Esa Jantunen, Sirkku Jyrkkiö, Outi Kuittinen, Tuula Lehtinen, Rita Janes, Erkki Elonen ja Liisa Volin Lymfoomapotilaiden allogeeniset kantasolujensiirrot Monien lymfoomatyyppien hoitotulokset ovat parantuneet. Huomattavalla osalla potilaista tauti kuitenkin uusiutuu ensilinjan hoidon jälkeen. Potilaan omien solujen tuella toteutettu intensiivihoito (autologinen kantasolujensiirto) on ollut pitkään käytössä valikoiduissa tapauksissa, mutta hoitomuodon rajoitukset ovat hyvin tiedossa. Toisen henkilön kantasoluilla tehty allogeeninen siirto tarjoaa mahdollisuuden hoitaa huonoennusteista lymfoomaa silloinkin, kun muut hoitomenetelmät ovat pettäneet. Siihen liittyvällä immunologisella vaikutuksella on osoitettu olevan huomattava vaikutus paranemismahdollisuuksiin. Toisaalta allogeeniseen kantasolujensiirtoon liittyy huomattava kuolemanriski. Kevennetyn esihoidon sisältävät allogeeniset siirrot ovat lisääntyneet viime vuosina kuten myös kiinnostus lymfoomapotilaiden allogeenisiin kantasolujensiirtoihin. Lymfoomapotilaita hoitavien ja allogeenisia kantasolujensiirtoa tekevien yksiköiden yhteistyö on tärkeää tämän hoitomuodon käytön optimoimiseksi. Pahanlaatuisten imukudoskasvainten eli lymfoomien hoito on kehittynyt ripeästi viime vuosina. Rituksimabin liittäminen tavanomaiseen solunsalpaajalääkitykseen on lisännyt hoitovasteiden määrää ja potilaiden elinaikaa diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa (Leppä ym. 2008, 2009) ja follikulaarisessa lymfoomassa ( Jyrkkiö ym. 2007). Manttelisolulymfoomassa hoitotulos parantuu ainakin nuoremmilla potilailla rituksimabia ja sytarabiinia sisältävällä induktiohoidolla, jonka jälkeen on tehty autologinen kantasolujensiirto (Geisler ym. 2008). Ylläpitohoito rituksimabilla lisää vasteiden kestoa ja elinaikaa uusiutuneessa follikulaarisessa lymfoomassa (van Oers ym. 2006), ja se on tutkimusvaiheessa ensilinjan immunokemoterapian jälkeen. Ibritumomabitiuksetaani näyttää hyödylliseltä erityisesti follikulaarisessa lymfoomassa, mutta sen optimaalisesta käytöstä tarvitaan lisätutkimuksia (Leppä ja Lehtinen 2008). T-solulymfoomien osalta edistysaskeleet ovat olleet toistaiseksi melko vähäisiä. Modernin lääkehoidon aikana Hodgkinin lymfooman hoitotulokset ovat olleet jo hyvät suurella osalla potilaista. Potilaan verestä tai luuytimestä kerätyillä kantasoluilla tuettua intensiivistä solunsalpaajalääkitystä (autologinen kantasolujensiirto) on viime vuosina käytetty hoitotutkimusten ohella erityisesti uusiutuneessa diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa ja Hodgkinin lymfoomassa ( Jantunen ym. 2008). Hoitomuoto on kohtalaisen hyvin siedetty, mutta sen merkittävin pulma on suuri relapsiriski. Vaikka näitä tuloksia voidaan mahdollisesti jonkin verran parantaa tehostamalla induktiohoitoa ja yhdistämällä vasta-ainehoitoja intensiivihoitoon, viime vuosina on ilmennyt yhä enemmän kiinnostusta allogeeniseen eli toisen ihmisen kantasolujen siirtoon myös lymfoomapotilaille. Niinpä 2000-luvun aikana Euroopan kantasolusiirtorekisteriin ilmoitettujen lymfoomapotilaille tehtyjen allogeenisten kantasolujensiirtojen määrä on kasvanut runsaaseen tuhanteen vuodessa. Valtaosa lisääntymisestä johtuu nk. kevytesihoitoisten siirtojen yleistymisestä. Käsittelemme seuraavassa lymfoomapotilaiden allogeenisiin kantasolujensiirtoihin liittyviä näkökohtia. Perusteellisempia katsauksia 167 Duodecim 2010;126:167 73
