin sanastolautakunnan käännösehdotuksena yksilöllistetty hoito ), joka perustuu potilaan leukemiasoluista määritettyyn geenien ja/tai proteiinien laajamittaiseen profilointiin, johon mm. uuden polven sekvensointilaitteisto antaa aivan uuden mahdollisuuden (ks. Maija Itälä-Remeksen artikkeli AML-genomiikasta). Kerätyn tiedon määrä on valtava ja sen hallinta ja analysointi on haastavaa ja vielä uomiaan hakevaa. Erityinen haaste on tiedon esittäminen niin, että siitä voidaan tehdä konkreettisia hoitopäätöksiä, jotka ovat erityisen akuutteja potilailla, joiden tauti on relapsoitunut. Kattava biopankkitoiminta, joka meilläkin on orastamassa, on tiedon tehokkaan hyödyntämisen edellytys. Korkealuokkaisten näytteiden tallennus on varmuudella hyvää korkoa tuottavaa biobisnestä, joka tulisi olla kiinteä osa sairaaloiden laboratorioliikelaitoksia. Muutaman vuoden takaisen perinteen mukaisesti ASH:n vuosikokous päättyi Best of ASH - sessioon. Aihevalinnasta vastasivat David Scadden (vuoden 2010 William Dameshek palkinnon voittaja ja ansioitunut kantasolututkija) Harvardin yliopistosta ja Robert Hromas New Mexicon yliopistosta. Session aiheiksi he valitsivat kaksi kokouksessa keskeisesti esillä ollutta teemaa. Ensinnäkin kantasolujen ja luuytimen mikroympäristön vuorovaikutuksen ja sen merkityksen kantasolujensiirrossa ja kemoterapian jälkeisessä hematopoieesin toipumisessa. Toiseksi koko genomin analysoinnin tarjoaman mahdollisuuden tunnistaa hematologisten sairauksien syntymekanismit ja löytää uusia täsmähoidon kohteita. Diagnostiikka ja hoidot siis kehittyvät vauhdilla, joka on toki potilaiden ja hoitavien lääkäreiden silmissä ilahduttavaa. Potilaat elävät pidempään ja hoitolinjojen määrä suurenee. Uudet hoidot eivät toistaiseksi useinkaan ole parantavia hoitoja vaan elämää pidentäviä ja joskus myös sairastuvuus säilyy suurena, kuten näemme myelooma- ja KLL-potilaiden osalla. Tämä tarkoittaa sekä potilasmäärän tasaista ja nopeaa lisääntymistä mutta myös hoidon muuttumista entistä haasteellisemmaksi ja resursseja sitovaksi. Nuorta ja innostunutta hematologiverta kaivataan siis entistä enemmän juuri nyt. Kirjoituksissa viitteet ovat merkitty asbtraktinumerolla, joita vastaavat abstraktitekstit löytyvät osoitteesta bloodjournal.org. Sähköinen versio tästä ja aiemmista ASH-raporteista löytyy SHY-ohjesivuilla (hematology.fi/ash). Antoisia lukuhetkiä! Kimmo Porkka & Tarja-Terttu Pelliniemi ASH 2010 3
KML Krooninen myelooinen leukemia (KML) on yksi laajimmin tutkituista maligniteeteista ja translationaalisen lääketieteen tutkimuksen malliesimerkki. Se on myös ensimmäinen pahanlaatuinen verisairaus, johon kehitettiin suoraan taudin molekylaariseen patogeneesiin vaikuttava täsmälääke, imatinibi. Philadelphia(Ph)-kromosomi, translokaation seurauksena syntyvä poikkeava BCR-ABL1-fuusiogeeni ja jatkuvasti aktiivinen tyrosiinikinaasi antavat mahdollisuuden kohdennettuun hoitoon tyrosiinikinaasinestäjillä (TKI) ja keinot jäännöstaudin seurantaan molekyylitasolla. IRIS-tutkimuksen 8-vuotistulokset Ensimmäinen kaupalliseen käyttöön tullut TKI imatinibi otettiin käyttöön noin 11 vuotta sitten. Tämänhetkinen standardiannos on 400 mg/ vrk. Vuonna 2010 julkaistiin IRIS-tutkimuksen 8-vuotistulokset (Hughes et al. 2010). Kahdeksan vuoden kohdalla 55 % imatinibi-potilaista oli edelleen mukana tutkimuksessa, ja 45 % oli keskeyttänyt tutkimuksen erilaisista syistä johtuen (haittavaikutukset 6 %, vasteen menetys 16 %). Täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR, Ph+ 0 %) oli saavuttanut 82 % potilaista, ja viimeistään 18 kk kohdalla saavutettu CCgR ennakoi hyvin säilyvää vastetta. Niillä potilailla, joilla oli 12 kk hoidon jälkeen saavutettu merkittävä molekylaarinen vaste (MMR, BCR-ABL1/ABL1 0,1 % IS), ei todettu seuranta-aikana taudin etenemistä kroonisesta vaiheesta akseleroituneeseen vaiheeseen (AP) tai blastikriisiin (BC). Kahdeksan vuoden aikana vuosittainen taudin eteneminen oli vain 1,5 %, 2,8 %, 1,8 %, 0,9 %, 0,5 %, 0 %, 0 % ja 0,4 %. Vaste näyttäisi siis säilyvän hyvin, kun se kerran on saavutettu. Seurannan aikana ei tullut ilmi imatinibi-hoidon pitkäaikaishaittavaikutuksia. Hoitovasteen arviointi Toisen polven tyrosiinikinaasinestäjien tultua markkinoille imatinibin rinnalle vasteen mahdollisimman varhainen arvio on tullut yhä tärkeämmäksi. European LeukemiaNet (ELN) on julkaissut vuonna 2009 viimeisimmät suositukset KML:n hoidosta, ja niiden mukaan myös MMolR 12 kk kohdalla olisi tavoiteltava vaste. Yhteenvetotutkimuksessa (#668) verrattiin imatinibipotilaiden CCyR- ja MMR-vasteita 12 kk kohdalla kahdeksassa eri tutkimuksessaa, joissa oli yhteensä 2 466 potilasta. CCyR-osuudet vaihtelivat välillä 49 88 % (mediaani 66 %) ja MMRosuudet välillä 15 65 % (mediaani 33 %). Tutkimukset voitiin jakaa kahteen ryhmään CCyRja MMR-osuuksien suhteen perusteella (ryhmä 1 2,35 4,00, ryhmä 2 1,31 1,90). Näiden kahden ryhmän CCyR-tasot olivat samanlaisia (64 % vs. 67 %), mutta MMR-tasot erosivat toisistaan (22 % vs. 40 %). CCgR näyttää siis olevan perustellumpi valinta hoitovasteen seurantaan 12 kk kohdalla kuin MMolR. Mitä tehdä, jos imatinibi-hoidolle ei saada riittävää vastetta? ELN-suositusten mukaisten kriteerien perusteella noin 25 % imatinibilla hoidetuista potilais- 4 ASH 2010
Hanna Koskela erikoistuva lääkäri, väitöskirjatyön tekijä Hematologinen tutkimusyksikkö, HYKS
