Katsaus OUTI AIKIO JA MIKKO HALLMAN Typpioksidi vastasyntyneitten ja keskosten akuuttihoidossa Typpimonoksidi (NO) on pienimpiä biologisesti vaikuttavia molekyylejä. Se on vapaa radikaali, joten se reagoi monipuolisesti rautayhdisteitten, lipidien ja valkuaisaineitten kanssa. Elimistössä sitä muodostuu arginiinista typpioksidisyntaasin katalysoimana. NO osallistuu verenpaineen säätelyyn ja toimii hermoston välittäjäaineena, puolustustoimintojen osana ja antioksidanttina. Se osallistuu myös septisen sokin patogeneesiin. Hengitysteissä typpioksidia on mitattavia määriä osana tulehdussolujen mikrobien vastaista järjestelmää. Keuhkoissa NO säätelee verisuonten ja keuhkoputkien jänteyttä. Syntymässä se toimii tärkeänä vastasyntyneen keuhkoverenkierron sopeutumisen säätelijänä. Inhaloitava NO on hyväksytty täysiaikaisen vastasyntyneen keuhkoverenpainetaudin hoidoksi. Pienen keskosen NO-hoito on tutkimusasteella. Alustavat tulokset viittaavat sen tehokkuuteen keskosen kroonisen keuhkosairauden ehkäisyssä ja varhaisissa bakteeri-infektioon liittyvissä happeutumisongelmissa. Haittavaikutukset ovat olleet käytetyillä annoksilla vä häisiä. Typpimonoksidi (NO) on yksi pienimmistä biologisesti vaikuttavista molekyyleistä. Se koostuu yhdestä happi- ja yhdestä typpiatomista. Sen uloimmalla elektronikuorella on yksi pariton elektroni, joten se on heikko radikaali (Stamler ym. 1992). Typpimonoksidi tunnettiin pitkään vain haitallisista vaikutuksistaan. Pakokaasujen ja tupakansavun myrkyllisiin yhdisteisiin kuuluvana sen tiedettiin aiheuttavan otsonikatoa, happosateita ja syöpää (Culotta ja Koshland 1992). Käsitys muuttui, kun nisäkässolujen havaittiin tuottavan epäorgaanista typpioksidia. Tästä alkunsa saaneen ja Nobelin palkintoon 1998 johtaneen tutkimustyön ensimmäiset kliiniset sovellukset ovat jo käytössä (Moilanen ja Vapaatalo 1998). Vastasyntyneitten tehohoidossa inhaloitava typpioksidi on vakiinnuttanut asemansa suurentuneen keuhkovastuksen vähentäjänä. Keskosen NO-hoito on vielä tutkimusasteella, ja alustavat tulokset viittaavat toisenlaisiin käyttöaiheisiin kuin isommilla lapsilla. Duodecim 2004;120:1853 58 Typpioksidin vaikutusmekanismit ja elinvaikutuksia Elimistössä typpioksidia muodostaa kolme typpioksidisyntaasin (NOS) isoentsyymiä. Näistä kaksi on jatkuvasti ilmentyviä (NOS1, NOS3), ja yksi on indusoituva muoto (NOS2) (Nathan ja Xie 1994). Taulukossa 1 on vertailtu eri NOS-alatyyppien ominaisuuksia. NOS katalysoi arginiinin guanidiiniryhmän hapettumista, jolloin muodostuu typpioksidia ja sitrulliinia. Rasvaliukoisena NO kulkeutuu passiivisesti kohdesoluunsa, jossa elinvaikutuksen määrää NO:n kokonaispitoisuus kyseisessä mikroympäristössä. Taulukossa 2 on lueteltu NO:n tärkeimpiä vaikutuksia elimistössä. Typpimonoksidin tärkeimmät vaikutusmekanismit ovat guanylaattisyklaasi-entsyymin aktivointi, sitoutuminen muihin metalloproteiineihin ja mikrobien valkuaisaineitten nitratointi. Aktivoitunut guanylaattisyklaasi muodostaa toisiolähetin, syklisen guanosiinimonofosfaatin 1853
