Ympäristö Dioksiinit ja terveys molekyylibiologiasta ehkäisytoimiin Jouko Tuomisto ja Terttu Vartiainen Dioksiinit ovat yhteisnimi isolle joukolle hyvin kestäviä ja ympäristössä eliöstöön kertyviä kemikaaleja. Ne vaikuttavat aryylihiilivetyreseptorin kautta ja indusoivat lukuisia entsyymejä, ja niillä on myös monia toksisia vaikutuksia. Riskin arvioinnin kannalta näiden vaikutusten tärkeimmät seuraukset ovat syöpä, kehityshäiriöt ja immunologiset häiriöt. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että herkimmin syntyy kehityshäiriöitä. Suomessa on saatu näyttöä hampaiden mineralisaatiohäiriöistä 1980-luvulla pitkään rintaruokinnassa olleilla lapsilla. Suomessa dioksiinien tärkeimmät lähteet ovat äidinmaito ja kala. Toisaalta viime vuosina hampaissa ei ole enää todettu kyseisiä vaikutuksia, kun aineiden pitoisuudet ovat pienentyneet äidinmaidossa 15 vuodessa kolmannekseen ja 1970-luvun huipusta enemmänkin. Siksi näyttäisi siltä, että tärkeintä on vähentää päästöjä edelleen eikä rajoittaa muutoin terveellisten ravintoaineiden käyttöä. Sevesossa Milanon pohjoispuolella on kaksi suurta kumparetta, joihin on haudattu vuonna 1976 tapahtuneen dioksiinionnettomuuden jäljiltä talojen seiniä, tavaroita, eläinten raatoja, puhdistusvesiä ja työkaluja sekä kymmenien senttimetrien paksuinen kerros pintamaata pahimmin saastuneelta ns. A-alueelta. Tilalle on tuotu uusi puhdas pintamaa. Kaatopaikka on muodostettu stadionin kokoiseen kymmenen metriä syvään kaukaloon, ja tulos on maanpinnasta toistakymmentä metriä kohoava kumpu. Jäte on joka puolelta täysin koteloitu paksulla muovilla ja bentoniittisavella. Eristeillä peitetyn jätteen päälle on ajettu paksu kerros puhdasta maata ja istutettu pensaikko liikkumisen vaikeuttamiseksi. Jätteen kokonaismäärä on isommassa»tankissa» 200 000 m 3 ja pienemmässä 80 000 m 3. Syntyy vaikutelma, että dioksiinikysymys on hoidettu hyvin perusteellisesti ja luultavasti hiukan yli tarpeen, mikä on kuitenkin ollut poliittinen välttämättömyys. Todennäköisesti A-alue on nyt pinnaltaan puhtaampi kuin sen vieressä oleva vähemmän saastunut B-alue. Suomessa saastuneita maita on lähinnä vanhan sahateollisuuden jäljiltä; homeentorjunta-aineina käytetyistä kloorifenoleista on jäänyt jäljelle dioksiinipitoisia maamassoja. Niidenkin osalta on jouduttu miettimään erikoiskaatopaikkojen rakentamista. Mitä dioksiinit ovat ja mistä ne tulevat? Hieman löysästi käytetyllä termillä dioksiinit tarkoitetaan polykloorattuja dibentso-p-dioksiineja (PCDD) ja dibentsofuraaneja (PCDF). Usein samaan ryhmään luetaan myös osa polyklooratuista bifenyyleistä (PCB) ja muitakin kemiallisesti näitä muistuttavia aineita. Edellytyksenä on riittävän samanlainen rakenne, jotta aineet voisivat kiinnittyä dioksiini- eli aryylihiilivetyreseptoriin (AHR). 1664 Duodecim 2004;120:1664 72 J. Tuomisto ja T. Vartiainen
2 1 10 O 9 8 O 3 7 O O O 4 5 6 Dibentso-p-dioksiini 2,3,7,8-TCDD 2,3,4,7,8-PeCDF Kuva 1. Dibentso-p-dioksiinin 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinin (TCDD) ja 2,3,4,7,8-pentaklooridibentsofuraanin (PeCDF) rakenteet. Polykloorattuja dioksiinijohdoksia eli kongeneereja on 75 erilaista ja vastaavasti polykloorattuja furaaneja 135. Lateraaliset 2,3,7,8-asemissa olevat klooriatomit estävät yhdisteiden metaboliaa ja lisäävät toksisuutta. Siksi toksisuudeltaan merkittäviä ovat vain tämän kloorisubstituution sisältävät johdokset, yhteensä 17 kongeneeria. Kun klooriatomien määrä lisääntyy (penta-, heksa-, hepta- ja oktaklooridibentso-p-dioksiinit), vaikutus on samansuuntainen kuin TCDD:n mutta aineiden voimakkuus heikkenee. Koska dibentso-p-dioksiinirenkaissa (kuva 1) voi olla vaihteleva määrä klooria eri paikoissa, on PCDD/F-yhdisteitä suuri joukko. Voimakkain on 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiini eli TCDD, Seveson supermyrkky. Voimakkuudeltaan erilaisten aineiden vertaamiseksi niille on annettu erityinen TEF-arvo (toxicity equivalency factor), joka osoittaa toksisuuden TCDD:hen verrattuna. TEF-arvolla kerrotut määrät aineita voidaan laskea yhteen, ikään kuin ne olisivat TCDD:tä, jolloin saadaan dioksiinien kokonaismäärä TEq-yksiköissä (TCDD equivalent amount). PCDD/F-aineita ei ole valmistettu teollisesti, vaan niitä syntyy sivutuotteina. Tunnetuin kemian teollisuuden TCDD:tä tuottava prosessi on 2,4,5-trikloorifenolin synteesi, jollaisen reaktioastia räjähti Sevesossa. Tätä trikloorifenolia on käytetty monien muiden kemikaalien raakaaineena, mm. vesakontorjunta- ja rikkaruohomyrkkynä käytetyn fenoksihapon 2,4,5-T:n valmistukseen. Toinen tunnettu siitä syntetisoitu kemikaali on heksaklorofeeni, joka oli yleinen lääketieteellisessäkin käytössä ihon antiseptinä. Nykyään suurimmat määrät dioksiineja (pääasiassa muita kuin TCDD:tä) tulevat jätteen poltosta ja metalliteollisuudesta. Yhdyskuntajätteessä on runsaasti klooria (mm. vinyylimuoveissa) ja metalleja, jotka katalysoivat dioksiinien syntymistä etenkin palamislämpötilan ollessa liian alhainen. Siksi myös jätteiden poltto huonoissa olosuhteissa omakotialueilla saattaa tuottaa dioksiineja varsin suuria määriä. Öljymäiset PCB-yhdisteet ovat sähköä eristäviä, kestäviä ja palamattomia. Niitä on tuotettu yli miljoona tonnia erilaisiin teknisiin tarkoituksiin, kuten sähkölaitteisiin sekä lisäaineiksi ja pehmitteiksi muoveihin ja tiivistemassoihin. Myrkyllisimpiä ovat dioksiininkaltaiset PCB:t (kuva 2). Näitä on PCB-valmisteissa melko vähän, mutta ne saattavat silti aiheuttaa suurimman osan toksisuudesta. 4 3 2 2 3 5 6 6 5 Bifenyyli 3,3,4,4,5-PCB Kuva 2. Bifenyylin ja 3,3',4,4',5-PCB:n (polykloorattu bifenyyli) rakenteet. Tekniset PCB:t ovat monen johdoksen seoksia. Kongeneereja on yhteensä 209. Dioksiinin kaltainen vaikutus edellyttää mahdollisuutta tasomaiseen eli planaariseen rakenteeseen, jollainen on dioksiinimolekyylissäkin. Kun bifenyylirakenne on hiili-hiiliakselin ympäri vapaasti pyörivä, se voi asettua tasomaiseen asentoon, mutta orto-klooriatomit (2 ja 6) estävät tämän asennon, etenkin jos niitä on enemmän kuin yksi. Siksi dioksiinin kaltaisia vaikutuksia on neljällä ns. non-ortoyhdisteellä (kuvan esimerkki) ja jossain määrin kuudella monoorto-yhdisteellä. 4 1665
PCB-seoksissa on epäpuhtautena dioksiineja ja furaaneja. Belgian rehuskandaalissa vuonna 1999 oli ilmeisesti kyse PCB-muuntajaöljyn kaatamisesta rehuksi käytettävän kierrätysrasvan keruusäiliöön, jolloin ainakin kahden rehutehtaan tuotanto saastui. Dioksiinien ja PCB:n löytyminen eläimistä ja rehuista aiheutti kuukausia kestäneen kriisin koko Keski-Euroopan kotieläintaloudessa. Miksi dioksiinit ovat vaarallisia? PCB-yhdisteiden suurimpana etuna pidettiin aluksi kestävyyttä. Kestävyys on toisaalta ongelmallista, koska ainetta kertyy vähitellen ympäristöön. Siksi aluksi haitattoman tuntuisia aineita alkaa vuosien käytön jälkeen löytyä kaikkialta. Niitä löytyi 30 vuoden käytön jälkeen 1960-luvun puolivälissä Itämeren eliöistä suuria määriä. Samoin