ta ei saavuta riittävää hoitovastetta. Imatinibiannoksen nosto ei näyttäisi ratkaisevan tilannetta: ISTAHIT-tutkimus (#2271) vertaili keskenään imatinibi-hoitoa kahdella eri annoksella. Ryhmä A käytti imatinibia alusta saakka annoksella 400 mg/vrk (n = 113), ryhmä B (n = 114) sai ensimmäiset 6 kk imatinibia 800 mg/vrk. Vasteet tulivat selvästi nopeammin ja parempina ryhmässä B, mutta yllättäen kokonaisselviytyminen tai taudin progressio eivät eronneet seurannan aikana (seuranta-ajan mediaani oli 673 päivää). Hematologisia haittoja oli huomattavasti enemmän ryhmässä B. Imatinibin annosta ei siis ole suositeltavaa nostaa nykyisestä paremman hoitovasteen toivossa. Toisen polven tyrosiinikinaasiinhibiittoreiden asema Toisen polven tyrosiinikinaasit (dasatinibi ja nilotinibi) hyväksyttiin alun perin toisen linjan hoidoksi potilaille, jotka eivät saa vastetta imatinibille, tai eivät haittavaikutusten vuoksi pysty sitä käyttämään. Faasi II:n tutkimukset ovat alkaneet molemmilla v. 2005. Nilotinibi ja dasatinibi estävät BCR-ABL1:n toimintaa moninkertaisesti imatinibiin verrattuna, ja tehoavat myös useimpiin sen mutatoituneisiin muotoihin. Tätä kirjoittaessa European Medicines Agency (EMA) on hyväksynyt molemmat käytettäväksi myös ensilinjan hoitona. DASISION (#206) on faasi III-tutkimus, jossa verrataan dasatinibia (100 mg/vrk, n = 259) ja imatinibia (400 mg/vrk, n = 260) ensilinjan hoitona. 18 kk tuloksissa CCyR:n saavuttaneita oli selvästi enemmän dasatinibi-ryhmässä (78 % vs. 70 %). Mitä tahansa aikapistettä tarkastellessa dasatinibi-ryhmän potilaat olivat myös saavuttaneet MMR:n useammin kuin imatinibi-ryhmän potilaat (57 % vs. 41 %). Stabiili tautitilanne oli yhtä yleistä molemmissa ryhmissä 18 kk kohdalla (dasatinib 94,9 % vs. imatinib 93,7 %), kokonaisselviytyminen oli 96,0 % vs. 97,9 % Kuusi potilasta (2,3 %) dasatinibi-haarassa ja 11 (4,3 %) imatinibihaarassa keskeytti hoidon huonon vasteen vuoksi. Lääkkeen sivuvaikutuksen vuoksi keskeytti harva potilas: 6 % ja 4 %. Pleuranesteen kertyminen (enintään lievä-keskivaikea) oli ainoastaan dasatinibiin liittyvä haittavaikutus, mutta hoitui lyhyillä lääketauoilla ja/tai diureeteilla/kortikosteroidilla eikä huonontanut hoitovastetta (#2282, DASISIONIN alatutkimus). Tulokset tukevat dasatinibin käyttöä KML:n ensilinjan hoitona, vaikkakin kokonaisselviytyminen ja tautivapaa tilanne eivät merkitsevästi eronneet ryhmien välillä 18 kk aikapisteessä. Nilotinibin suhteen päivitettiin iso ENESTnd-tutkimus 18 kk tuloksilla (#207). Tutkimuksessa on kolme hoitolinjaa: nilotinibi 600 mg/ vrk (nykyinen suositusannos, n = 282), nilotinibi 800 mg/vrk (n = 281)ja imatinibi 400 mg/ vrk (n = 283). 18 kk kohdalla vastaavat MMRluvut olivat 66 %, 62 % ja 40 %. ELN-kriteerien mukaan arvioituna huonon hoitovasteen osuus eri ryhmissä oli 2 %, 2 % ja 11 %. KML:aan liittyviä kuolemia oli eri ryhmissä 2, 1 ja 8. Molemmat lääkkeet olivat hyvin siedettyjä: lääkityksen lopetti kesken 7 %, 12 % ja 9 %. Kokonaisselviytymisessa ei ollut suuria eroja ryhmien välillä 18 kk kohdalla (98,5 % vs. 99,3 % vs. 96,9 %). 6 ASH 2010
Hoitosuositukset KML:n suhteen tulevat uudistumaan toisen polven TKI:en noustessa imatinibin rinnalle ensilinjan hoitona. GIMEMA-tutkimuksessa (#359) seurattiin kolmen vuoden ajan nilotinibia 800 mg/vrk ensilinjan hoitona käyttäviä potilaita (n = 73). CCyR:n oli 24 kk kohdalla saavuttanut 92 %, MMR:n 82 %. Täydellisessä molekylaarisessa vasteessa (CMR) oli 24 kk aikapisteessä 12 %. Suurin osa potilaista pystyi käyttämään lääkettä tavoiteannoksella (74 %). Kolme potilasta joutui keskeyttämään hoidon amylaasi/lipaasiarvojen nousun vuoksi, muutoin haitat olivat lieviäkeskivaikeita. 30 kk kohdalla kokonaisselviytyminen oli 99 %. Tulokset olivat siis samansuuntaisia kuin DASISION-tutkimusessa: vaste nilotinibille saatiin paremmin ja nopeammin verrattuna imatinibiin, ja hoito vaikuttaa seurannan puitteissa turvalliselta. Erot kokonaisselviytymisessä olivat pieniä. Molemmat toisen polven tyrosiinikinaasinestäjät ovat tutkimuksissa olleet imatinibia tehokkaampia sytogeneettistä ja molekylaarista vastetta tarkasteltaessa, mutta erot ovat olleet pienempiä kokonaisselviytymisen suhteen. BCR-ABL1 on mutageeninen, ja voi aiheuttaa uusia mutaatioita paitsi muualle genomiin, myös itseensä. Näin ollen nopea hyvän vasteen saavuttaminen saattaisi olla edullista, jotta vältetään vastetta heikentävät mutaatiot. Toisen polven TKI:t estävät BCR-ABL1:n toimintaa useista mutaatioista huolimatta, ja resistenssin kehittyminen olisi epätodennäköisempää, kun hoito ei valikoi lääkkeille resistenttejä soluklooneja. Haittavaikutusprofiililtaan toisen polven lääkkeet eroavat toisistaan; dasatinibiin erityisesti liittyvää pleuranesteilyä ei ole todettu nilotinibipotilailla. Nilotinibihoitoon liittyy joskus lipaasija maksa-arvojen suurenemista sekä pidentyvää QT-aikaa. Nilotinibin imeytyminen vaatii tyhjän vatsan, jonka vuoksi kaksi tuntia ennen ja tunti jälkeen lääkkeenoton ei saa syödä. Imatinibin käyttöä ensilinjan hoitona puoltavat sen hyvä siedettävyys, pisin käyttökokemus ja edullisempi hinta. Suurin osa potilaista saa hyvän vasteen imatinibille. Vastetta voitaneen tulevaisuudessa ennustaa imatinibin toisen polven TKI:stä eroavan farmakokinetiikan avulla: imatinibin solunsisäinen pitoisuus riippuu OCT-1 (human organic cation transporter 1)- ja ja MDR1 (multidrug resistance 1)-proteiineista, jotka kuljettavat imatinibin solukalvon läpi sisään ja ulos. Toisen polven TKI:t eivät ole niistä riippuvaisia. German CML-Study IV:n yhteydessä analysoitiin OCT-1:n ja MDR1:n yhteyttä vasteeseen imatinibihoidolle (#671). Ne potilaat, joilla OCT-1 ja MDR1-ekspressio olivat korkeita ASH 2010 7
kvantitatiivisella PCR:llä mitattuna, saavuttivat myös paremmin CCyR:n ja MMR:n. Kenelle kantasolujensiirto? Imatinibihoidon epäonnistuttua puutteellisen tehon tai haittavaikutusten vuoksi mahdollisia hoitolinjoja ovat toisen polven TKI:t, kantasolujen siirto tai kliiniset lääketutkimukset. Potilaat, joilla on primaarinen tai hankittu resistenssi imatinibille, saavat toisen polven TKI:lle CCyR:n vain noin 50 % tapauksista, ja noin 15 % menettää sen kahden vuoden seurannassa. Hammersmith-pisteytys (#3409) voi auttaa ennustamaan vastetta toisen linjan hoidolle: mukana oli 177 kroonisen vaiheen KML-potilasta ja pisteitä annettiin perustuen aiempaan sytogeneettiseen vasteeseen imatinibille, Sokal-pisteisiin ja neutropeniaan imatinibin aikana (taulukko 1). Vuoden kohdalla CCgR oli saavutettu 73 %:lla pienen riskin, 40 %:lla keskiriskin ja 23 %:lla suuren riskin ryhmässä. Vastaavasti seurannan aikana vaste säilyi ilman haittatapahtumia/taudin etenemistä 89 %:lla, 70 %:lla ja 55 %:lla. Hammersmithpisteytys voisi tulevaisuudessa auttaa erottamaan varhaisemmassa vaiheessa potilaat, joille täytyy alkaa suunnitella kantasolujensiirtoa. BCR-ABL1:n. Hyvän vasteen saavuttamisen jälkeen voitaisiin siirtyä edullisempaan ylläpitohoitoon imatinibilla. Imatinibin farmakokinetiikkaan liittyvät tekijät tulevat varmasti myös ohjaamaan yksilöllisiä hoitolinjoja. Lupaavia tuloksia on saatu vasteen säilymisestä TKI-hoidon keskeytyksen jälkeen potilailla, jotka ovat saavuttaneet täydellisen molekylaarisen vasteen. Tulevaisuudessa haasteena on hoidon kohdistaminen luuytimessä oleviin KML-kantasoluihin, jotta tauti saadaan pysyvästi parannettua. Tulevaisuuden näkymiä Hoitosuositukset KML:n suhteen tulevat uudistumaan toisen polven TKI:en noustessa imatinibin rinnalle ensilinjan hoitona. Esimerkki mahdollisista uusista hoitolinjoista on aloitus toisen polven TKI:llä tarkoituksena saavuttaa nopeasti hyvä vaste ja välttää mutaatioiden syntyminen 8 ASH 2010