168 aihepiiristä löytyy kansainvälisestä kirjallisuudesta (Schmitz ym. 2007, Peggs ym. 2008, Wrench ja Gribben 2008). Allogeenisen kantasolujensiirron potentiaalisia etuja ja haittoja Käytettäessä toisen ihmisen veren tai luuytimen kantasoluja ilmeinen etu verrattuna potilaalta itseltään kerättyyn siirteeseen on siirteen syöpäsoluttomuus. Todennäköisesti vielä merkityksellisempää on se, että siirteen mukana tulee immunologisesti aktiivisia soluja, jotka potilaassa lisääntyessään voivat parhaimmillaan toimia tehokkaana immunoterapiana. Tämä niin sanottu siirre-versus-lymfooma- eli GVL-vaikutus on selkeästi osoitettu eräissä lymfoomatyypeissä. Joissakin näyttö on vähäisempää. GVL-vaikutuksen kliinisen merkityksen puolesta puhuu se, että taudin uusiutumia todetaan vähemmän allogeenisen kuin autologisen kantasolujensiirron jälkeen (van Besien ym. 2003, Peniket ym. 2003). Immunoterapian tehokkuuden puolesta puhuu myös se, että luovuttajalta kerättyä lymfosyyttejä sisältävää verisiirrettä (DLI) on käytetty menestyksellisesti uusiutuneen lymfooman ainoanakin hoitona (Peggs ym. 2005). Allogeeniseen kantasolujensiirtoon liittyy huomattava vakavien komplikaatioiden riski, joka on ollut merkittävin este hoitomuodon laajemmalle käytölle esimerkiksi lymfoomapotilailla. Suurimmat riskit liittyvät luovuttajaperäisten lymfosyyttien aiheuttamaan reaktioon, jota kutsutaan käänteishyljinnäksi (GVH). Tämä on puolestaan yhteydessä aiemmin esitettyyn GVL-vaikutukseen, joskaan ei ole sen kanssa identtinen. Varhempien rekisterianalyysien mukaan hoitoon liittyviä kuolemia oli esiintynyt jopa puolella potilaista. Osaselityksenä on se, että potilaat olivat saaneet hyvin paljon edeltävää hoitoa. Vanhemmissa aineistoissa esihoitona oli yleensä hyvin voimakas myeloablatiivinen hoito, joka epäilemättä lisäsi toksisuutta ja vähensi mahdollista terapeuttista hyötyä. Viime vuosikymmenen aikaiset edistysaskeleet ovat lisänneet allogeenisten kantasolujensiirtojen suosiota myös lymfoomapotilailla. Kudostyypityksen tarkentuminen on parantanut rekisteriluovuttajalta tehtyjen siirtojen tuloksia. Sytomegalovirusinfektioiden varhainen diagnostiikka ja pre-emptiivinen hoito ovat parantaneet siirtopotilaiden ennustetta. Myös systeemisten sieni-infektioiden profylaksissa ja hoidossa on edistytty ( Jantunen ym. 2008). Toimenpiteeseen liittyvän kuolemanvaaran kannalta on tärkeää myös vähemmän toksisen esihoidon käyttö huomattavalla osalla potilaista. Käytössä on esihoitojen kirjo, jonka kevyimmässä päässä on siirteen tarttumisen salliva immunosuppressiivinen hoito, toisessa päässä todelliset suurannoshoidot. Tuoreimmissa julkaistuissa lymfoomapotilaiden sarjoissa toimenpidekuoleman riski yhden vuoden aikana siirron jälkeen on ollut 10 30 %. Keskeinen toimenpidekuoleman syy on käänteishyljintä siihen liittyvine infektioineen. Kokemuksia eri lymfoomatyypeissä Allogeeniseen kantasolujensiirtoon liittyy huomattava vakavien lyhyt- ja pitkäaikaisten komplikaatioiden riski. Onkin ymmärrettävää, että tätä hoitoa on aluksi annettu pääasiassa sellaisille useita hoitolinjoja läpikäyneille tai hoitoon vastaamatonta tautia sairastaville, joiden ennuste tavanomaisessa lääkehoidossa on arvioitu hyvin huonoksi. Valtaosa nykytiedosta perustuu rekisteriaineistoihin tai pieniin yksittäisten siirtokeskusten aineistoihin. Tilanne tuskin muuttuu lähivuosina olennaisesti, sillä vasta nyt on alkamassa ensimmäinen satunnaistettu tutkimus, jossa toisena haarana on induktiohoidon jälkeinen allogeeninen kantasolujensiirto. Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma Diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa (DLBCL) sairastavilla potilailla rituksimabin liittäminen ensilinjan hoitoon on parantanut ennustetta. Näyttää kuitenkin siltä, että uusiutuneen lymfooman hoito tällaisen ensilinjan immunokemoterapian jälkeen on pulmallista. Hyviä vasteita saadaan harvemmin kuin mi- E. Jantunen ym.