TAULUKKO 1. Kolmen typpioksidisyntaasin (NOS) ominaisuuksia. NOS1 NOS2 NOS3 (nnos) (inos) (enos) Löydetty neuroneista makrofageista verisuonen endoteelista Ilmentyminen normaaliolosuhteissa indusoituva normaaliolosuhteissa Säätely solunsisäisen kalsium- transkription tasolla solunsisäisen kalsiumkalmoduliinin määrä kalmoduliinin määrä Aktivoijat sukupuolihormonit, sytokiinit ym. tulehduksen- bradykiniini, asetyylikoliini, hermovaurio välittäjäaineet sukupuolihormonit, hankausvoima NO:n eritys pikomooleja nanomooleja pikomooleja NO:n tuotto jatkuvaa tulehduksessa jatkuvaa Kohde-elin keskus- ja ääreishermosto mikrobit verenkiertoelimistön sileä lihaksisto NO:n vaikutus välittäjäaine synapseissa immuno-sytotoksinen verisuonen tonuksen ylläpito (cgmp). Sen muodostumis- ja hajoamisnopeus ovat olennaisia monille NO:n vaikutuksille. Verisuonten seinämien ja hengitysteitten sileässä lihaksessa suurentunut cgmp-pitoisuus aiheuttaa lihaksen rentoutumisen ja suonen tai keuhkoputken laajenemisen. Hemoglobiinin metalloproteiinin rauta sitoo NO:n viidestä kuuteen kertaa nopeammin kuin happimolekyylin, joten NO:n puoliintumisaika verenkierrossa on sekunteja. Uuden teorian mukaan NO:n, hemiraudan ja hemoglobiini-kysteiinin tioliryhmien yhteistoiminta aiheuttaisi fysiologiset vasteet hapen puutteeseen ja ylimäärään (McMahon ym. 2002). Punasolut toimisivat siten NO:n elinvaikutusten jakelijoina säädellen verenvirtausta kudoksiin hapentarpeen mukaisesti, mikä liittäisi typpioksidiin hormonin kaltaisia ominaisuuksia. Aktivoituneissa makrofageissa NOS2 muodostaa typpioksidia mikrobien ja pahanlaatuisten solujen tuhoamiseksi. Niissä syntyy samanaikaisesti kahta suhteellisen hyvin siedettyä radikaalia, typpioksidia ja superoksidia (O -. ). Ne 2 muodostavat yhdessä voimakkaan, mikrobeja tappavan solumyrkyn, peroksinitriitin (ONOO - ), joka muuttuu fysiologisessa ph:ssa erittäin reaktiiviseksi peroksinitriittihapoksi (ONOOH) (Crow ja Beckman 1995). Typpioksidi täyttää hermostonvälittäjäaineen kriteerit. Sitä muodostavaa entsyymiä on löytynyt hermosolusta, ja entsyymin tuote saa aikaan fysiologisen vasteen, jota tunnetut vastavaikuttajat estävät. Se ei kuitenkaan varastoidu synapsirakkuloihin eikä vaikuta solukalvon proteiinireseptoreihin. Välittäjäaineominaisuuksien selvittyä on esitetty teoria, jonka mukaan NO kuuluisi hiilimonoksidin (CO) kanssa epätyypillisten, kaasumaisten välittäjäaineitten ryhmään (Snyder ja Ferris 2000). Typpioksidi toimii myös antioksidanttina. Myös tämä vaikutus perustuu reagointiin muitten vapaitten radikaalien kanssa. Reagoidessaan lipidien hapettumistuotteitten kanssa NO pysäyttää härskiintymiseen johtavan ketjureaktion, ylläpitää E-vitamiinin aktiivisuutta ja aktivoi happivammaa estävän superoksididismutaasientsyymin. Typpioksidi hengityselimissä Ihmisen ja eläinten ulos hengittämä ilma sisältää typpioksidia. Uloshengitysilman NO koostuu hengitysteitten ja keuhkojen tuottamasta sekä takaisin hengitetystä ympäröivän ilman NO:sta (Aikio ym. 2002). Uloshengitysilman suurentuneet NO-pitoisuudet liittyvät hengitysteitten tulehduksellisiin sairauksiin, kuten astmaan ja bronkiektasioihin, pienet pitoisuudet taas glukokortikoidien käyttöön ja tupakointiin (Thebaud ym. 1999). Keuhkoissa lähes kaikki solutyypit muodostavat typpioksidia (Gaston ym. 1994). NO vaikuttaa myös keuhkosurfaktanttiin (Hallman ja Bry 1996). Surfaktanttiproteiinien pintajännitystä vähentävät ominaisuudet huononivat kokeellisessa peroksinitriittialtistuksessa. Toisaalta NO paransi surfaktantin toimintaa hidastamalla sen hajoamista epäaktiivisiksi vesikkeleiksi. 1854 O. Aikio ja M. Hallman