dioksiineja alkoi löytyä kaikkialta ympäristöstä herkkien analyysimenetelmien kehityttyä. Rasvaliukoisina ja kestävinä ne rikastuvat ravintoketjussa, joten niitä on erityisesti ravintopyramidin huipulla olevissa eläimissä, kuten hylkeissä ja kalaa syövissä petolinnuissa, sekä ihmisissä. Muutamat näistä aineista ovat hyvin myrkyllisiä, ennen muuta TCDD. Sitä on väitetty toksisimmaksi ihmisen syntetisoimaksi aineeksi, mutta tämä riippuu siitä, mistä eläinlajista puhutaan. Tämän aineen toksisuus on hyvin erikoislaatuista, koska tappava annos vaihtelee lajeittain jopa yli tuhatkertaisesti. Marsu on hyvin herkkä TCDD:lle ja tappava annos on vain 1 2 µg/kg. Hamsteri taas kestää useita milligrammoja kiloa kohti. Dioksiinien riskin arvioinnissa yksi ongelma on se, ettei tiedetä, onko ihminen enemmän marsu kuin hamsteri. Muutama altistusonnettomuus tosin viittaa siihen suuntaan, ettei ihmisen herkkyys vastaa ainakaan marsun herkkyyttä. Onnettomuuksia lukuun ottamatta ihminen ei kuitenkaan altistu suurille dioksiiniannoksille. Ihmisen ongelma on sama kuin luonnonkin: ei ole helppoa tapaa päästä dioksiineista eroon, vaan aineiden puoliintumisajat ovat vuosia. Siksi dioksiinit kumuloituvat lähes koko elämän ajan, vakaa tila saavutetaan vakioaltistuksen jälkeen vasta noin 40 vuodessa. Tällöin kysymys kuuluu, mitä mahdollisia vaikutuksia hidas vähäinen saanti aiheuttaa. Koska TCDD osoitettiin koe-eläimille syöpää aiheuttavaksi aineeksi jo 1978 (Kociba ym.), on monien riskiarvioiden perustana ollut TCDD:n aiheuttama syöpävaara. Koska TCDD toimii AH-reseptoriin sitoutumalla, se ei suoraan aiheuta DNA-mutaatioita eikä näin ollen ole syövän initiaattori klassisessa mielessä. Toisaalta TCDD näyttäisi olevan täydellinen karsinogeeni, eli se ei tarvitse initiaattoria, jonka vaikutuksia se vahvistaisi. Initiaation mekanismi voisi olla esimerkiksi kyky aiheuttaa happiradikaalien tuotantoa, ja tämä vuorostaan saattaa aiheuttaa DNA-vaurioita. Mekanismin tunteminen on riskin arvioinnin kannalta tärkeää, koska vaikutuksia ei ole odotettavissa pienillä annoksilla, jos syöpää aiheuttava mekanismi on toissijainen. Vaikutuksia on odotettavissa vasta, kun jokin muu mekanismi on edennyt vahingolliseen vaiheeseen, esimerkiksi happiradikaalien tuotanto ylittänyt elimistön normaalin neutralointikyvyn. Dioksiinit aiheuttavat myös kehityshäiriöitä ja teratogeenisuutta ja vaikuttavat immuunijärjestelmään. Toksisten ominaisuuksien ohella dioksiinit indusoivat tai estävät monia entsyymejä, erityisesti vierasaineita metaboloivia CYPentsyymejä kuten CYP1A1:tä, CYP1A2:ta ja CYP1B1:tä. Täsmällistä tietoa biokemiallisten ja toksisten vaikutusten yhteydestä toisiinsa ei ole. Dioksiinien riskinarviointi Dioksiinien aiheuttaman riskin arviointi on ollut hyvin ongelmallista monesta syystä. Sitä ovat myös kuormittaneet monet poliittiset paineet, joita ovat aiheuttaneet dioksiineja epäpuhtautena sisältäneiden vesakontorjunta-aineiden käyttö Vietnamin sodassa ja useat onnettomuudet, kuten Seveson onnettomuus, Belgian rehuskandaali ja elintarvikkeiden saastumisesta aiheutuneet krooniset myrkytykset Japanissa ja Taiwanilla. Riskin arviointi on vaikeaa myös biologistoksikologisista syistä. Edellä mainittiin jo eri eläinlajien suuret erot herkkyydessä dioksiinille. Ihminen ei näyttäisi olevan kaikkein herkimpiä lajeja, mutta herk- 1666 J. Tuomisto ja T. Vartiainen