Mahdollisia uusia lääkkeitä KML:n hoitoon Ponatinibi Ponatinibi on uusi multikinaasiestäjä, joka tehoaa myös BCR-ABL1:n T315I-mutaatiota vastaan. Faasi I-tutkimuksessa (#210) tutkittiin kroonisen ja edenneen vaiheen KML- (n = 57) sekä Ph+ ALL -potilaita(n = 3), jotka olivat saaneet huonon vasteen aiemmille hoidoille. KML-potilaista 94 % sai CHR:n, 63 % merkittävän sytogeneettisen vasteen. T315Imutaatiota kantavilla kroonisen vaiheen KML-potilailla vastaavat luvut olivat 100 % ja 82 %. Edenneen vaiheen KML- ja Ph+ ALL-potilailla vaste oli odotetusti huonompi; 31 % ja 19 %. Haittavaikutusprofiili oli hyväksyttävä. SMO-inhibiittorit Sonic hedgehog (Shh) on solujen, erityisesti kantasolujen, kasvuun liityvä proteiini. Smoothened (SMO)-proteiini aktivoi Shh:ta. SMO-inhibiittorit ovat lupaavia lääkkeitä yhdistettynä TKI:n, sillä ne estävät erityisesti TKI:lle luonnostaan resistenttien leukeemisten kantasolujen kasvua. Hiirimallin (#1223) avulla on tutkittu SMO-inhibiittorin ja dasatinibin vaikutusta immunosuppressoituun hiireen siirrettyihin KML-kantasoluihin. SMO-inhibiittori ainoana hoitona pienensi ainoastaan pernan kokoa. Pelkkä dasatinibi ei eradikoinut leukeemisia kantasoluja luuytimestä tai maksasta. Yhdistelmähoito vähensi selvästi enemmän maksa-ja luuydininfiltraatiota, eivätkä leukeemiset solut muodostaneet näillä hiirillä kasvupesäkkeitä. Faasi I-tutkimus dasatinibilla ja SMO-inhibiittorilla alkaa lähiaikoina Helsingissä. taulukko 1: HAMMERSMITH-PISTEytys Muuttujat Vaste Pisteet Paras sytogeneettinen vaste imatinibihoidon aikana Sokal-pisteet Neutropenia CCyR 1 94 % Ph+ > 95 % Ph+ Matala Keski-/korkea riski Ei Kyllä 0 1 3 0 0,5 0 1 Hammersmith-pisteet < 1,5 ennustavat hyvää vastetta 2. polven TKI:lle. Pisteet 2,5 ennustavat huonoa vastetta. Pisteet 1,5 mutta < 2,5 ovat keskiriskin aluetta. ASH 2010 9
Myelodysplastiset oireyhtymät LUoKITUS TARKEnTUU ja hoitovaihtoehdot lisääntyvät ASH 2010 -kokous Orlandossa vahvisti käsitystäni siitä, että myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) on heterogeeninen tautiryhmä. Tautisolujen perimän ja ilmiasun tarkka selvittäminen (koko genomin tai mutaatioiden seulonnalla, geeniekspressioprofiloinnilla ja virtaussytometrisella immunofenotyypityksellä) osoittaa, että MDS on jaettavissa yhä spesifisempiin ja usein varsin pieniin alaluokkiin. Tutkimukset ovat paljastaneet uusia ennusteeseen ja hoitovasteisiin assosioituvia geenejä ja niiden toiminnan poikkeavuuksia. Hoitotutkimusten painopisteenä olivat atsasitidiinin ja kantasolujensiirtojen lisäksi mm. rautakuorman merkitys ja uudet lääkehoidot. Geeneistä osviittaa sekä riskiluokitukseen että hoitolinjoihin Yli puolella MDS-potilaista luuytimen karyotyyppi on normaali perinteisessä G-raitatutkimuksessa. Tämän ryhmän sisällä osoitettiin nyt ennusteeseen kytkeytyviä geneettisiä alaryhmiä. Kun 438 MDS-potilaan näytteistä seulottiin laajasti myelooisiin maligniteetteihin ja muihin syöpiin liittyviä geenejä, löytyi pistemutaatioita yli 15 geenissä (#300). 50,9 %:ssa näytteistä havaittiin tässä seulonnassa vähintään yksi tällainen mutaatio; puolessa näistä näytteen karyotyyppi oli normaali. Useimmin mutatoituneet geenit olivat TET2 (18 %), ASXL1 (14 %), RUNX1 (8 %) ja TP53 (7 %). Joidenkin geenien mutaatiot assosioituivat tiettyihin kliinisiin piirteisiin, kuten RUNX1, NRAS ja TP53 pienempään trombosyyttilukuun. Nämä mutaatiot liittyivät myös suurempaan blastiosuuteen ytimessä, samoin kuin CBLgeeninkin mutaatiot. Mutaatiot RUNX1-, TP53- ja ASXL1-geeneissä, joita todettiin 26,3 %:lla, ennustivat itsenäisesti lyhyempää elossaoloa. TET2-geenin tehtävä on 5-metyylisytosiinin muuttaminen 5-hydroksimetyylisytosiiniksi (5-hmC). Jälkimmäisen pitoisuus on sen vuoksi matala mutatoituneiden luuydinsolujen genomissa. Plenary-sessiossa nuori Anna Jankowska esitti myelooisia maligniteetteja käsittävän 102 potilaan aineiston eurooppalais-amerikkalaisen yhteistyötutkimuksen tuloksia (# 1). TET2-mutatoituneilla genomisen DNA:n 5-hmC-tasot olivat entsyymi-inaktivaation seurauksena merkitsevästi matalammat kuin mutatoitumattomissa (wt) tai kontrollinäytteissä. Hiiri- ja soluviljelytutkimukset sekä potilasnäytteiden metylaatiomallianalyysit tukivat TET2-geenin merkittävää roolia myelooisten maligniteettien epigeneettisessä säätelyhäiriössä. Toisaalta yllättävästi myös 18 %:ssa wt-tet2-näytteistä oli matala 5-hmCtaso. Tämän ajateltiin voivan selittyä joko vielä löytymättömillä TET2-mutaatioilla tai muiden toistaiseksi identifioimattomien proteiinien, kuten IDH1:n tai DNMT3:n, mutaatioilla, jotka saattavat vaikuttaa TET2-aktiivisuuteen. 10 ASH 2010
Freja Ebeling osastonylilääkäri HYKS, hematologian klinikka
CD34-positiivisten solujen geeniekspressioprofiloinnilla voitiin 125 MDSpotilaan aineistossa osoittaa CDH1-, LEF1- ja WT1-yliekspressioiden assosioituvan lyhyempään elossaoloaikaan. Niitä veikattiin ensimmäisiksi validoiduiksi molekyylitason ennustemarkkereiksi MDS:ssa (#298). AML:ssa on todettu DNMT3A-mutaatioita esiintyvän 22 %:lla ja niiden assosioituvan huonoon ennusteeseen. 