TAULUKKO 2. Typpioksidin vaikutuksia elimistössä. Kohde Verenkiertoelimistö verenpaine keuhkoverenkierto sydänlihas Verisolut verihiutaleet punasolut Hermosto keskushermosto ääreishermosto Hengityselimistö keuhkot keuhkoputket nenän sivuontelot Immuunivaste sepsis aktivoituneet makrofagit Antioksidantti Vaste: fysiologinen tai patologinen endogeeninen nitrovasodilataattorisysteemi vasodilataatio ja verenpaineen lasku vastasyntyneen varhainen adaptaatio negatiivinen krono- ja inotropia liikaeritys: dilatoiva kardiomyopatia? estää yhteen liimautumista, hajottaa hyytymän, pidentää vuotoaikaa methemoglobiinin muodostus hapen puutteen ja ylimäärän vasteitten hormonimainen jakelu? epätyypillinen, kaasumainen välittäjäaine pitkäaikaismuistin säätely, mahdollisesti myös muita korkeampia toimintoja?»nanc»-hermoston säätely keuhkoissa, ruoansulatuskanavassa, virtsateissä ja sukupuolielimissä annoksesta riippuvainen vaikutus surfaktanttisysteemiin bronkodilataatio: ventilaatio-perfuusiosuhteen parantaminen tulehduksen mittari antimikrobi? immuno-sytotoksisuus endotoksiinisokki: massiivinen NO:n eritys, hypotensio, perfuusion romahtaminen NO:n ja superoksidiradikaalin reaktiosta peroksinitriittiradikaali, mikrobien tai syöpäsolujen tuhoaminen pysäyttää härskiintymiseen johtavan ketjurektion, E-vitamiinin aktiivisuus NANC = non-adrenergic, non-cholinergic Typpioksidi vastasyntyneitten ja keskosten akuuttihoidossa Hengityselinten ilmapinnoilla jatkuvasti muodostuva pieni määrä peroksinitriittiä estänee mikrobien pääsyä elimistöön. Hallitsematon peroksinitriittituotanto johtaa kuitenkin happivammaan ja keuhkovaurioon (Ischiropoulos ym. 1995). Typpioksidi osallistuu vastasyntyneen varhaiseen sopeutumiseen. Syntymässä NO:n muodostuminen lisääntyy keuhkosuoniston endoteelissa aiheuttaen vasodilataation, mikä pienentää keuhkoverenkierron vastusta sekä vaikuttaa sikiötiehyeen sulkeutumiseen ja itsenäisen hengityksen käynnistymiseen (Abman 1990). Suomalaislääkäri Siinto Jäykkä esitti jo vuonna 1956 teorian, jonka mukaan vastasyntyneen ensimmäisten hengenvetojen nopeasti lisäämä keuhkojen verekkyys edistää keuhkojen laajentumista (kapillaarierektioteoria) (Jäykkä 1956). Hengitetty typpioksidi (ino) parantaa selektiivisesti verenvirtausta ventiloiduissa alveoleissa. Se laajentaa täsmälääkkeenomaisesti keuhkoverisuonia ja keuhkoputkia, parantaa ventilaatio-perfuusiosuhdetta ja kohottaa valtimoveren happiosapainetta. Verenkierrossa hemoglobiini hapettaa ja sitoo NO:n sekunneissa, joten ino parantaa happeutumista ilman systeemisen verenpaineen laskua. Neonataalikauden jälkeen ja aikuisilla ino:ta käytetään idiopaattisen pulmonaalihypertension ja sydänleikkausten jälkihoidossa (Partanen 1999). Inhaloitava typpioksidi täysiaikaisen vastasyntyneen hoidossa Parhaat tulokset ino:n käytöstä on saatu vastasyntyneen eri syistä lisääntyneen keuhkovastuksen hoidossa. Ensimmäisissä prospektiivisissa sarjoissa vaikeasta hengitysvajauksesta kärsineen lapsen sisäänhengitysilmaan lisätty NO (10 80 ppm) paransi nopeasti happeutumista (Kinsella ym. 1992, Roberts ym. 1992). Toistaiseksi laajimmat satunnaistetut kontrolloidut monikeskustutkimukset valmistuivat 1990-luvun lopulla (Roberts ym. 1997, The Neonatal 1855