kyydestä ei ole tarkkaa tietoa. Myös kinetiikka on hyvin erilainen eri lajeilla. TCDD:n puoliintumisaika on rotassa lyhyempi kuin ihmisessä, joten aineita ei voida verrata päivittäisten annosten pohjalta, koska kumulaatio elimistöön on täysin erilainen. Suurimmat erot eri viranomaisten arvioissa siedettävästä päiväsaannista perustuvat kuitenkin siihen, oletetaanko syöpäriskin alkavan jo»yhdestä molekyylistä» ja lisääntyvän lineaarisesti vai onko aineella ainakin käytännöllinen tai ehkä teoreettinenkin kynnys, jonka alapuolella vaikutuksia ei ilmene. Tähän arviointieroon perustui 1 500-kertainen ero suurimmassa siedettävässä päiväannoksessa (TDI) Yhdysvaltain ympäristöviraston (TDI 0,0064 pg/kg/vrk, US Environmental Protection Agency 1985) ja Maailman terveysjärjestön (TDI 10 pg/kg/vrk, WHO 1991) mukaan. WHO:n (2000) uusimmassa riskiarvioissa on aikaisempia lähtökohtia muutettu olennaisilta osin. Ensiksikin arvio altistumisesta ja ekstrapolaatio eläinkokeista perustuu elimistön kokonaiskuormaan (body burden) eikä päivittäiseen annokseen. Toiseksi riskin herkimmiksi indikaattoreiksi tulkittiin kehityshäiriöt ja immunologiset häiriöt koe-eläimissä eikä syöpä. Näistä lähtökohdista päädyttiin TDI-annokseen 1 4 pg/kg/vrk. Suurempi raja-arvo tarkoittaa suurinta siedettävää maksimialtistusta ja alaraja tavoitearvoa, johon tulisi pyrkiä. Näillä raja-arvoilla saavutetaan noin kymmenkertainen turvallisuusmarginaali, jos ihmisen herkkyys on sama kuin rotan ja hiiren. Nykyään väestön keskimääräinen altistus useimmissa Euroopan maissa on 1 2 pg/kg/vrk. Turvallisuusmarginaalit eivät siis ole suuria. Mekanismeista apua riskin arviointiin Vaikutusmekanismia on tutkittu pääosin TCDD:n avulla, mutta vaikutuksien oletetaan olevan samoja aineesta riippumatta. Vähemmän myrkyllisillä PCB-yhdisteillä voi olla muitakin kuin dioksiinin kaltaisia vaikutuksia. TCDD:n vaikutukset soluihin välittyvät AHreseptorin välityksellä. AH-reseptori kuuluu steroideista tuttuihin tumareseptori-transkriptiotekijöihin. TCDD sitoutuu solulimassa reseptoriin, joka siirtyy tumaan ja lisää kohdegeenien ilmentymistä. Tämä edellyttää vielä AHR:n sitoutumista sukulaistumareseptoriin nimeltä ARNT (aryl hydrocarbon nuclear translocator) (kuva 3). Kompleksi sitoutuu geenien promoottorialueille ja transaktivoi muita lähetti-rna:n syntyyn vaikuttavia proteiineja. Kohdegeeneistä tunnetaan parhaiten CYP1A1, eikä erityistä Kuva 3. Dioksiinien vaikutusmekanismi. 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiini (TCDD) sitoutuu solulimassa aryylihiilivetyreseptoriin (AHR), jolloin siitä irtoaa muita proteiineja (esim. HSP90). Siirryttyään tumaan se sitoutuu ARNT-proteiinin (aryl hydrocarbon nuclear translocator) kanssa dimeeriksi, joka kiinnittyy DNA:ssa oleviin spesifisiin XRE-sekvensseihin. Tämä mahdollistaa useiden proteiinien muodostaman transkriptiokompleksin syntymisen ja käynnistää geenin spesifisen luennan ja ilmentymisen. Mekanismi tunnetaan parhaiten CYP1A1-entsyymistä, jota TCDD indusoi. Dioksiinit ja terveys molekyylibiologiasta ehkäisytoimiin 1667