hin ennen vasta-aineaikaa on totuttu, ja myös autologisen kantasolujensiirron tulokset näyttävät huonommilta. Martinin ym. (2008) tutkimuksessa vain 38 % rituksimabia ensilinjan hoidossa saaneista oli elossa relapsin hoidon (mukaan luettuna autologinen kantasolujensiirto) jälkeen kolmen vuoden kuluttua. Euroopan kantasolusiirtorekisterin analyysissä (Peniket ym. 2003) oli mukana 255 potilasta, joilla oli histologisesti aggressiivinen lymfooma ja jotka olivat saaneet myeloablatiivisen esihoidon. Neljän vuoden kuluttua 41 % potilaista oli elossa. Kolmannes potilaista menehtyi toimenpidekomplikaatioihin. Englantilaisessa Thomsonin ym. (2009)48 potilasta sisältäneessä yhden keskuksen aineistossa käytettiin esihoitona alemtutsumabia, fludarabiinia ja melfalaania. Potilaista 69 % oli aiemmin saanut autologisen kantasolujensiirron ja 17 % ei vastannut lääkehoitoon. Ei-relapsikuoleman riski oli 32 %, ja 54 % potilaista oli elossa neljän vuoden kuluttua. Kevytesihoitoisista siirroista on tässä tautiryhmässä julkaistu vain pieniä sarjoja. Näyttää siltä, että kevennettyyn esihoitoon liittyisi sekä suuri relapsiriski että huomattava toimenpidekuolleisuus (Morris ym. 2004). Toisaalta Rezvanin ym. (2008) pienessä sarjassa hyvin kevyen esihoidon saaneista oli kolmen vuoden kuluttua elossa 45 %. Allogeenista kantasolujensiirtoa voidaan harkita DLBCL-potilaalle, jolle tulee relapsi autologisen kantasolujensiirron jälkeen. Edellytyksenä on tällöin, että potilas on hoidettu uuteen remissioon. Potilaat, joille tulee varhainen (alle vuoden kuluessa) relapsi modernin immunokemoterapian jälkeen, kuuluvat allogeenisen kantasolujensiirron harkinnan piiriin, jos muut ehdot täyttyvät. Näiden potilaiden ennuste ei todennäköisesti ole hyvä autologisen siirron jälkeen. Useimmat uusiutunutta DLBCL:ää sairastavista eivät kuitenkaan saavuta toista remissiota tai remissio on liian lyhytkestoinen siirtologistiikan kannalta. Follikulaarinen lymfooma Varhemmissa sarjoissa follikulaarista lymfoomaa sairastaneet potilaat olivat saaneet YDINASIAT 88Allogeenisen kantasolujensiirron potentiaalisena etuna on immunologinen siirre-versus-lymfoomaeli GVL-vaikutus: lymfooman uusiutumia todetaan vähemmän allogeenisen kuin autologisen kantasolujensiirron jälkeen. 88Allogeeniseen kantasolujensiirtoon liittyy vakavia lyhyt- ja pitkäaikaisia riskejä, joista suurimpia ovat käänteishyljintä (GVH) ja infektiot. 88Kudostyypityksen tarkentuminen, sytomegalovirusinfektioiden varhainen diagnostiikkka ja hoito, systeemisten sieni-infektioiden profylaksia ja hoito ja esihoitojen kehittyminen ovat parantaneet allogeenisten siirtojen tuloksia. 