Inhaled Nitric Oxide Study Group 1997). Tulosten mukaan ino paransi välittömästi happeutumista ja vähensi merkitsevästi kajoavien hoitojen tarvetta. Aloitusannos oli 80 ppm, ja lumelääkkeinä käytettiin lisähappea tai huoneilmaa. Täysiaikaisen vastasyntyneen hengitysvaikeuksien ino-hoidosta on tehty meta-analyysi, joka käsitti 12 satunnaistettua tutkimusta (Finer ja Barrington 2000). Sen mukaan hoito on lisännyt selviytymistä vähentämällä niiden tapausten yhteismäärää, joissa potilas on kuollut tai on tarvittu kehon ulkopuolista happeutusta. Happeutuminen on parantunut 50 %:lla hoidetuista lapsista. Vaikeasti sairaiden potilaiden kuolleisuuksissa ei todettu merkitseviä eroja. Ilman satunnaistettuihin hoitotutkimuksiin perustuvaa näyttöä ino on käytössä synnynnäisten sydänvikojen leikkausten jälkihoidossa. Typpioksidia lisätään hengityskoneen sisäänhengitysilmaan tavanomaisin säätöasetuksin tai suurtaajuusventilaatiolla. Davidsonin ym. (1998) kontrolloidussa tutkimuksessa 5, 20 ja 80 ppm osoittautuivat yhtä tehokkaiksi vastasyntyneen keuhkoverenpainetaudin hoidossa. Yleinen aloitusannos on 5 20 ppm, ja tästä määrästä annosta vähennetään nopeasti pienimpään määrään, jolla oireet pysyvät poissa (1 5 ppm). NO-hoidon aihe on usein seurausta keuhkoparenkyymin sairaudesta, jolloin keuhkokudoksen kokoon painuminen ja epätasainen tuulettuminen on tavallista. Näissä tapauksissa tuuletustilavuuden lisääminen suurtaajuusventilaatiolla on perusteltua. On saatu myös selkeä näyttö ino:n tehon lisääntymisestä suurtaajuushoidossa (Kinsella ym. 1997). Hoitotutkimusten myötä joidenkin potilaiden havaittiin jäävän riippuvaisiksi NO-inhalaatiosta (Cueto ym. 1997). Taustalla lienee joko NOtuotannon vaimentuminen palautemekanismin kautta tai cgmp:tä hajottavan tyypin V fosfodiesteraasin yliaktiivisuus. Kahdessa eri tutkimuksessa todettiin vieroittaminen turvalliseksi, jos hoitovaste ilmaantui heti, happeutumisosamäärä (oxygenation index, OI) oli alle 10 ja NO-pitoisuutta oli pienennetty vähitellen määrään 1 ppm ennen hoidon lopettamista (Aly ym. 1997, Davidson ym. 1999). Haittavaikutukset ovat olleet vähäisiä. Verenvuototaipumuksen selkeää lisääntymistä tai keuhkovaurioita ei käytetyillä annoksilla ole raportoitu havaitun. Eläinkokeissa keuhkovaurio on liittynyt hyvin pitkäaikaiseen antoon ja erittäin suuriin annoksiin (Hallman 1997). Methemoglobiinipitoisuuksia on seurattu, mutta vain pientä kasvua (alle 10 %) on havaittu. Aikion ym. (2003b) lapsiobduktioaineistossa NO-hoidon ei todettu lisänneen peroksinitriittivälitteistä keuhkotoksisuutta. Typpioksidihoidon pitkäaikaistuloksia on julkaistu vasta vähän. Satunnaistamattoman inohoidon saaneiden 52 lapsen aineistossa todettiin neurologisia vammoja kahden vuoden seurannassa 11,8 %:lla ja vuoden aikana 12,1 %:lla (Rosenberg ym. 1997). Inhaloitava typpioksidi keskosten hoidossa Pienten keskosten typpioksidihoidosta on potilassarjojen lisäksi julkaistu neljä satunnaistettua tutkimusta (Kinsella ym. 1999, The Franco-Belgium Collaborative NO Trial Group 1999) ja yksi meta-analyysi (Hoehn ym. 2000). Vaikeasta keuhkoperäisestä