»toksisuusgeeniä» toistaiseksi tunneta, vaikka sitä etsitään ahkerasti mm. monien geenien yhtäaikaista ilmentymisaktiivisuutta mittaavien geenisirujen avulla. Useita vuosia sitten Kuopiosta löydettiin erikoinen mutantti rottakanta, joka sietää TCDD:tä erittäin hyvin: tappava annos on jopa suurempi kuin hamsterilla. Kuitenkin monet biokemialliset ilmiöt (esim. CYP1A1-induktio) ja jotkin toksisuuden ilmenemismuodot (esim. teratogeenisuus, kateenkorvan surkastuminen) tapahtuvat lähes samoilla annoksilla kuin herkissä rottakannoissa. Vaikutukset voitiin siis jakaa kahteen ryhmään, tyypin I vaikutuksiin, joihin rotassa oleva mutaatio ei juuri vaikuta, ja tyypin II vaikutuksiin, jotka muuttuvat ratkaisevasti mutaation myötä (Tuomisto ym. 1999). Mutaatio osoitettiin yhden nukleotidin muutokseksi AH-reseptorigeenissä. Mutaatio tuhosi eksonin 10 silmukointiluovutuskohdan, minkä seurauksena syntyy kolme erilaista epänormaalia lähetti-rna:ta ja kaksi erilaista karboksipäästä lyhentynyttä AH-reseptorin muotoa (Pohjanvirta ym 1998) (kuva 4). Tämä osa reseptoriproteiinia osallistuu nimenomaan transaktivaatioon, jossa DNA:han sitoutunut reseptori lisää kohdegeenien ilmentymistä muodostamalla kontakteja muiden transaktivaatioon osallistuvien proteiinien kanssa. Sen sijaan sekä ligandin (eli TCDD:n) kiinnittymiskohta että DNA:han kiinnittymiskohta AH-reseptorimolekyylissä ovat muuttumattomia, joten dioksiinit sitoutuvat normaalisti ja AHR-ARNT-dimeeri sitoutuu DNA:han normaalisti. Nämä tiedot antavat mahdollisuuksia kartoittaa, onko AHR- ARNT-kompleksin eri kohdegeenien ilmentymistä säätelevissä tekijöissä eroja sen suhteen, miten ne kommunikoivat DNA:han sitoutuneen AHR-ARNT:n kanssa. Kuten edellä todettiin, CYP1A1 indusoituu mutaatiosta huolimatta normaalisti, mutta esimerkiksi akuutin toksisuuden takana olevat geenit todennäköisesti ilmentyvät poikkeavasti (Tuomisto ym. 1999). Riskin arvioinnin kannalta kaikkein kiinnostavin kysymys on, mitkä toksisuuden muodot kuuluvat kuhunkin ryhmään. Ennen muuta on kiinnostavaa, osoittautuuko karsinogeenisuus sekundaariseksi ilmiöksi, joka johtuisi happiradikaalien tuotannosta tai jostakin muusta yleisestä biokemiallisesta vasteesta. Jos näin olisi, WHO:n lähtökohta perustaa riskin arviointi syöpävaaran sijasta kehityshäiriöihin olisi hyvin Resistentin H/W-rotan AHR-proteiini Villikanta DNA:n sitoutuminen N Ligandin sitoutuminen Transaktivaatioalue 818 853 (45 aa) C a N 507 (v a) 775 (45 aa) C Deleetio 43 aa Resistentti H/W b & c N 507 (v a) 7 aa translaation loppu Intronisekvenssi C Insertio 7 aa Deleetio 45 aa Kuva 4. Pistemutaatio rotan aryylihiilivetyreseptorin (AHR) geenissä aiheuttaa 38 43 aminohapon deleetioita reseptoriproteiinissa. Mutaatio aiheuttaa kolme epänormaalia lähetti-rna:ta ja kaksi lyhentynyttä proteiinia (a, b, c). Stop-kodonin takia myös RNA-tason insertion lopputulos on proteiinin lyheneminen. 1668 J. Tuomisto ja T. Vartiainen
perusteltu. Jo Kociban ym. (1978) karsinogeenisuustutkimuksessa rotan vaste noudatti kynnysarvoa, ja itse asiassa pienintä annosta saaneilla esiintyi vähemmän syöpää kuin verrokeilla. Omissa tuumoripromootiotutkimuksissamme (Viluksela ym. 2000) herkän ja kestävän rottakannan välillä oli selvä ero myös tuumoripromootiossa, ja kyseessä olisi siis tyypin II vaste. Annos-vastesuhteet noudattivat pikemminkin kynnysarvoa kuin lineaarista suhdetta. Tuomiston ym. (2004) pehmytkudossarkoomaa koskeva tapaus-verrokkitutkimus antoi samansuuntaisia tuloksia. Sarkoomariski ei suurene dioksiinipitoisuuden myötä, vaan itse asiassa suurin riski on vähiten altistuneiden ryhmässä (kuva 5). Tämä puoltaa sitä, että joko syöpäriskillä on kynnysarvo tai jopa että annos-vastesuhde olisi J:n tai U:n muotoinen: pienet pitoisuudet vähentäisivät riskiä ja vasta altistuksen lisääntyessä syöpäriski alkaisi suurentua. Merkittävä askel eteenpäin olisi kartoittaa sellaiset geenit, jotka reagoivat eri tavalla herkissä ja kestävissä