150 MDS-potilaan aineistossa St. Louisista todettiin 8 %:lla heterotsygoottinen DNMT3A-mutaatio. Nämä potilaat eivät eronneet muista ytimen morfologian, blastiosuuden tai karyotyypin suhteen, mutta heidän elossaoloaikansa oli merkittävästi lyhyempi (#608). Allogeeninen kantasolujensiirto on MDS:ssa edelleen ainoa potentiaalisesti parantava hoito. Pitkäaikainen hoitovaste saadaan noin kolmasosalle potilaista. Perinteisetkin tautiluokitukset tarkentuvat Laajalti käytetty IPSS-ennusteluokitus on osoittautunut jonkin verran epätyydyttäväksi nimenomaan matalamman riskin tautiryhmien jaottelussa. Trombosytopenian tärkeä merkitys ennusteeseen ei siinä välttämättä tule esiin ja sytogenetiikan merkitys on suhteessa alipainotettu. Etenkin amerikkalaistutkijat kaipasivat ennusteluokitusta, jossa ei tarvittaisi morfologiaa, prognostic classifications in MDS should not be based on subjective morphological assessments that require access to expert hematopathologists, ja esitettiin MD Anderson Prognostic Model -luokitus. Se perustuu ikään, suorituskykyyn, blastiprosenttiin, trombosytopenian asteeseen, sytogenetiikkaan, leukosyyttilukuun ja transfuusiotarpeisuuteen. Tästä ajattelee, kuinka onnellisia saamme olla meikäläisten morfologikkojen korkeasta ammattitaidosta. Toukokuussa 2011 MDS Foundation järjestää Edinburghissa kokouksen, jossa on tarkoitus kehittää kansainväliseen käyttöön uusi ennusteluokitus IPSS-luokitusta korvaamaan. Kestää varmaan kuitenkin vielä tovin, ennen kuin ylläkuvatusta uusien markkeritarjokkaiden tulvasta seuloutuvat toistettavimmat, helpoimmat ja ennustavimmat, jotka etenevät rutiinikäyttöön, ja kliinikolla on käytettävissään MDS:n riskiluokitus, jossa on myös mutaatio- tai geeniekspressiomuuttuja mukana. Demetylaatiohoito atsasitidiinilla Noin 50 % MDS-potilaista saa vastetta metylaatiota purkavalla atsasitidiinilla, ja olisi hyödyk- 12 ASH 2010
si löytää vastetta ennakoivia mittareita. TET2- geenin mutaatiot ennustivat parempaa atsasitidiinihoitovastetta MDS:ssä (82 % vs. 45 %) riippumatta esim. karyotyypistä 103 potilaan ranskalaisaineistossa, jossa oli mukana myös AML/MDS-potilaita (#439). TET2-mutaatiot eivät tässä tutkimuksessa kuitenkaan assosioituneet vasteen kestoon tai elossaoloaikaan. Polycomb-geenikompleksiin kuuluvien ASXL1:n ja EZH2:n mutaatiot liittyivät parempaan hoitovasteeseen ja myös elossaoloaikaan atsasitidiinihoidolla (#125). Niiden MDS-potilaiden ennuste, jotka eivät saa vastetta atsasitidiinihoidolle tai joiden tauti uusiutuu vasteen jälkeen, on nykyhoidoilla huono. MDS-potilaita ja MDS:n kautta leukemisoituneita potilaita käsittävässä 565 potilaan ranskalaisaineistossa elossaoloajan mediaani oli vain 6 kk hoidon vasteettomuuden tai vasteen menetyksen toteamisen jälkeen. Tässä potilasryhmässä selvisivät parhaiten ne, joille oli voitu tehdä allogeeninen kantasolujensiirto ja ne, jotka olivat saneet kokeellisia hoitoja, kuten epigenetiikkaa tai immuunivastetta muuntavia lääkkeitä (#443, Kuva 1). Kokeellisista hoidoista hypometyloivan hoidon epäonnistuttua raportoitiin Orlandossa tuloksia mm. tyrosiinikinaasiestäjä erlotinibilla (#1854), nukleosidianalogi sapasitabiinilla (#1857), klofarabiinilla (#1869), bentsyl-styryl-sulfonijohdannainen ON01910.Na:lla (#2944, #4010), vorinostaatin ja matala-annos-sytarabiinin yhdistelmällä (#4003) sekä bystander -rokote-lenalidomidikombinaatiolla (#2925). Atsasitidiini tulevaisuudessa suun kautta? Pitempiaikainen päivittäinen atsasitidiinin annostelu voisi teoreettisesti pitää demetylaatiota paremmin yllä kuin 7 päivän annostelu. Aiempi 7 päivän tutkimus oraalisella atsasitidiinillä osoitti lääkkeen olevan turvallinen ja kliinisesti aktiivinen myös peroraalisesti annosteltuna (Blood 2009;114:A117). Nyt esitetyssä tutkimuksessa 25 potilasta sai joko 200 mg x 2 tai 300 mg x 1 atsasitidiiniä per os 14 tai 21 päivän ajan neljän viikon sykliä kohden lupaavin kliinisin vastein (OR 67 %) ja yleisesti hyvin siedettynä, ilman lääkkeen kumuloitumista (#603). Kantasolujensiirrot MDS:ssä: kenelle ja missä vaiheessa? Allogeeninen kantasolujensiirto on MDS:ssa edelleen ainoa potentiaalisesti parantava hoito. Pitkäaikainen hoitovaste saadaan noin kolmasosalle potilaista. MDS on etenkin iäkkäiden tauti, mutta Education bookin minikatsauksessa usea aineisto osoitti, ettei pitkäaikaisvasteen todennäköisyys kytkeytynyt potilaan ikään. Rationaalinen lähestymistapa on ottaa huomioon mm. transfuusioriippuvuus, sytogeneettinen löydös, lisäsairaudet ja WHO-tyyppi arvioitaessa siirron roolia yksittäisellä potilaalla. Tautimassan pienentämisen merkityksestä solunsalpaajilla tai hypometyloivilla lääkkeillä ennen siirtoa ei ole vieläkään varmuutta. Myöskään siirron optimaalinen ajoitus kevennettyä esihoitoa iäkkäille tai monisairaille käytettäessä on ratkaisematta. Laajassa tietokantojen analyysissä Mar- ASH 2010 13
Geeniekspressioprofiloinnilla voidaan mahdollisesti jatkossa ennakoida leukemisoitumisnopeutta ja käyttää sitä siirron ajoitukseen. kov-päätöksentekomallinnusta käyttäen päädyttiin siihen, että matalampien IPSSriskiryhmien potilailla olisi parasta lykätä siirtoa leukeemiseen progressiovaiheeseen, kun taas korkeamman riskiryhmän potilaat hyötyisivät eniten siirrosta heti diagnoosivaiheessa. Tässä mallissa ei kuitenkaan ollut mukana esimerkiksi verensiirtotarpeen ilmaantumista, jota kirjoittajankin mukaan voisi pitää siirron aiheena. Parhaillaan on menossa analyysi siitä, toimisiko WPSS-riskiluokitus paremmin. Geeniekspressioprofiloinnilla voidaan mahdollisesti jatkossa ennakoida leukemisoitumisnopeutta ja käyttää sitä siirron ajoitukseen. Ennen siirtoa annettavan hypometylaatiohoidon vaikutusta siirtotuloksiin selvitetään parhaillaan. 14 ASH 2010
Kantasolujensiirto suoraan ytimeen? Eurocord-EBMT-yhteisanalyysissä (#223) verrattiin retrospektiivisesti kahdeksassa EBMTkeskuksessa tehtyjä 87 yhden istukkaveriyksikön luuytimeen annettua siirtoa 56 EBMTkeskuksessa tehtyyn 149 kahden istukkaveriyksikön iv-siirtoon myeloablatiivisen esihoidon jälkeen. Neutrofiilien ja trombosyyttien tuotanto käynnistyi luuytimeen annetuissa siirroissa nopeammin ja akuuttia käänteishyljintää esiintyi vähemmän. Tauditon elossaolo oli merkitsevästi parempi. Yhden yksikön luuytimeen annetun siirron mahdollisuus pienentäisi aikuisten istukkaverisiirron kustannuksia ja tekisi siirteen löytymisen mahdolliseksi suuremmalle joukolle potilaita. Tekniikka olisi mahdollisesti soveltuva myös muista kantasolulähteistä peräisin oleviin siirteisiin. Toinen kierros lenalidomidia voi kannattaa Saksalaisryhmä raportoi, että lenalidomidilla saadun hyvän vasteen hävittyä keskimäärin kahden vuoden hoidon jälkeen 5q- -oireyhtymässä voidaan 2 13 kk:n tauon jälkeen lenalidomidilla uudelleen saavuttaa pitkäkestoinen remissio (#2923). Ei leukemiaa lenalidomidista EMEA ei ole myöntänyt lenalidomidille indikaatiota 5q- -MDS:ssä, koska ei ole katsonut pois- suljetuksi leukemisoitumisriskin suurenemismahdollisuutta. Ranskalaisten analyysissä verrattiin 95 punasolusiirtoriippuvaista lenalidomidilla hoidettua 5q- -MDS-potilasta historiallisena kontrolliryhmänä käytettyyn 99 samankaltaisen ennen lenalidomidiaikaa hoidetun potilaan ryhmään propensity score menetelmää käyttäen. AML-progression riski 4 vuoden kuluessa diagnoosista ei eronnut näissä ryhmissä (8,9 % lenalidomidia saaneilla vs. 15,8 % saamattomilla) (#976). ASH 2010 15
