KILPIRAUHASEN TOIMINTAHÄIRIÖT JA MIELI

KILPIRAUHASEN TOIMINTAHÄIRIÖT JA MIELI Heta Urpala Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen Yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Psykiatria Heinäkuu 2018

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma URPALA, HETA. Kilpirauhasen toimintahäiriöt ja mieli Opinnäytetutkielma, 49 sivua Tutkielman ohjaajat: Psykiatrian professori, LKT Heimo Viinamäki ja kliininen opettaja, LT Maarit Pakarinen Heinäkuu 2018 Asiasanat: kilpirauhanen, kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta, tyreotoksikoosi, subakuutti kilpirauhastulehdus, dementia, delirium, psykoosi, masennus, ahdistuneisuushäiriö, paniikkihäiriö, kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia. Tässä katsauksessa selvitetään kilpirauhashormonien pitoisuuksien aiheuttamia vaikutuksia mielenterveyteen ja mielenterveysoireisiin. Lisäksi kuvataan mekanismeja, jotka johtavat kilpirauhashormonien häiriön ilmenemiseen psyykkisenä oireena. Kilpirauhasen toiminnan tason diagnostiikan haasteena on se, että verestä mitattavat hormonipitoisuudet eivät kuvaa kaikkien kudosten tilannetta. Myös erityisesti tyreotropiinin ns. normaalissa viitealueessa on suurta vaihtelua tutkimusten ja potilaiden välillä. Samat tyreotropiinin, tyroksiinin ja trijodityroniinin pitoisuudet voidaan joko tulkita epänormaaleiksi tai normaaleiksi. Potilaat saattavat samoilla verestä mitatuilla hormonien pitoisuuksilla olla sekundäärisessä psykoosissa tai oireettomia ja hoitoa kaipaamattomia. Kilpirauhashormonit vaikuttavat koko kehoon. Aivoissa niiden toiminta on monimutkaista ja pitkälti yhä tarkoin selvittämättä. Edes normaalin tilanteen tapahtumia ja säätelyä ei tunneta hyvin puhumattakaan seurauksista, joita syntyy hormonipitoisuuden poikkeaman aikana. Kilpirauhashormoneihin liittyviä tunnettuja psykiatrisia häiriöitä ovat ainakin harvoin esiintyvä delirium, vanhusten dementia ja nuorempien muistihäiriöt, psykoosi, joskus skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö tai sen vaikeutuminen, masennus ja vastaavat oireet, ahdistuneisuushäiriö ja paniikkihäiriö. Kilpirauhasen toiminnan häiriöt ovat hyvin yleisiä. Tarvitaan lisää tutkimusta, jotta olisi mahdollista tarjota tehokkaampaa ja osuvampaa hoitoa ihmisten toimintakyvyn ja elämänlaadun vaalimiseksi kilpirauhasen toiminnan häiriintyessä.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine URPALA, HETA. Thyroid Disorders And The Mind. Thesis, 49 pages Supervisors: Heimo Viinamäki, professor, Maarit Pakarinen, clinical teacher July 2018 Keywords: thyroid, hypothyreosis, hyperthyreosis, thyrotoxicosis, subacute thyroiditis, dementia, delirium, psychosis, depression, anxiety disorder, panic disorder, bipolar disorder, schizophrenia This literature review discusses effects of thyroid hormones on mental health and mental disorders related to thyroid hormone disorders. In addition mechanisms how thyroid hormone disturbances affect the brain are included. Diagnosing thyroid disorders is challenging. The blood sample results do not resemble the status of all tissues of the body. The reference values especially for normal TSH vary among institutions and normal values may be different for different patients, i.e. same blood sample values can be evaluated as normal or abnormal. The same blood sample values may manifest as a psychosis or may cause no symptoms or need for medication. Thyroid hormones affect the whole body. In brains their actions are complicated and mostly unknown today. There are several unsolved research questions even in the area of normal function and regulation of thyroid hormones. One known rare symptom of thyroid hormone imbalance is delirium. Elderly untreated thyroid patients may develop dementia and amongst younger thyroid patients mild cognitive impairment is common. Both hypothyroidism and hyperthyroidism can cause psychosis. Even cases of schizophrenia have been reported. Thyroid disorder may cause or worsen bipolar disorder. Symptoms of depression are common amongst thyroid patients though these patients may not have depression. Compared to general population thyroid patients have more anxiety and panic disorders. Thyroid disorders are very common and affect remarkably patiens' life and mental health. Further research is needed to offer more efficient and apt treatment to nurture the patients' performance and quality of life.