hengityshäiriöstä kärsivillä ja NO-hoitoa saaneilla keskosilla keuhkojen toiminta on parantunut tunnin kuluessa enemmän kuin verrokeilla. Selviytymisessä, kroonisen keuhkotaudin esiintymisessä tai haittavaikutuksissa ei ole todettu eroja. Uusimmassa 207 pikkukeskosen aineistossa yhdistetty kuolleisuus ja sairastuvuus keskosen krooniseen keuhkosairauteen eli bronkopulmonaaliseen dysplasiaan (BPD) oli NO-ryhmässä merkitsevästi vähäisempää (48,6 %) kuin lumehoitoa saaneilla (63,7 %, suhteellinen riski 0,76, 95 %: n luottamusväli 0,60 0,97, p = 0,03) (Schreiber ym. 2003). Pienten keskosten kehonulkopuolista happeutusta on jo pitkään yritetty toteuttaa mutta ilman menestystä. Myös ino-hoidolla saattaa olla tuntemattomia haittoja, tai hoitoja ei ehkä ole vielä kohdistettu oikeisiin riskiryhmiin. BPD on edelleen ratkaisematon hoito-ongelma. Nykykäsityksen mukaan NO on välttämätön välittäjäaine keuhkojen angiogeneesissä (Banks ym. 1999). Keuhkokapillaarien kehitty- 1856 O. Aikio ja M. Hallman
minen ohjaa terminaalisten hengitysteitten poimuuntumista keuhkorakkuloiksi (Burri 1984). Hyvin pienillä keskosilla esiintyvässä BPD:ssä keuhkorakkuloita ei muodostu riittävästi (Balasubramaniam ym. 2003). Vaikeissa tapauksissa kehittyy henkeä uhkaava pulmonaalihypertensio. On esitetty, että endoteelin puutteellinen NO-tuotanto olisi tärkeä BPD:lle altistava tekijä. Teorian mukaan happiradikaalit aiheuttavat keuhkovaurion BPD:ssä. NO toimii tehokkaana, rasvaliukoisena antioksidanttina mahdollisesti estäen happivammaa. Clarkin ym. (2002) NOhoitokokeessa 33 keskosta sai 20 ppm viikon ajan kehittyvän tai osoitetun kroonisen keuhkosairauden hoitoon. Lisähapen tarpeen keskimääräinen väheneminen 75 %:sta 58 %:iin kolmessa vuorokaudessa on jossain määrin lupaava tulos. Hoidon tehoa arvioidaan parhaillaan laajoissa satunnaistetuissa monikeskustutkimuksissa. Pikkukeskosen keuhkojen epäkypsyys voi ilmentyä myös puutteellisena immuunivasteena. Syntymän aikaan ilmaantuvassa vaikeassa keuhkoinfektiossa on todettu alveolimakrofagien NO-synteesin puutos, mikä saattoi altistaa keskoset infektiolle (Aikio ym. 2000). Keskosten pieniannoksinen ino-hoito on tähänastisen näytön mukaan hyvin siedettyä. Tämän pohjalta ryhdyttiin selvittämään vastasyntyneinä vaikeasta infektiosta, hengitysvajauksesta ja hapenpuutteesta kärsineiden keskosten varhaista ino-hoitoa pilottiasetelmassa (Aikio ym. 2003a). Jokaisella viidellä heti NO-hoitoa saaneella pienellä keskosella todettiin nopea keuhkovaste, ja he selvisivät ilman vaikeita haittavaikutuksia ja vammautumista. Tulokset tämän harvinaisen, usein kuolemaan johtavan oireyhtymän inohoidosta vaativat lisätutkimuksia, sillä nykykäsityksen mukaan NO:n ylituotanto on tärkeä tekijä septisen sokin patogeneesissä. Lopuksi Lyhykestoinen ino-hoito on osoittautunut tehokkaaksi akuutin keuhkoperfuusiovajauksen intensiivihoidossa. Inhaloitavan typpimonoksidin anto on käytännössä varsin työlästä, sillä tämän erittäin nopeavaikutteisen lääkekaasun käyttö edellyttää erityistä hoito- ja seurantavälineistöä sekä valmiutta nopeisiin muutoksiin vitaalitoimintojen hoidossa. Keuhkoihin inhaloitavien lääkkeitten lisäksi keuhkovastuksen pienentämiseen on kehitteillä myös suonensisäisiä valmisteita. Sildenafiili