ISTUKKAVERI AIKUISIän SAAVUTTAnUT kantasolujen lähde ja MUITA KUULUMISIA pediatriselta ALLoSIIRTorinTAMALTA Aikana, joka on kulunut siitä, kun Hal Broxmeyer, Eliane Gluckman ja Joanne Kurtzberg työtovereineen julkaisivat ensimmäisen onnistuneen istukkaveren kantasoluilla suoritetun allogeenisen kantasolujensiirron (NEJM 321:1174-8, 1989), on tämä Fanconin anemiaa sairastanut poika kasvanut nuoreksi aikuiseksi ja isäksi. Samana ajanjaksona on istukkaveri vakiinnuttanut asemansa hematopoieesin toipumiseen ja pitkäaikaiseen ylläpitämiseen kykenevien kantasolujen lähteenä. ASH:n 52. vuosikokouksessa olikin sitten aika, paitsi tarkastella istukkaveren kantasoluilla suoritettujen siirtojen uusimpia tuloksia monipuolisesti, myös vetää yhteen tätä runsaan kahden vuosikymmenen kehityskulkua. Niinpä ASH:n puheenjohtajana vuoden 2010 toimineen Hal E. Broxmeyerin johdolla Presidential Symposium olikin koottu tämän teeman ympärille. Istukkaveren kantasolusiirtojen kaksi vuosikymmentä Istukkaveren kantasolujensiirtoja on runsaassa kahdessa vuosikymmenessä tehty yli 25 000, näistä valtaosassa saajana on ollut lapsipotilas. Samanaikaisesti perustetuissa istukkaveripankeissa talletusten määrä on ylittänyt 500 000 yksikön rajapyykin. Presidential Symposiumissa tapahtunutta merkittävää kehitystä olivat valottamassa kolme alan pioneeria, nyt jo eläkkeelle jäänyt Eliane Gluckman Pariisista, Minneapoliksen suuressa yksikössä edelleen uraa uurtavaa työtä tekevä John Wagner sekä Joanne Kurtzberg Duken yliopistosta. Wagner kävi kesäkuussa 2010 Helsingissäkin EBMT:n lastentautien työryhmän kokouksessa luennoimassa aiheesta. Istukkaveren kantasolusiirrot (CBSCT) aloitettiin lapsipotilailla sisarusten istukkaverellä, joka vähäisemmän toimenpiteeseen liittyvän kuolleisuuden (TRM) ja paremman kokonaiselossaolon (OS) kautta edelleen tuottaa ei-sukulaisluovuttajien istukkaveriä (URD-CBSCT) paremman tuloksen. Sukulaisistukkaverellä suoritetut siirrot tuottavat kaikissa keskeisissä pediatrisissa indikaatioissa saman tuloksen, joka on saavutettavissa kudostyypiltään sopivalla sukulaisluovuttajan luuytimellä. Lapsipotilaiden leukemiassa CBSCT johtaa samaan leukemiavapaaseen elossaoloaikaan (LFS) kuin kudostyypiltään sopiva ei-sukulaisluovuttajan luuydin eikä eroa tuloksissa ole myöskään todettu verrattaessa CBSCT:a haploidenttisiin, pääasiassa vanhemmalta suoritettuihin siirtoihin. Kokonaisuutena eräs keskeisistä ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä CBSCT:n jälkeen näyttää olevan lymfosyyttitoipumisen nopeus ja laaja-alaisuus. Säätelijä-T-solujen annos > 3 x 10E6/kg vaikuttaisi vähentävän selvästi käänteishyljinnän esiintymistä. CBSCT:ssa tumallisen solujen määrä (> 3,7 16 ASH 2010
Kim Vettenranta dosentti, osastonylilääkäri TAYS, lasten veri- ja syöpätautien yksikkö
4,0 x 10E7/kg) on osoitettu vahvaksi ennustetekijäksi siirteen tarttumisen ja toimenpiteen onnistumisen kannalta. Solumäärän riittämättömyyden ongelmaa on pyritty ratkaisemaan kahta siirrettä käyttämällä. Kaksoissiirroissa siirteen sisältämä CD3-positiivisten solujen määrä näyttää ratkaisevan kaksintaistelun siirteiden välillä, suurempi CD3-annos voittaa. Siirteiden välisessä taistelussa häviölle jäänyt siirre ei kuitenkaan välttämättä katoa, vaan herkin menetelmin hävinneen siirteen läsnäolo on osoitettavissa monissa tapauksissa jopa vuosia toimenpiteen jälkeen. Kaksoissiirtoihin näyttää kuitenkin liittyvän suurempi toksisuus, etenkin ihoon kohdistuva akuutti käänteishyljintä sekä suurempi toimenpidekuolleisuus. Toisaalta pitkittyvä kahden siirteen läsnäolo ( kaksoiskimerismi ) näyttää vähentävän akuutin käänteishyljinnän (agvhd) riskiä. Kroonisen käänteishyljinnän (cgvhd) sekä relapsin riski näyttää kahta siirrettä käytettäessä puolestaan jäävän vähäisemmäksi. Siirteen sisältämän solumäärän rajallisuutta on aivan viime vuosina pyritty kiertämään myös suoraan luuydinonteloon (intrabone, IB) annettavalla, yhdellä siirteellä, josta saatuja, mielenkiintoisia tuloksia Wagner symposiumissa kuvasi. Heidän kokemustensa mukaan siirteen tarttumisen todennäköisyys on IB-lähestymistapaa käytettäessä kahden siirteen käyttöä parempi myös aikuispotilailla. Asiaa kysyttäessä Wagner edelleen totesi näytön ns. kolmannen osapuolen (3 rd party) hematopoieettisten kantasolujen ja/tai jo erilaistumissuuntansa valinneiden progenitorien käytön hyödyllisyydestä CBSCT:n yhteydessä ja tarttumisen edistämisessä puuttuvan eikä tämä lähestymistapa sitten ole tullut laajempaan käyttöön. Joanne Kurtzberg puolestaan kuvasi erittäin mielenkiintoista Duken yliopistossa meneillään olevaa tutkimushanketta ja sen alustavia tuloksia. Hankkeessa selvitetään autologisten, istukkaveriyksiköiden käyttöä neonataalivaiheen hankittujen (hypoksis-iskeeminen enkefalopatia, CP-oireyhtymä jne.), vaikeiden keskushermostovaurioiden hoidossa. Tulokset ovat siinä määrin lupaavia, että Duke ssa autologinen istukkaveriyksikkö otetaan nykyisin talteen kaikkien synnytysten yhteydessä. Lieneekö myös istukkaveren kantasolujen käyttöalue laajenemassa perinteisen, hematopoieesin rekonstituution ulkopuolelle luuytimen ja perifeerisen veren kantasolujen tapaan? Joka tapauksessa istukkaveri on selkeästi vakiinnuttanut asemansa hematopoieettisten kantasolujen lähteenä siitäkin huolimatta, että yritykset siirteiden solumäärän lisäämisen ex vivo ekspansion kautta ovatkin toistaiseksi epäonnistuneet. Istukkaveren kantasolujensiirrot tänään Mary Eapen (#213) raportoi rekisteritietojen pohjalta (CIBMRT) 657 lapsipotilaan CBSCT-aineiston tulokset. Aineistossa cgvhd:n kumulatiivinen insidenssi oli 25 % eikä se riippunut HLAeroista. Potilailla, jotka kehittivät cgvhd:n oli merkittävästi korkeampi TRM:n riski (Cox-analyysissä riskisuhde, (HR 9,33), hoidon epäon- 18 ASH 2010