eläinkannoissa, koska silloin olisi mahdollisuuksia saada mekanismien selvittämisen kautta tietoa toksisuuden olemuksesta ja annos-vastesuhteista. Odds ratio 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 20 40 60 80 WHO-TEq, ng/kg rasvaa Kuva 5. Pehmytkudossarkooman riski subkutaanisesta rasvakudoksesta mitatun dioksiinien kokonaismäärän (ng/kg WHO- TEq rasvaa kohti) funktiona. Tutkimuksessa olivat verrokkeina umpilisäkeleikkauspotilaita, koska määritystä varten tarvittiin subkutaaninen rasvanäyte. WHO-TEq = TEq Maailman terveysjärjestön mukaan. WHO-TEq, ng/kg rasvaa Kuva 6. Kalastajien ja koko väestön dioksiinipitoisuudet 1990-luvun lopulla Suomessa. Dioksiinipitoisuudet suurenevat iän myötä koko väestössä, mutta kalastajilla pitoisuudet pysyvät noin 5 10-kertaisina muuhun väestöön verrattuna. Dioksiinit ja terveys molekyylibiologiasta ehkäisytoimiin 1669
Väestön dioksiiniriskit Keskimääräinen dioksiinialtistus on monissa Euroopan maissa 1 2 pg/kg/vrk. Suomessa se on noin 0,8 pg/kg/vrk (PCB:t mukaan luettuina 1,45 pg/kg/vrk). Altistus ei kuitenkaan jakaannu tasan väestössä. Dioksiineja saadaan Suomessa kalasta päinvastoin kuin suuressa osassa Eurooppaa, missä päälähteet ovat maito ja lihatuotteet. Siellä jätteenpolton ja teollisuuden päästöistä laskeutuu pelloille ja laitumille dioksiineja ja karja imuroi ne itseensä ja erittää osan maitoon; osa jää lihaan ja rasvaan. Suomessa laskeumat ovat vähäisiä ja sen mukaisesti elintarvikkeet erittäin puhtaita. Poikkeuksena on kuitenkin Itämeren kala, etenkin silakka ja lohi. Niiden osuus suomalaisten dioksiinialtistuksesta on jopa yli kaksi kolmannesta. Koska kalan käyttö vaihtelee väestössä erittäin paljon, myös dioksiineille altistuminen on hyvin vaihtelevaa. Kalan suurkäyttäjät, kuten silakan kalastajat, jotka syövät silakkaa useita kertoja viikossa, keräävät elimistöönsä moninkertaisia dioksiinimääriä muuhun väestöön verrattuna (Kiviranta ym. 2000 ja 2002) (kuva 6). Siten kalastajat ja muut kalan suurkäyttäjät ovat kiistatta riskiryhmä, jossa vaikutuksia voisi näkyä, jos niitä on näkyäkseen. Tätä ryhmää tutkitaan aktiivisesti. Kalan käytön suhteen joudumme riskien vertailun ongelmiin. Dioksiinit johtuvat Itämeren saastumisesta, eikä niitä siis lyhyellä aikavälillä voida välttää. Ainoa tapa välttää dioksiinialtistusta kalasta pg/g rasvaa 30 27,6 25 20 15 10 5 YDINASIAT 19,1 16,2 15,5 0 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 Kuva 7. Äidinmaidon dioksiinipitoisuuksien väheneminen vuodesta 1987 vuoteen 2000. on olla syömättä kalaa. Toisaalta suomalaiset saavat merkittävän osan D-vitamiinista (vanhusväestö jopa yli puolet) kalasta, ja silakka on yleisimpiä ja hinnaltaan edullisimpia kaloja. Kalan proteiineja pidetään ravitsemuksellisesti hyvin arvokkaina. Lisäksi on arvioitu, että kalan edullisten n-3- rasvahappojen sydänkuolleisuutta vähentävä vaikutus on paljon suurempi kuin kalojen sisältämien kloorattujen kemikaalien pahinkaan ennustettavissa oleva terveydelle haitallinen vaikutus. Siten suurkuluttajia lukuun ottamatta ei näyttäisi olevan syytä suositella kalan käytön vähentämistä. Kehityshäiriöriskien kannalta tilanne on vähän monimutkaisempi. Hitaan eliminaationsa takia dioksiinit kertyvät vähitellen elimistöön. Siten esimerkiksi kalan syönnin rajoittamisella raskauden aikana ei juuri ole vaikutusta äidin dioksiinipitoisuuksiin, vaan sen määrää koko siihenastinen kalan käyttö. Nuorilla ihmisillä pitoisuudet eivät ole vielä ehtineet läheskään tasa- Dioksiinit ovat joukko hitaasti kertyviä ympäristömyrkkyjä. Saanti on Suomessa silakasta peräisin, muualla pääasiassa liha- ja maitotuotteista. Dioksiinien merkittävin riski on kehityshäiriöt raskaudenaikaisesta ja äidinmaitoaltistuksesta. Dioksiinien saanti on vähentynyt 1970-luvulta murto-osaan. Riskien ja hyötyjen vertailu puoltaa sekä äidinmaidon käyttöä että monipuolista kalan käyttöä. 9,4 1670 J. Tuomisto ja T. Vartiainen