88Allogeeninen kantasolujensiirto tarjoaa osalle nuoremmista lymfoomapotilaista realistisen hoitomahdollisuuden silloin, kun tavanomaiset hoidot ovat pettäneet. runsaasti aiempia hoitoja ja esihoitona annettiin myeloablatiivinen hoito. Näissä sarjoissa toimenpidekuoleman riski oli suuri, jopa 30 40 % (van Besien ym. 2003, Peniket ym. 2003). Kiintoisana havaintona todettiin, että allogeenisen siirron jälkeen esiintyi sangen vähän relapseja ja eloonjäämiskäyrässä todettiin paranemista ennakoiva tasanne, jota ei aiemmin ollut osoitettu saatavan aikaan millään hoitomuodolla tässä lymfoomatyypissä. Tässä taudissa GVL-vaikutuksen merkitys on huomattava. Tähän suuntaan viittaa myös DLIhoidon saaneiden suuri vastemäärä (Morris ym. 2004). Morrisin ym. englantilaisessa prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin alemtutsumabia kevennetyn esihoidon osana, toimenpidekuoleman riski oli vain noin 10 % kolmen vuoden aikana. Tuoreessa M.D. Andersonin yliopistosairaalan raportissa esitettiin kokemuksia kevytesihoitoisesta siirrosta yhdessä rituksimabin kanssa 47:llä uusiutunutta follikulaarista lymfoomaa sairastavalla. Viisi potilaista oli kuollut hoidon komplikaatioihin, mutta sekä taudittoman että kokonaiselinajan odote oli yli 80 % (Khouri ym. 2008). 169 Lymfoomapotilaiden allogeeniset kantasolujensiirrot
170 Näyttää siltä, että toimenpidekuolemariskin pieneneminen on tehnyt kevytesihoitoisesta allogeenisesta kantasolujensiirrosta huomionarvoisen vaihtoehdon uusiutunutta follikulaarista lymfoomaa sairastaville. Modernin immunokemoterapian aikana sopiva ajankohta sille voisi olla toisen relapsin jälkeen. Riskeistään huolimatta allogeeninen kantasolujensiirto tarjoaa merkittävälle osalle uusiutunutta follikulaarista lymfoomaa sairastavista pitkän taudittoman ajan, osalle kenties pysyvän parantumisen. Manttelisolulymfooma Varhemmissa sarjoissa, joissa runsaasti hoitoja saaneille tehtiin myeloablatiivisen esihoidon jälkeen allogeeninen kantasolujen siirto, puolet manttelisolulymfoomaa sairastavista potilaista oli elossa 2 3 vuoden kuluttua ja saatiin viitteitä GVL-vaikutuksesta (Khouri ym. 1999). Euroopan kantasolusiirtorekisterin tietojen mukaan 180:stä kevennetyn esihoidon saaneesta potilaasta 54 % oli elossa yhden vuoden kuluttua ja 31 % viiden vuoden kuluttua siirrosta. Toimenpidekuoleman riski oli 32 % vuoden aikana (Robinson ym. 2006). Rituksimabin liittäminen hoito-ohjelmaan saattaa parantaa tuloksia: Khourin ym. (2003) kuudentoista potilaan aineistossa peräti 82 % oli taudittomia kolmen vuoden kuluttua. Myös hyvin kevyen esihoidon saaneilla relapsiriski on pieni, mikä viittaa vahvaan GVL-vaikutukseen (Maris ym. 2004). Intensiivinen induktiohoito, jota seuraa autologinen kantasolujensiirto, antaa lupaavan elinajanodotteen (Geisler ym. 2008), ja sitä voidaan pitää nuorempien manttelisolulymfoomaa sairastavien käypänä hoitona. Jos tauti uusiutuu tällaisen hoidon jälkeen, on allogeeninen, kevennetyn esihoidon jälkeinen siirto vakavasti harkittavissa. Perifeeriset T-solulymfoomat Kokemuksia allogeenisista kantasolujensiirroista on vähän kohtalaisen harvalukuisessa ja heterogeenisessa perifeeristä T-solulymfoomia potevien ryhmässä. Italialaisessa kevennetyn esihoidon saaneiden 17 potilaan aineistossa (kahdeksan oli saanut aiemmin autologisen kantasolujensiirron) 81 % potilaista oli elossa kolmen vuoden kuluttua ja toimenpidekuoleman riski oli 6 % kahden vuoden kuluessa (Corradini ym. 2004). Ranskan kantasolusiirtorekisterin aineistossa 77:llä aggressiivista T- solulymfoomaa sairastavalla potilaalla, joista valtaosa oli saanut myeloablatiivisen esihoidon, toimenpiteeseen liittyvän kuoleman riski viiden vuoden aikana oli 33 %. Potilaista 57 % oli elossa viiden vuoden kuluttua (Le Gouill ym. 2008). Allogeenista kantasolujensiirtoa kannattaa harkita tässä potilasryhmässä taudin uusiuduttua ensilinjan hoidon jälkeen sekä ensilinjan hoidon jälkeen aggressiivisissa leukeemisissa