4 Sisällys KILPIRAUHASEN TOIMINTAHÄIRIÖT JA MIELI...5 1 Johdanto...5 2 Kilpirauhasen rakenne ja toiminta...5 2.1 Kilpirauhasen toiminnan säätely...6 3 Kilpirauhashormonien kuljetus ja vaikutus kehossa...7 4 Kilpirauhasen liikatoiminta eli hypertyreoosi...8 4.1 Basedowin eli Gravesin tauti...9 5 Kilpirauhasen vajaatoiminta eli hypotyreoosi...9 5.1 Hashimoton ja Ordin kilpirauhastulehdukset...10 5.2 Subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta...11 5.3 Raskaus ja kilpirauhashormonien puute...12 6 Subakuutti kilpirauhastulehdus...12 7 Mielen oireita kilpirauhashormonien häiriöissä...13 8 Mielen häiriintymisen syitä...14 9 Esiintyneitä mielenterveyden häiriöitä...17 9.1 Dementia...17 9.2 Delirium...19 9.3 Psykoosi...20 9.3.1 Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttama psykoosi...20 9.3.1.4 Vanhusten kilpirauhasen vajaatoiminnasta johtuvat psykoosit...22 9.3.2 Kilpirauhasen liikatoiminnan aiheuttama psykoosi...23 9.4 Skitsofrenia...24 9.5 Kaksisuuntainen mielialahäiriö...25 9.6 Masennus...27 9.7 Ahdistuneisuushäiriöt...30 9.7.1 Paniikkihäiriö...30 9.8 Kilpirauhasarvojen vaihtelusta...31 10 Lääkityksen haasteet kilpirauhasen vajaatoiminnassa...32 11 Parafollikulaarisoluihin liitetyt mielen ongelmat...34 12 Pohdinta...35 13 Jatkotutkimusehdotukset...39 14 Kirjallisuutta...41

5 KILPIRAUHASEN TOIMINTAHÄIRIÖT JA MIELI 1 Johdanto Kilpirauhashormonit vaikuttavat kehon kaikissa kudoksissa. Kilpirauhasen toiminnan häiriöt ovat varsin yleisiä. Kun kilpirauhasen toiminta häiriintyy, sairastuneiden oireet ja oireiden vakavuus vaihtelevat yksilöllisesti. Kilpirauhasen toiminnan häiriössä osalla potilaista psyykkiset oireet ovat lieviä tai niitä ei ole ollenkaan. Toisella ääripäällä oireet voivat olla jopa kuolemaan johtavia. Oirekuva on yleisesti epäspesifi, joten kilpirauhashormonien häiriö voidaan sekoittaa muuhun diagnoosiin tai pitää tuntemuksia normaaliin elämään kuuluvina. Tässä katsauksessa on keskitytty diagnoosikriteerit täyttäviin selkeisiin mielenterveyden häiriötiloihin. Työssä on etsitty kilpirauhashormoniongelmien ilmenemiä hakemalla artikkeleita PubMedin, Finnan, Duodecim-lehden ja Suomen Lääkärilehden tietokannoista. Useasti kilpirauhaspotilaiden psykiatriset oireet helpottuvat kilpirauhashormonien tasapainottamisella, joten sairaustilan etiologian tunnistaminen oikein on tärkeää. Näin myös vältetään tehottomien hoitojen antaminen ja niistä seuraavat sivuvaikutukset. Työssä on referoitu mm. joitakin tapausraportteja, joissa potilaita on luultu vuosikymmeniä primäärisesti psyykkisesti sairaiksi, ennen kuin kilpirauhashormonien aiheuttama aivotoiminnan häiriö on löydetty ja potilas hoidettu oireettomaksi. 2 Kilpirauhasen rakenne ja toiminta Kilpirauhanen on noin 20 gramman painoinen kaksilohkoinen perhosen muotoinen elin kaulan etuosassa. Tämä elin koostuu solujen ympäröimistä pallomaisista rakkuloista, jotka varastoivat kolloidissa tyreoglobuliinia ja siihen kiinnittynyttä jodityroniinia. Rakkuloiden seinämissä on follikulaarisoluja. Kauempana rakkuloiden väleissä on parafollikulaarisia C-soluja, jotka tuottavat kalsitoniinia, joka pienentää veren kalsiumpitoisuutta kalsiumia luuhun ja virtsaan siirtämällä. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009) Follikulaarisolut tuottavat kilpirauhashormoneita verenkiertoon. Kilpirauhashormonien tuotossa tarvittua jodia kerätään aktiivisesti kilpirauhaseen NIS-proteiinin avulla. Follikulaarisolu tuottaa