nistumisen riski (HR 2,96) ja kokonaiskuolleisuuden riski (HR 4,79) verrattuna niihin, jotka eivät kehittäneet cgvhd:ta. Toisaalta, ja poiketen esimerkiksi luuydin- tai perifeerisen veren siirteiden saaneiden aikuispotilaiden tilanteesta, kuolleisuudessa ei esiintynyt eroa lievän, keskivaikean tahi vaikean cgvhd:n mukaan. Huomion arvoista on myös, ettei cgvhd:n esiintymisellä ollut vaikutusta relapsiriskiin tässä suuressa aineistossa. CBSCT:ssa cgvhd näyttää siis lapsipotilailla tuovan muassaan vahvan negatiivisen vaikutuksen toimenpiteen ennusteeseen eikä selkeää näyttöä GVL-vaikutuksesta näyttäisi tulevan esille. Erittäin arvokkaita ja mielenkiintoisia tuloksia oli raportoitavana myös Alessandro Crotta lla (#533) hänen kuvatessaan suurta, 110 potilaan aineistoa URD-CBSCT:sta harvinaisessa pediatrisessa indikaatiossa, juveniilissa myelomonosytäärileukemiassa. Allogeeninen luuytimen vaihto muodostaa näille potilaille ainoan potentiaalisesti parantavan hoitovaihtoehdon. Tässä usean rekisterin (Eurocord, EBMT ja CIBMTR) yhteisessä aineistossa potilaiden ikämediaani siirtohetkellä oli 2 vuotta ja käytetyin esihoito busulfaani-syklofosfamidi-melfalaani. Relapsiriski neljän vuoden kohdalla asettui matalalle 37 + 5 % tasolle yli yhden vuoden iän diagnoosihetkellä muodostaessa ainoan riippumattoman relapsiriskiä lisäävän (HR 2,3) tekijän. Monosomia 7 sytogeneettisenä poikkeavuutena heikensi merkitsevästi tautivapaata elossaoloaikaa ja lisäsi TRM:a. Arvioiduksi OS:ksi neljän vuoden kohdalla muodostui lupaava 51 + 5 %. Tämä siis tässä huomattavan haastavassa potilasryhmässä, joille sisarusluovuttajaa ei ollut käytettävissä. Edelleen tri Crotta sai tilaisuuden kuvata cgvhd:n esiintymistä ja riskitekijöitä URD- CBSCT n jälkeen eurooppalaisten rekisterien (Eurocord ja EBMT) suuressa aineistossa (#219). Aineisto koostui 792 potilasta, joista 345 oli aikuisia. Potilaista 2/3:lla oli perustautina akuutti leukemia ja esihoito oli myeloablatiivinen kolmella neljästä koko materiaalissa. 89 % siirroista sisälsi vähintään yhden HLAyhteensopimattomuuden. Kokonaisuutena cgvhd:n insidenssi oli kahden vuoden kohdalla 31 + 2 % (lapsilla 24 + 2 % ja aikuisilla 40 + 3 %). Vaikeaa cgvhd:a esiintyi kaiken kaikkiaan runsaalla puolella. Mielenkiintoisesti aikuisilla suurempi infusoitu soluannos (TNC > 2,2 x 10E7/kg) vähensi merkitsevästi cghvd:n esiintymistä. TRM kolmen vuoden kohdalla oli lapsilla 15 + 2 % ja aikuisilla 30 + 3 % cgvhd:n odotetusti lisätessä kuolleisuutta niin lapsilla (HR 3,03) kuin aikuisillakin (HR 2,04). cgvhd:a sairastaneilla jakauma rajoittuneen ja vaikean GVHD:n kesken oli, hieman yllättäen, sama lapsi- ja aikuispotilailla. Näin vähitellen kumuloituvat, aiempaa suuremmat aineistot vahvistavat laajaa näkemystä cgvhd:n esiintymisestä URD- CBSCT:n jälkeen selvästi hankalammassa mitassa kuin sisarusten istukkaveren ollessa solulähteenä. Suoraan luuydinonteloon tapahtuvaa siirteen infusointia (IBCBT) on selvitetty, paitsi uuden mantereen johtavissa keskuksissa, myös Eurocord/EBMT:n toimesta. Näitä tuloksia kuvasi esityksessään Vanderson Rocha (#223), eräs istuk- ASH 2010 19
kaverisiirtotoiminnan keskeisistä vaikuttajista Euroopassa. Tässä aikuispotilaiden analyysissä verrattiin 87 IBCBT:n läpikäynyttä 149:än kaksoissiirteen saaneeseen kaikkien potilaiden sairastaessa pahanlaatuista perussairautta. IBCBT:ssä soluannos oli 2,5 x 10E7/kg ja kaksoissiirroissa hieman korkeampi 3,9 x 10E7/kg. Neutrofiilitason > 0,5 x 10E9/l saavuttamisen todennäköisyys päivään 30 mennessä oli 83 % IBCBT-ryhmässä ja 63 % kaksoissiirreryhmässä (ero tilastollisesti merkitsevä), mutta päivään 60 mennessä 90 % kummassakin ryhmässä. Trombosyyttituotannon käynnistymisen osalta nähtiin päivänä 180 samansuuntainen, ja jälleen merkitsevä, ero (81 % ja 65 %, vastaavasti). Mielenkiintoinen oli ero agvhd:n (II IV) ilmaantuvuudessa ensimmäisen 100 päivän aikana, vain 19 %:lle IBCBTryhmässä ja 47 % kaksoissiirteen saaneiden ryhmässä, mikä on paitsi tilastollisesti myös kliinisesti merkitsevä ero. Eroa cgvhd:n ilmaantuvuudessa ei ryhmien välillä todettu. Monimuuttuja-analyysissä, jossa keskeiset erot ryhmien välillä oli huomioitu, osoittautui, että suoraan luuydinonteloon siirteensä saaneilla oli parempi DFS (HR 1,64), nopeampi trombosyyttituotannon toipuminen (HR 2,13) sekä vähemmän akuuttia GVHD:ä (HR 0,31). Suoraan aikuispotilaan luuydinonteloon infusoitu, yksi istukkaverisiirre saattaa näin tarjota muitakin kuin kustannushyötyjä kahden siirteen konventionaaliseen käyttöön verrattuna. Jäännöstaudin (MRD) määrän ennen siirtoa on todettu olevan vahva ennustetekijä lapsuusiän akuutin leukemian vuoksi tehdyissä luuytimensiirroissa, kuten myös vielä kokeellisena pidettävissä haploidenttisissä siirroissa. Annalisa Ruggeri esitteli Eurocord/EBMT:n sekä EBMT:n lastentautien työryhmän (PDWP) yhteisen 170 lapsipotilaan aineiston URD-CBSCT:sta vuosilta 2000 2009 (#532). MRD:n analyysi perustui PCR-menetelmään 71 %:lla ja virtaussytometriaan 29 %:lla potilaista. Jäännöstautia ennen siirtoa oli todettavissa 44 %:ssa tapauksista. Leukemiavapaa eloonjääminen oli merkitsevästi epätodennäköisempää MRD-positiivisilla (29 + 5 %, n = 74) kuin MRD-negatiivisilla (54 + 5 %, n = 96). Tulos on linjassa muilla siirretyypeillä saadun, jo varsin vahvan näytön kanssa. Lapsuusiän leukemian hoidossa tulee siirretyypistä riippumatta pyrkiä MRD negatiivisuuteen ennen siirtoa. 20 ASH 2010