tautimuodoissa, esimerkiksi T-soluisessa prolymfosyyttileukemiassa. Uusiutuneessa T-solulymfoomassa ei kuitenkaan usein saavuteta enää hyvää toista hoitovastetta tai tauti etenee nopeasti estäen allogeenisen kantasolujensiirron. Alkamassa on kansainvälinen tutkimus, jossa ensilinjan induktiohoidon jälkeen potilaat satunnaistetaan saamaan autologisen kantasolujensiirron tai hieman kevennetyn esihoidon sisältävän allogeenisen siirron sisarus- tai rekisteriluovuttajalta. Hodgkinin lymfooma Varhemmat kokemukset Hodgkinin lymfoomaa sairastavien allogeenisesta myeloablatiivisen esihoidon sisältävästä hoidosta olivat varsin huonot. Julkaistuissa sarjoissa toimenpidekuoleman riski oli jopa 50 % luokkaa ja pitkäaikaisselviytyjiä oli vain 20 25 % (Milpied ym. 1996). Suuri toimenpidekuoleman riski on johtanut siihen, että viime vuosina tässä potilasryhmässä on pääosin käytetty kevennettyä esihoitoa. Euroopan kantasolusiirtorekisterin 168 potilasta sisältäneessä aineistossa (50 % saanut aiemmin autologisen siirron, 55 %:lla ei vastetta lääkehoitoon), neljäsosa oli elossa viiden vuoden kuluttua siirrosta (Sureda ym. 2008). Toimenpidekuoleman riski oli selvästi suurempi tavanomaisen kuin kevennetyn esihoidon saaneilla. Näyttää siltä, että kohta- E. Jantunen ym.
laisen intensiivisen esihoidon saaneet menestyvät paremmin kuin hyvin kevyen hoidon saaneet (Anderlini ym. 2005). Englantilaisessa prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa autologisen kantasolujensiirron jälkeen uusiutunutta tautia sairastavat saivat alemtutsumabia, fludarabiinia ja melfalaania sisältävän esihoidon, toimenpidekuoleman riski oli 13 % ensimmäisen vuoden aikana ja 19 % viiden vuoden kuluessa. Potilaista 51 % oli elossa viiden vuoden kuluttua allogeenisesta siirrosta (Thomson ym. 2008). Euroopan kantasolusiirtorekisterin analyysissä, jonka aineistossa oli lähes 300 kevennetyn esihoidon saanutta potilasta, huonoon ennusteeseen viittasivat korkea ikä (yli 45 v), huono suorituskyky ja resistentti tauti. Niistä potilaista, joilla ei ollut yhtään näistä riskitekijöistä, 56 % oli elossa kolmen vuoden kuluttua siirrosta (Robinson ym. 2009). Autologisen kantasolujensiirron jälkeinen relapsi kuuluu allogeenisen siirron harkinnan piiriin, kun muut ehdot täyttyvät. Vaikka autologista kantasolujensiirtoa pidetään lääkehoidon jälkeen uusiutuneen Hodgkinin lymfooman käypänä hoitona, on sen teho kohtalaisen vähäinen, jos relapsi on tullut varhain tai on laaja-alainen. Näistä potilaista ehkä vain kolmannes parantuu (Brice ym. 1997). Enintään samanveroisia ovat autologisen siirron pitkäaikaistulokset primaaristi lääkehoitoon vastaamattomassa taudissa. Näissä tilanteissa voisi yksilöllisesti harkita allogeenista kantasolujensiirtoa kohtalaisen intensiivisen esihoidon jälkeen, jos tautimassaa saadaan ensin tehokkaasti pienennettyä. Potilaiden valinta Potilaiden valinta on kriittinen osa allogeenista kantasolujensiirtoa (taulukko 1). Potilaan tulee olla yhteistyökykyinen ja sitoutua tiiviiseen säännönmukaiseen seurantaan ja hoitoon sekä hyväksyä hoitoon liittyvät merkittävät riskit. Munuaisten, maksan, sydämen ja keuhkojen toimintakyvyn ja toimintareservien tulee olla riittävän hyvät. Vaste lääkehoitoon on tärkeä ennustetekijä. Useimmissa kliinisissä tilanteissa on syytä pyrkiä mahdollisimman Taulukko 1. Edellytyksiä allogeenisen kantasolujensiirron harkintaan lymfoomapotilailla. Ikä alle 60 65 vuotta, hyvä suorituskyky HLA-sopiva luovuttaja (sisarus- tai