painotilaan, mikä näkyy melko pieninä arvoina rasvapitoisuuksista tehdyissä määrityksissä (kuva 6) ja äidinmaidon pitoisuuksissa (kuva 7). Nuoret näyttävät myös syövän vähän silakkaa. Toisaalta äiti saattaa pitkän imetyksen aikana siirtää lapseen jopa neljänneksen omasta dioksiinikuormastaan. Lasten dioksiinipitoisuuksista on niukasti tietoja, koska lapsi kasvaa koko ajan eikä ole helppo kehittää eettisesti hyväksyttäviä tapoja mitata dioksiinipitoisuuksia pikkulapsista (Kreuzer ym. 1997). Kuitenkin tiedetään, että lapsen dioksiinipitoisuudet saattavat hetkellisesti ylittää äidistä mitattavat, ja eräiden tutkimusten mukaan rintamaidolla ruokituilla lapsilla on vielä 8 10 vuoden iässä suuremmat dioksiinipitoisuudet kuin pulloruokaa saaneilla. Istukan PCDD/F-pitoisuudet rasvaa kohti ovat hyvin samansuuruiset kuin äidin pitoisuudet (Wang ym. 2002). Suomessa on tutkittu useita eri kehityshäiriöitä suhteessa dioksiinialtistukseen. Tähän asti merkittävin löydös on, että ensimmäisten pysyvien poskihampaiden (kuutoshampaiden) mineralisaatiohäiriöt ovat yhteydessä rintaruokinnan aikana saatuun dioksiinialtistukseen. Häiriöitä on todettu esiintyneen merkitsevästi useammin, jos äidinmaidon dioksiinipitoisuus on ollut vuonna 1987 suuri ja imetysaika pitkä (Alaluusua ym. 1996 ja 1999). Samanlaisten mineralisaatiohäiriöiden esiintyminen on nyttemmin vahvistettu myös Sevesossa, jossa altistukset olivat paljon suurempia. Siellä vauriot olivat yhteydessä dioksiinipitoisuuksiin lapsilla, jotka olivat onnettomuuden sattuessa alle yhdeksänvuotiaita (Alaluusua ym. 2004). Toisaalta uudempi vuonna 1994 syntyneillä lapsilla tehty suomalaistutkimus ei enää vahvistanut tulosta (Hölttä ym. 2001), koska äidinmaidon dioksiinipitoisuudet ovat olleet selvästi pienenemässä (kuva 7). Lopuksi Dioksiinit ovat selvästi terveydelle haitallisia aineita myös pieninä ympäristöstä saatavina määrinä. Dioksiinipitoisuudet olivat suurimmillaan 1960- luvulta 1980-luvun alkupuolelle, ja ympäristönsuojelutoimien ansiosta altistuminen on selvästi vähentynyt. On epävarmaa, aiheuttavatko dioksiinit enää väestössä sellaisia terveyshaittoja, joita vielä 1980-luvulla syntyneissä on osoitettu. Varovaisuusperiaatteen mukaisesti niitä tulisi välttää, mutta ongelmaksi tulee tällöin kokonaisriskien arviointi. Rintaruokinta on selvästi lapsen terveyden kannalta edullista, joten sitä tulee suosia. Suomalaisten tärkeimmän dioksiinilähteen eli Itämeren rasvaisen kalan käytön vähentäminenkään ei tunnu mielekkäältä kalan muiden terveydelle edullisten vaikutusten takia. Siten järkevimmältä näyttää edelleen kanta, että kalan käyttöä tulee suosia, mutta kalaa tulee käyttää monipuolisesti eikä syödä vain yhtä kalalajia. Tällöin dioksiinien, PCB:n ja petokaloista saatavan elohopean saanti jää kohtuulliseksi eikä näistä aineista ole haittaa terveydelle. Suurkuluttajien kuten kalastajien terveydentilan seuranta on vielä kesken. Kirjallisuutta Alaluusua S, Calderara P, Gerthoux PM, ym. Developmental dental defects after the dioxin accident in Seveso. Submitted 2004. Alaluusua S, Lukinmaa PL, Torppa J, Tuomisto J, Vartiainen T. Developing teeth as biomarker of dioxin exposure. Lancet 1999;353:206. Alaluusua S, Lukinmaa P-L, Vartiainen T, Partanen M, Torppa J, Tuomisto J. Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans via mother s milk may cause developmental defects in the child s teeth. Environ Toxicol Pharmacol 1996;1:193 7. Hölttä P, Kiviranta H, Leppäniemi A, Vartiainen T, Lukinmaa P-L, Alaluusua S. Developmental dental defects in children who reside by a river polluted by dioxins and furans. Arch Environ Health 2001; 56:522 8. Kiviranta H, Vartiainen T, Tuomisto J. Polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans, and biphenyls in fishermen in Finland. Environ Health Perspectives 2002;110:355 61. Kiviranta H, Vartiainen T, Verta M, Tuomisto JT, Tuomisto J. High fishspecific dioxin concentrations in Finland. Lancet 2000;355:1883 5. Kociba RJ, Keyes DG, Beyer J, ym. Results of the two year toxicity and oncogenicity stydy of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Toxicol Appl Pharmacol 1978;46:279 303. Kreuzer PE, Csanády GyA, Baur C, ym. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and congeners in infants. A toxicokinetic model of human lifetime body burden by TCDD with special emphasis on its uptake by nutrition. Arch Toxicol 1997;71:383 400. Pohjanvirta R, Wong JMY, Li W, Harper PA, Tuomisto J, Okey AB. Point mutation in intron sequence causes altered carboxyl-terminal structure in the aryl hydrocarbon receptor of the most 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin-resistant rat strain. Molec Pharmacol 1998;54:86 93. Dioksiinit ja terveys molekyylibiologiasta ehkäisytoimiin 1671
Tuomisto JT, Pekkanen J, Kiviranta H, Tukiainen E, Vartiainen T, Tuomisto J. Soft tissue sarcoma and dioxins: a case control study. Int J Cancer 2004;108:893 900. Tuomisto JT, Viluksela M, Pohjanvirta R, Tuomisto J. The Ah receptor and a novel gene determine acute toxic responses to TCDD: Segregation of the resistant alleles to different rat lines. Toxicol Appl Pharmacol 1999;155:71 81. US Environmental Protection Agency. Health Assessment document for polychlorinated dibenzo-p-dioxins. EPA 1985, 600/8-84-014F. Wang S-L, Guo Y-L, Lin C-Y, ym. Body burden of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans and biphenyls in pregnant women and their infants correlation between prenatal and postnatal exposure to infants. Organohalogen Compounds 2002;55:255 8. WHO Regional Office for Europe. Consultation to tolerable daily intake from food of PCDDs and PCDFs: summary report. EUR/IPC/PCS 030(S), 1991. WHO Temporary Adviser Group. Consultation on assessment of the health risk of dioxins: re-evaluation of the tolerable daily intake (TDI): executive summary. Food Addit Contam 2000;17:223 40. Viluksela M, Bager Y, Tuomisto JT, ym. Liver tumor-promoting activity of 2,3,7,8.tetrachlodibenzo-p-dioxin (TCDD) in TCDD-sensitive and TCDD-resistant rat strains. Cancer Res 2000;60:6911 20. JOUKO TUOMISTO, professori jouko.tuomisto@ktl.fi Kansanterveyslaitos, ympäristöterveyden osasto PL 95, 70701 Kuopio ja Kuopion yliopisto, kansanterveystieteen ja yleislääketieteen laitos PL 1627, 70211 Kuopio TERTTU VARTIAINEN, professori terttu.vartiainen@ktl.fi Kansanterveyslaitos, ympäristöterveyden osasto PL 95, 70701 Kuopio ja Kuopion yliopisto, ympäristötieteen laitos PL 1627, 70211 Kuopio 1672