Krooninen GVHD on eräs keskeisistä elämän laatuun vaikuttavista tekijöistä lapsuusiän allogeenisen luuytimen vaihdon jälkeen. CIBMTR:n aineiston valossa riskitekijöitä kuvasi David Jacobsohn ansiokkaassa esityksessään, jossa aineisto käsitti 1 117 lapsipotilasta (#211). Ei-relapseista johtuva kuolleisuus tässä yksinomaan maligneja veritauteja sairastaneessa kohortissa oli 24 % viisi vuotta cgvhd:n puhkeamisesta. Runsaampi kuolleisuus liittyi, paitsi suurempaan HLA-eroon (partially matched or mismatched URD), merkitsevästi myös perifeerisen veren siirteiden käyttöön, Karnofsky/Lansky tasoon alle 80 ja sekä trombosyyttitasoon alle 100 x 10E9/l cgvhd:n diagnoosivaiheessa. Tämän suuruusluokan tutkimuksia lapsuusiän siirtoihin liittyvän cgvhd:n riskitekijöistä ja niiden ennusteellisesta vaikutuksesta ei aiemmin ole julkaistu. Atlantin tältä puolen saksalaisen BFM-konsortion tuloksia esitteli puolestaan Andre Schrauder (#530). Vuosina 2003 2009 387 lapsipotilasta transplantoitiin BFM-konsortioon kuuluvissa keskuksissa ALL:n 1 remissiossa (n = 188) tai > 2 remissiossa (n = 199) myeloablatiivisen esihoidon jälkeen. Eroa EFS:ssä ei neljän vuoden kohdalla ollut todettavissa verrattaessa sisarussiirteen ja URD-siirteen saaneita. Myös TRM pysyi molemmissa ryhmissä kansainvälisesti erittäin matalalla 5 8 % tasolla. Myöskään relapsiriskissä ei eroa todettu, mikäli vapaaehtoisluovuttaja oli HLA-yhteensopiva. Mielenkiintoista oli todeta mismatch URD siirteen käytön romahduttavan tuloksen sekä lisäämällä TRM:a että suuremman relapsiriskin vuoksi. Lapsuusiän allogeenisissa siirroissa esihoitoja ja muita hoitokäytäntöjä yhtenäistämällä ja kriittisesti riittävän suurin aineistoin arvioimalla on toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus toksisuuden karkeimpana mittarina painettavissa ilahduttavan alas. ASH 2010 21
Akuutin leukemian syyt SELVIämässä ASH2010-kokouksen akuutin myelooisen leukemian (AML) tutkimustuloksista oli eniten esillä uusien molekyyligeneettisten poikkeavuuksien ennusteellinen merkitys. Molekyyligeneettisistä muutoksista esitetty tieto on ollut esillä jo aiemminkin kuluneen vuoden aikana, joten suuria uutisia ei tullut. Teknisiä menetelmiä kehitetään tehokkaasti. Mutaatioiden tutkimuksessa käytetään nyt uuden sukupolven sekvensointimenetelmiä, joiden avulla jopa koko leukemiasolugenomin selvittäminen on mahdollista. Tunnettujen geenimutaatioiden käyttö jäännöstautimarkkereina AML:n hoitovasteen arvioinnissa on merkittävässä asemassa kliinisissä hoitotutkimuksissa, mutta tuloksia ei ollut vielä esitettäväksi asti. AML:n lääkehoidosta ei esitetty merkittäviä uusia tuloksia ja hoidon painopiste on edelleen allogeenisissa kantasolujensiirroissa, lukuun ottamatta syto- ja molekyyligeneettisesti suotuisan ennusteen tauteja, jotka hoidetaan ensisijaisesti kemoterapialla. AML:n hoito AML:n hoidon intensiteetti valitaan perustuen uuteen, syto- ja molekyyligeneettisiin löydöksiin perustuvaan riskiluokitukseen (Döhner ym., Blood 2010), jota noudatetaan jo laajalti. Tähän riskiluokitukseen perustuva uusi hoitotutkimus on Suomessakin valmisteilla Akuutti leukemia-työryhmän toimesta ja nykyistäkin hoito-ohjelmaa (AML2003) on paikkakunnittain sovellettu uuden käytännön mukaiseksi. Kansainvälisissä hoito-ohjelmissa täysi vaste (CR) saavutetaan noin 60 70 %:lla, parhaimmillaan 80 85 %:lla potilaista. Hyväennusteiset CBF-leukemiat (core binding factor) hoidetaan kemoterapialla ilman allogeenista siirtoa, mikäli saavutetaan pieni jäännöstautitaso. Keskiriskin ja suuren riskin AML:ssa ainoastaan lääkehoidon saaneiden relapsiriski on noin 70 % ja allogeenisen kantasolujensiirron konsolidaationa saaneilla noin 50 % (#367 HOVON/ SAKK, #3555, #3556). Näissä riskiryhmissä allogeenista kantasolujensiirtoa pidetään tällä hetkellä standardikonsolidaationa, jolloin relapsiriski pienenee keskimäärin 20 30 %. AML:n hoitolinjoista on julkaistu kaksi tuoretta metaanalyysiä (Cornelissen 2007, Koreth 2009), jotka tukevat tätä hoitolinjausta. Meta-analyysien pohjalta allogeenista siirtoa pidetään indisoituna, mikäli kemoterapialla hoidettuna relapsin riski on yli 35 %. Viive allogeeniseen siirtoon huonontaa tuloksia aikuisten AML:ssa. Kuitenkin molekyyligeneettisillä tutkimuksilla voidaan jo nyt keskiriskin potilaista (cytogenetically normal, CN-AML) erottaa kaksi hyvän ennusteen genotyyppiä, joiden relapsiriski on samantasoinen kuin CBF- AML:ssa (NPM1+/FLT3-ITD- ja NPM1-/FLT3- ITD-/CEPBA+), ja jotka hoidetaan jo monissa keskuksissa intensiivisellä kemoterapialla ilman kantasolujensiirtoa. Tulevaisuudessa voitaneen 22 ASH 2010
Maija Itälä-Remes LT, dosentti, osastonylilääkäri TYKS, kliininen hematologia ASH 2010 23
molekyyligeneettisillä tutkimuksilla vielä enemmän erotella keskiriskin ryhmästä hyvän ja huonon ennusteen potilaita (lisätietoa ks. Education Book). Induktiohoitona 3 + 7 (daunorubisiini/idarubisiini + jatkuva AraC)-kombinaatio on standardihoito, joskin useissa protokollissa siihen on lisätty kolmas lääke, kuten etoposidi (ICE), meillä (AML2003) tioguaniini (IAT). Suuriannoksinen sytarabiinihoito (HD-AraC) on konsolidaatiohoidon perusta, mutta tieto optimaalisesta annostelusta edelleen puuttuu. Muiden lääkkeiden liittämisestä näihin hoitoihin ei ole osoitettu hyötyä randomisoiduissa tutkimuksissa. Büchner (German AML Intergroup) analysoi viiden saksalaisen tutkimusryhmän tutkimustuloksia (n = 3171; #2175). Kontrollihaarana oli standardihoitoa saavat (10 % potilaista eli ne, jotka eivät osallistuneet prospektiivisiin tutkimuksiin): 3 + 7 -induktio ja konsolidaationa HD-AraC standardiannoksella 3 g/m2 12 h välein päivinä 1, 3 ja 5. Allogeeninen siirto tehtiin kontrollihaarassa ensimmäisessä täydessä remissiossa (CR) 21 %:lle ja tutkimushaaroissa 19 31 %:lle. Koko aineistossa CR oli 66,7 % ja OS 44,3 %, eikä eroa todettu standardihoidon ja tutkimushoitojen välillä. Parempia induktiohoidon tuloksia on tavoiteltu kaksoisinduktiohoidolla. Alkuperäisessä Saksan AMLCG:n (German AML Cooperative Group) tutkimuksessa annettiin ensimmäisen HAM-induktion (HD-AraC+mitoksantroni) jälkeen 3 päivän tauon jälkeen toinen HAM ja näiden jälkeen PEG-filgrastiimi (Braess Blood 2009). Induktiot annettiin siis 11 päivän sisällä, kun konventionaalisessa hoidossa toinen hoito annetaan noin 28 päivän kuluttua luuytimen toivuttua edellisestä hoidosta. Alkuperäisenä ajatuksena sekventiaalihoidossa on ollut se, että ensimmäisellä induktiolla pahanlaatuiset kantasolut Käytännössä sekventiaalinen induktio on toiminut hyvin, AMLCG:n tutkimuksessa CR saavutettiin 83 %:lla ja hoito oli yllättävän hyvin siedetty. synkronoitaisiin samaan syklivaiheeseen, jolloin annetaan toinen induktio. Kokouksessa esitetty koe-eläinmalli ei tukenut tämän ajatuksen toimivuutta (#2178). Selityksenä hyvälle teholle ja siedettävyydelle onkin esitetty sitä, että toinen induktio annetaan minimitautitilassa ja sitä, että toinen induktio ei toisaalta ehdi vaurioittaa toipuvaa normaalia solukkoa, joka on edelleen lamassa. Käytännössä sekventiaalinen induktio on toiminut hyvin, AMLCG:n tutkimuksessa CR saavutettiin 83 %:lla ja hoito oli yllättävän hyvin 24 ASH 2010