rekisteriluovuttaja) Ei merkittävää maksa- tai munuaissairautta Sydämen ja keuhkojen riittävän hyvä toiminta Sitoutuminen hoitoon ja seurantaan Toimenpiteeseen liittyvien riskien hyväksyminen Sopiva taudinvaihe riittävä vaste lääkehoitoon tärkeää (remissio tai mahdollisimman pieni tautitaakka) pieneen tautitaakkaan, mielellään täyteen remissioon ennen kantasolujensiirtoa. Allogeeniseen siirtohoitoon tulee ryhtyä ainoastaan silloin, kun realistiset paranemismahdollisuudet ovat olemassa. Koska satunnaistettuja tutkimuksia allogeenisesta kantasolujensiirrosta verrattuna muihin hoitomuotoihin ei ole tehty, ei ole mahdollista tehdä kattavaa näyttöön perustuvaa luetteloa potentiaalisista käyttöaiheista. Kun huomioidaan allogeeniseen kantasolujensiirtoon liittyvät huomattavat lyhyen ja pitkän aikavälin riskit, tulee tavoitteena olla vuosia kestävä hyvä hoitovaste, parhaassa tapauksessa parantuminen. Arviointiin vaikuttavat luonnollisesti myös reaaliset mahdollisuudet selviytyä muilla hoitokeinoilla. Taulukossa 2 on lueteltu tautikohtaisia tilanteita, joissa allogeenisen siirron mahdollisuutta olisi syytä pohtia. Mahdollisimman moni potilas olisi hyvä hoitaa prospektiivisten hoitotutkimusten puitteissa. Jos ikänsä puolesta siirtohoidon piiriin kuuluvalla muutoin hyväkuntoisella potilaalla todetaan taudin uusiutuminen autologisen kantasolujensiirron jälkeen, kannattaa allogeenista siirtoa harkita niille potilaille, jotka sairastavat diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa, follikulaarista lymfoomaa, manttelisolulymfoomaa, perifeeristä T-solulymfoomaa tai Hodgkinin lymfoomaa. Sen sijaan allogeenista siirtoa ei ole syytä tarjota viimeisenä hoitolinjana sellaisessa kliinisessä tilanteessa, jossa 171 Lymfoomapotilaiden allogeeniset kantasolujensiirrot
Taulukko 2. Allogeenisen kantasolujensiirron potentiaalisia aiheita lymfoomapotilailla. Diffuusi suurisoluinen B-soluinen lymfooma Lääkehoitoon vastaava relapsi autologisen kantasolujensiirron jälkeen Varhainen relapsi immunokemoterapian jälkeen Follikulaarinen lymfooma Vähintään kaksi aiempaa hoitolinjaa (mukaan luettuna immunokemoterapia) Manttelisolulymfooma Relapsi autologisen kantasolujensiirron jälkeen Perifeerinen T-solulymfooma Relapsi autologisen siirron tai muun ensilinjan hoidon jälkeen Leukeemiset tautimuodot Lymfoblastinen lymfooma ja Burkittin lymfooma Huonoennusteiset tautimuodot (keskushermoston tai luuytimen affisio) Relapsi Hodgkinin lymfooma Relapsi autologisen kantasolujensiirron jälkeen Varhainen relapsi tavanomaisen lääkehoidon jälkeen; muuten huonon ennusteen piirteet pitkäaikaisen hyvän hoitotuloksen mahdollisuudet ovat olemattomat (refraktaari tai etenevä tauti, huono yleiskunto tai vakavat muut sairaudet). Lopuksi Vaikka lymfoomien hoitotulokset ovat monissa tautimuodoissa merkittävästi parantuneet viimeisen vuosikymmenen aikana, menehtyy edelleen huomattava osa potilaista tautiinsa. Allogeeninen kantasolujensiirto tarjoaa osalle nuoremmista lymfoomapotilaista realistisen hoitomahdollisuuden silloin, kun tavanomaiset hoidot ovat pettäneet. Hoitomuotoon liittyy kuitenkin paitsi merkittävä paranemispotentiaali myös vakavia lyhyt- ja pitkäaikaisia haittoja. Hyötyjen ja haittojen huolellinen punninta on jokaisen potilaan kohdalla tärkeää. Paranemisen tulisi olla realistinen tavoite allogeeniseen siirtoon ryhdyttäessä. Hoitavan lääkärin ja siirtokeskuksen saumaton yhteistyö on välttämätöntä, jotta potilaiden valinta olisi optimaalista, luovuttajan