ja sen johdokset ovat jo tutkimuskäytössä pulmonaalihypertension hoidossa sekä aikuisilla että vastasyntyneillä. Typpioksidin vaikutukset elimistössä määräytyvät syklisen GMP:n muodostumis- tai hajoamisnopeudesta tai molemmista. Hengityselimistön ilmapinnoilla jatkuvasti muodostuva pieni määrä typpioksidin aineenvaihduntatuotetta peroksinitriittiä estää mikrobien pääsyä elimistöön. Syntymässä typpioksidin muodostuminen lisääntyy keuhkoverisuonissa, mikä laajentaa suonia, vähentää keuhkoverenkierron vastusta ja helpottaa itsenäisen hengityksen käynnistymistä. Parhaat tulokset inhaloitavan typpioksidin käytöstä on saatu vastasyntyneen suurentuneen keuhkovastuksen hoidossa. Pikkukeskosen keuhkojen epäkypsyys voi ilmentyä myös puutteellisena immuunivasteena, johon inhaloitava typpioksidi saattaa auttaa. Typpioksidi vastasyntyneitten ja keskosten akuuttihoidossa 1857
Kirjallisuutta Abman SH, Chatfield BA, Hall SL, McMurtry IF. Role of endotheliumderived relaxing factor during transition of pulmonary circulation at birth. Am J Physiol 1990; 259:H1921 7. Aikio O, Vuopala K, Pokela ML, Hallman M. Diminished inducible nitric oxide synthase expression in fulminant early-onset neonatal pneumonia. Pediatrics 2000;105:1013 9. Aikio O, Pokela ML, Hallman M. Exhaled and nasal nitric oxide in mechanically ventilated preterm and term newborns. Acta Paediatr 2002;91:1078 86. Aikio O, Saarela T, Pokela ML, Hallman M. Nitric oxide treatment and acute pulmonary inflammatory response in very premature infants with intractable respiratory failure shortly after birth. Acta Paediatr 2003;92:65 9. Aikio O, Vuopala K, Pokela ML, Andersson S, Hallman M. Nitrotyrosine and NO synthases in infants with respiratory failure: Influence of inhaled NO. Pediatr Pulmonol 2003(b);35:8 16. Aly H, Sahni R, Wung J-T. Weaning strategy with inhaled nitric oxide treatment in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Arch Dis Child 1997;76:F118 22. Balasubramaniam V, Tang JR, Maxey A, Plopper CG, Abman SH. Mild hypoxia impairs alveolarization in the endothelial nitric oxide synthase-deficient mouse. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;284:L964 71. Banks BA, Seri I, Ischiropoulos H, Merrill J, Rychik J, Ballard RA. Changes in oxygenation with inhaled nitric oxide in severe bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1999;103:610 8. Burri PH. Fetal and postnatal development of the lung. Annu Rev Physiol 1984;46:617 28. Clark PL, Ekekezie, II, Kaftan HA, Castor CA, Truog WE. Safety and efficacy of nitric oxide in chronic lung disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;86:F41 5. Crow JP, Beckman JS. The role of peroxynitrite in nitric oxide-mediated toxicity. Curr Top Microbiol Immunol 1995;196:57 73. Cueto E, Lopez-Herce J, Sanchez A, Carrillo A. Life-threatening effects of discontinuing inhaled nitric oxide in children. Acta Paediatr 1997;86:1337 9. Culotta E, Koshland DE Jr. NO news is good news. Science 1992;258:1862 5. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, ym. Inhaled nitric oxide for the early treatment of persistent pulmonary hypertension of the term newborn: a randomized, double-masked, placebo- controlled, dose-response, multicenter study. Pediatrics 1998;101:325 34. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, ym. Safety of withdrawing inhaled nitric oxide therapy in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 1999;104:231 6. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane Database Syst Rev 2000;2. Gaston B, Drazen JM, Loscalzo J, Stamler JS. The biology of nitrogen oxides in the airways. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:538 51. Hallman M, Bry K. Nitric oxide and lung surfactant. Semin Perinatol 1996;20:173 85. Hallman M. Molecular interactions between nitric oxide and lung surfactant. Biol Neonate 1997;71:44 8. Hoehn T, Krause MF, Buhrer C. Inhaled nitric oxide in premature infants- -a meta-analysis. J Perinat Med 2000;28:7 13. Ischiropoulos H, al-mehdi AB, Fisher AB. Reactive species in ischemic rat lung injury: contribution of peroxynitrite. Am J Physiol 1995;269: L158 64. Jäykkä S. Capillary erection and lung expansion. Väitöskirja. Turku: Turun yliopisto 1956. Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, Abman SH. Low-dose inhalation nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 1992;340:819 20. Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, ym. Randomized, multicenter trial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory ventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr 1997;131:55 62. Kinsella JP, Walsh WF, Bose CL, ym. Inhaled nitric oxide in premature neonates with severe hypoxaemic respiratory failure: a randomised controlled trial. Lancet 1999;354:1061 5. McMahon T, Moon R, Luschinger B, ym. Nitric oxide in the human respiratory cycle. Nat Med 2002;8:711 7. Moilanen E, Vapaatalo H. Lääketieteen Nobelin palkinto typpioksidin tutkijoille. Duodecim 1998:2517 20. Nathan C, Xie QW. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem 1994;269:13725 8. Partanen J. Pulmonaalihypertension hoito. Duodecim 1999;47:811 16. Roberts JD, Polaner DM, Lang P, Zapol WM. Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 1992; 340:818 9. Roberts JD Jr., Fineman JR, Morin FC 3rd, ym. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 1997;336:605 10. Rosenberg AA, Kennaugh JM, Moreland SG, ym. Longitudinal follow-up of a cohort of newborn infants treated with inhaled nitric oxide for persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1997;131:70 5. Schreiber MD, Gin-Mestan K, Marks JD, Huo D, Lee G, Srisuparp P. Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2003;349:2099 107. Snyder S, Ferris C. Novel neurotransmitters and their neuropsychiatric relevance. Am J Psychiatr 2000;157:1738 51. Stamler JS, Singel DJ, Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. Science 1992;258:1898 902. Thebaud B, Arnal JF, Mercier JC, Dinh-Xuan AT. Inhaled and exhaled nitric oxide. Cell Mol Life Sci 1999;55:1103 12. The Franco-Belgium Collaborative NO Trial Group. Early compared with delayed inhaled nitric oxide in moderately hypoxaemic neonates with respiratory failure: a randomised controlled trial. Lancet 1999;354:1066 71. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 1997;336:597 604. OUTI AIKIO, LT, erikoislääkäri outi.aikio@oulu.fi MIKKO HALLMAN, professori, ylilääkäri Oulun yliopiston lastenklinikka PL 5000, 90014 Oulun yliopisto 1858