siedetty. Kokouksessa oli posteriesityksinä muutama pieni kliininen tutkimus kaksoisinduktiosta (#1045, #1068), mutta vielä puuttuu näyttö siitä, että tämä hoitomuoto olisi tehokkaampi kuin perinteinen 3 + 7-induktio. Primaaristi refraktääri tai uusiutunut AML Uusiutuneen AML.n hoidossa allogeenisen siirron tulokset ovat huonot, pitkäaikainen elossaolo < 10 % 18 % (#3513 ALFA-GOELAMS, #2366, #909). Näissä tilanteissa allogeeniseen siirtoon liittyy huomattava toimenpidekuolleisuus ja suuri relapsiriski (> 50 %). Primaaristi refraktäärin (induction failure) tai uusiutuneen AML:n hoidossa on viime vuosina kehitelty allogeenisella kantasolujensiirrolla tuettua sekventiaalihoitoa (Schmid 2006). Siinä HD- AraC+fludarabiini pohjaisen induktiohoidon jälkeen pidetään kolmen päivän tauko ja sen jälkeen jatketaan hieman standardihoitoa kevyemmällä kantasolujensiirron esihoidolla, jonka päätteeksi annetaan allogeeninen kantasolusiirre (FLAMSA-RIC). Saksalaiset pitävät sekventiaalihoitoa indisoituna, mikäli kahdella induktiohoidolla ei saavuteta remissiota. Todennäköisyys tässä tilanteessa päästä remissioon lisähoidoilla on pieni, sen sijaan ne lisäävät huomattavasti allogeenisen siirron toimenpidekuolleisuutta. Alkuperäistutkimuksessa saavutettiin sekventiaalihoidolla refraktäärissä tai relapoituneessa AML:ssä OS-5v 40 %. Sekventiaalihoito oli esillä tässäkin kokouksessa muutamassa posterissa kohtuullisen hyvin tuloksin (#1334, #1336, #3513, #3480). Iäkkäiden AML Englantilaiset tutkivat uusia lääkehoitoja iäkkäillä käyttäen ns. pick a winner -menetelmää (Burnett). Siinä lähtökohtana on randomisointi kontrollihaaraan (LD-AraC) tai tutkimushaaraan kolmessa vaiheessa siten, että ensimmäisessä vaiheessa randomisoidaan 50 + 50 potilasta ja mikäli tutkimushaarassa saavutetaan tavoiteltu CR-osuus, jatketaan 2. vaiheen ja edelleen samalla periaatteella 3. vaiheen randomisointi niin, että loppuvaiheessa randomisoituja on noin 400 + 400 potilasta ja ensisijaisena päätetapahtumana tauditon elinaika ja kokonaiselinaika. Pick a winner -menetelmällä tipifarnibilla ja arseenitrioksidilla ei saavutettu CR-tavoitetta ja ne putosivat jatkosta. Sen sijaan gemtutsumabi otsogamisiini-adjuvanttihoidolla (Mylotarg) saavutettiin täysi remissio. Parempi CR-osuus ei kuitenkaan heijastunut pidempään elinaikaan (#18 Burnett). Myöskään saksalaisessa tutkimuksessa Mylotarg-adjuvanttihoidolla ei saavutettu elinaikaetua, CR-osuuskaan ei ollut merkitsevästi suurempi (#335). Myöskään sorafenibi ei osoittautunut tehokkaaksi (#333). Klofarabiinia (#336) ja sunitinibia (#3285) sisältävillä yhdistelmähoidoilla saavutettiin CR noin 70 %:lla, mutta pitkäaikaistulokset puuttuvat. Ekstramedullaarinen AML Ekstramedullaarisesta AML:sta (klorooma, myelooinen sarkooma) esitettiin kolme retrospektiivistä analyysiä, joissa todettiin, että ekstramedullaarinen tauti ei huonontanut AML:n ennustetta, ja toisaalta ekstramedullaaritauti ilman luuydin- ASH 2010 25
tautia oli ennusteeltaan kuten AML. Geneettiset muutokset toimivat ennustekijöinä kuten leukemiassakin. Sädehoito ei parantanut hoitotuloksia. (#2154, #2155, #2165). AML:n uudet molekyyligeneettiset ennustetekijät NPM1-, FLT3-ITD- ja CEPBA-mutaatioiden tutkiminen CN-AML:ssa (cytogenetically normal) diagnoosivaiheessa kuuluu jo käytännön rutiiniin, samoin kuin ennustetta huonontavien KIT-mutaatioiden tutkiminen CBF-AML:ssa (core binding factor; t(8;21) ja inv(16)). Käytännön syistä tällä hetkellä NPM1- ja FLT3-ITD -mutaatiot tutkitaan jo siinä vaiheessa kun nähdään, että fuusiogeeniseulonta on negatiivinen, ja mikäli mutaatioita ei löydy, tutkimuksia jatketaan CEPBA-mutaatioilla. CEPBA-mutaatiot liittyvät hyvään ennusteeseen vain bialleelisina, eivät monoalleelisina, eivätkä LOH-mutaatioina (#752 Schnittger). Tässä tutkimuksessa muista geneettisistä markkereista vain suuri FLT3-ITD-mutaatiokuorma (ei FLT3-ITD-mutaatio sinänsä) vähensi bialleelisen CEPBA-mutaation ennustemerkitystä. Lisäksi tutkijan mukaan huonon ennusteen karyotyypin muutoksissakin (kompleksista karyotyyppiä lukuunottamatta) CEPBA:n tutkimisesta voi olla hyötyä, koska CEPBA-mutaatio esiintyy usein esimerkiksi kromosomi 7 deleetioon ja kromosomi 8 trisomiaan menettämättä ennustemerkitystään. Uusista kokeellisista ennustemarkkereista tehdyistä töistä merkittävänä pidettiin jo aiemminkin huomiota kiinnittänyttä ja NEJM:ssa 2010 lopulla julkaistua tutkimusta DNA-metyylitransferaasigeenin DNMT3A:n mutaatioista, joiden oli havaittu liittyvän huonoon ennusteeseen (Ley #99). Deleetiot painottuivat keskiriskin tautiin ja niitä todettin 22 %:lla CN-AML:ssa. Ennustetta huonontava vaikutus tuli esiin kaikilla potilailla ja lisäksi erikseen FLT3-ITD-mutatoituneiden ryhmässä. Tämä on ensimmäinen ja toistaiseksi ainoa tutkimus DNMT3-mutaation kliinisestä merkityksestä AML:ssa. IDH-mutaatioiden kliinistä merkitystä on tutkittu ja pohdittu paljon. IDH-mutaatiot (IDH1 ja IDH2) assosioituvat CN-AML:aan, jossa niiden frekvenssiksi on todettu 16 % nuoremmilla < 60-vuotiailla potilailla (Schnittger 2010). IDHmutaatiot kasautuvat kolmeen mutaatiokertymään (hot spots) IDH1 R132, IDH2 R140 ja IDH2 R172. Niiden on todettu kertyvän molekyyligeneettisesti hyvän ennusteen genotyyppiin NPM1+/ FLT3-ITD3-, jossa ne huonontavat ennustetta (Paschka 2010). Tutkimuksia oli laajennettu kattamaan ikäryhmä 20 90-vuotta, jossa IDH-mutaatioiden frekvenssi oli 28,7 % (n = 526; IDH1 12,9 %, IDH2 15,8 %; #102 Schnittger). Alle 65-vuotiailla IDH2-mutaatio lyhensi elinaikaa NPM1+/FLT3-ITD- genotyypissä merkitsevästi. Iäkkäämmillä (> 60-vuotiailla, n = 732) IDHmutaatioiden frekvenssi oli 22 % (#101 Paschka). Aikaisempien havaintojen mukaisesti mutaatiot (kaikki yhtä mutaatiota lukuunottamatta) kasautuivat edellä mainittuihin kolmeen hot spottiin. Lisäksi mutaatiot kertyivät geneettisesti samalla tavoin kuin nuoremmilla. Koko aineistossa IDHmutaatioilla ei ollut vaikutusta ennusteeseen, mut- 26 ASH 2010