etsintä käynnistyisi viipymättä ja hoitolinjaukset ennen siirtoon etenemistä saataisiin tehtyä. Vasta-ainehoitojen mukaan liittäminen saattaa edelleen parantaa allogeenisten kantasolujensiirtojen tuloksia lymfoomapotilailla. Samaan suuntaan vaikuttavat kaikki toimet, joilla onnistutaan vähentämään siirtoon liittyvää, edelleen huomattavaa kuoleman ja merkittävän sairastavuuden riskiä. ESA JANTUNEN, dosentti, kliininen opettaja Itä-Suomen yliopiston kliininen yksikkö ja KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, 70211 Kuopio SIRKKU JYRKKIÖ, dosentti, osastonylilääkäri TYKS:n syöpätautien klinikka OUTI KUITTINEN, LT, kliininen opettaja OYS:n syöpätautien klinikka TUULA LEHTINEN, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n syöpätautien klinikka RITA JANES, LL, erikoislääkäri HUS:n syöpätautien klinikka ERKKI ELONEN, dosentti, osastonylilääkäri LIISA VOLIN, dosentti, osastonylilääkäri HUS:n hematologian klinikka Summary Allogenic stem cell transplantations in lymphoma patients The disease recurs in a significant proportion of lymphoma patients after the first-line treatment. Intensive treatment supported by the patient s own cells (autologic stem cell transplantation) has long been utilized in selected cases, but restrictions of this form of therapy are well known. Allogenic transplantation with another person s stem cells provides a possibility to treat lymphoma having a poor prognosis even in cases where other methods of treatments have failed. Allogeneic stem cell transplantation is, however, associated with a significant risk of death. 172 E. Jantunen ym.
KIRJALLISUUTTA Anderlini P, Saliba R, Acholonu S, ym. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin s disease: low transplant-related mortality and impact of intensity of conditioning regimen. Bone Marrow Transplant 2005;35:943 51. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, ym, Prognostic factors for survival after highdose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin s disease: analysis of 280 patients from the French registry. Bone Marrow Transplant 1997;20:21 6. Corradini P, Dodero A, Zallio F, ym. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-hodgkin s lymphomas after reduced intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004; 22:2171 6. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, ym. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma following intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112:2687 93. Jantunen E. Aikuispotilaiden autologiset kantasolusiirrot. Suom Lääkäril 2008;63:1171 7. Jantunen E, Nihtinen A, Anttila VJ. Changing landscape of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplant Infect Dis 2008;10:156 61. Jyrkkiö S, Jantunen E, Keskinen L, ym. Follikulaarisen lymfooman hoito. Suom Lääkäril 2007;62:1729 33. Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, ym. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. Ann Oncol 1999; 10:1293 9. Khouri IF, Lee MS, Saliba RM, ym. Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2003;21:4407 12. Khouri I, McLaughlin P, Saliba R, ym. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008;111:5530 6. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, ym. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire. J Clin Oncol 2008;26:2264 71. Leppä S, Elonen E, Jantunen E, ym. Diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoito. Suom Lääkäril 2008;63 Liite 4:7 15. Leppä S, Lehtinen T. Radioimmunoterapia B-solulymfoomien hoidossa. Duodecim 2008;124:1709 14. Leppä S, Nyman H, Karjalainen- Lindsberg M. Paraneeko lymfooma vastaainehoidolla? Duodecim 2009;125:267 73. Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, ym. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood 2004;104:3535 42. Martin A, Conde E, Arnan M, ym. R- ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab on outcome. Haematologica 2008;93:1829 36. Milpied N, Fielding AK, Perace RM, ym. Allogeneic marrow transplantation is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin s disease. J Clin Oncol 1996;14:1291 6. Morris E, Thomson K, Craddock C, ym. Outcome following alemtuzumab (CAM PATH-1H)-containing reduced intensity allogeneic transplant regimen for relapsed and refractory non-hodgkin s lymphoma (NHL). Blood 2004;104:3865 71. Peggs KS, Hunter A, Chopra R, ym. Clinical evidence for graft-versus-hodgkin s lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation. Lancet 2005; 365:1934 41. Peggs KS, Anderlini P, Sureda A. Allogeneic transplantation for Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2008;143:468 80. Peniket AJ, Ruiz de Elvira M, Taghipour G, ym. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;31:667 78. Rezvani A, Norasetthada L, Gooley T, ym. Non-myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre experience. Br J Haematol 2008;143:395 403. Robinson SP, Sureda A, Canals C, ym. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin s lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica 2009;94:230 8. Robinson S, Taghipour G, Canals C, ym. Reduced-intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: an update from the Lymphoma Working Party of EBMT. Bone Marrow Transplant 2006;37 Suppl. 1:236. Schmitz N, Dreger P, Glass B, Sureda A. Allogeneic transplantatation in lymphoma: current status. Haematologica 2007; 92:1533 48. Sureda A, Robinson S, Canals C, ym. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008;26:455 62. Thomson KJ, Peggs KS, Smith P, ym. Superiority of reduced-intensity allogeneic transplantation over conventional treatment for relapse of Hodgkin s lymphoma following autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008;41:765 70. Thomson KJ, Morris EC, Bloor A, ym. Favourable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non- Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27:426 32. van Besien K, Loberiza FR Jr, Bajorunaite R, ym. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521 9. van Oers M, Klasa R, Marcus R, ym. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006;108:3295 301. Wrench D, Gribben J. Stem cell transplantation for non-hodgkin s lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2008;22:1051 79. Sidonnaisuudet Sirkku Jyrkkiö: Osallistunut Roche Oy:n järjestämään Best of Oncology tilaisuuden järjestelytoimikuntaan. Osallistunut kongressimatkoille lääkeyrityksen maksamana (ASH 2008 ja 2009, Luganon lymfoomakokous 2008 Roche Oy; ECCO/ESMO 2009 Amgen. Toiminut GSK:n järjestämässä kokouksessa kerran vuoden 2009 aikana. Esa Jantunen: American Society of Haematology Annual meeting XII/2007 Atlanta USA (Bayer), EBMT Firenze, Italia III/2008 (MSD) European Association of Hematology VI/2008, Kööpenhamina (Roche), EBMT Göteborg, Ruotsi III/2009 (MSD), European Association of Hematology VI/2009 Berliini (Amgen) Advisory Board Meeting for Mozobil X/2009 Barcelona (Genzyme Erkki Elonen: Ei sidonnaisuuksia. 173