6 tyreoglobuliini-proteiinia ja tyreoideaperoksidaasi-entsyymi liittää tähän proteiiniin soluun otettua jodia, jolloin syntyy tyreoglobuliiniin sitoutuneita tyroksiineja (T4) ja trijodityroniineja (T3). Tuote siirretään solujen väliseen rakkulaan varastoon. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009) Tarvittaessa solujenvälisestä kolloidista voidaan ottaa kilpirauhashormoneja sisältävää tyreoglobuliinia takaisin follikulaarisoluun. Tyreoideaperoksidaasi-entsyymi sijaitsee kilpirauhassolun kolloidin puoleisella kalvolla, ja se pilkkoo tyreoglobuliinista irti T3:t ja T4:t. T4:ää syntyy noin kymmenkertaisesti T3:een verrattuna. Kilpirauhashormonit T4 ja T3 vapautetaan verenkiertoon ja tyreoglobuliinin jäänteet kierrätetään solussa. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009) 2.1 Kilpirauhasen toiminnan säätely Aivolisäkkeen tuottama tyreotropiini eli TSH (thyroid stimulating hormone, kilpirauhasta kiihdyttävä hormoni) lisää jodin sisäänottoa kilpirauhaseen sekä kilpirauhashormonien synteesiä ja vapauttamista. T3 ja T4:sta aivolisäkkeessä dejodinoituva T3 aiheuttavat negatiivisen takaisinkytkennän tähän säätelyyn. TSH:n tuottoa lisää myös hypotalamuksen tuottama TRHhormoni tai vähentää lyhytaikaisesti somatostatiini, joka vähentää myös kasvuhormonin tuottoa. TSH:n määrässä on vuorokautinen vaihtelu sekä pulssimaisuutta 1-2 tunnin välein. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009) Kilpirauhasarvojen viitealueet eli 95 %:a terveistä edustavat arvoalueet vaihtelevat Suomessa jonkin verran laboratorioiden välillä. Syy johtuu mittausmenetelmien ja tutkimusjoukkojen eroista. TSH:n viitealue on nykyään noin 0,40-4,00 mu/l, T4V:n 10-20 pmol/l, ja T3V:n 3-7 pmol/l. Ihmisille yksilöinä sopivat kilpirauhasarvot ovat suppeammat kuin kilpirauhasarvojen mitkään käytössä olevat viitealueet. T4V:n muutos yli 15 %:lla tai TSH:n muutos yli 40 % kertoo yli 90 %:n todennäköisyydellä todellisesta muutoksesta kilpirauhasen toiminnassa, eikä selity normaalilla päivittäisellä vaihtelulla (Karhisholt ym. 2008). Viitteiden sisään mahtuu jopa 100-1000 % muutos. Yleissairauksissa TSH:n, T4V:n ja T3V:n pitoisuudet voivat poiketa normaalista ilman, että kyseessä olisi vika kilpirauhasen toiminnassa (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Yleissairaus aiheuttaa stressiä ja siihen voi liittyä muutoksia mm. immuunivasteen aktivaatiossa ja elämäntavoissa (Kliininen endokrinologia 1992). Eri sairaustilat aiheuttavat erilaisia sekundäärisiä hormonitasojen muutoksia (Kliininen endokrinologia 1992). Yleensä T3V:n pitoisuus laskee sairauden aikana, jotta tarpeeton energiankulutus minimoitaisiin (Kliininen endokrinologia 1992). Sairaus voi vähentää TSH:n eritystä ja erityisesti poistaa TSH:n yöllisen erityspiikin (Kliininen endokrinologia 1992). Vaikeassa sairaustilassa T4 voi pienentyä epänormaaliksi (Kliininen

7 endokrinologia 1992). Paranemisvaiheessa TSH ja T4V voivat sitten vastaavasti kohota (Kliininen endokrinologia 1992). Tunnetaan niin sanottu matalan T3V-arvon syndrooma, jossa potilas on kliinisesti eutyreoottinen, mutta T3V ja TSH ovat matalat (Kliininen endokrinologia 1992). Tätä tilaa ei tarvitse hoitaa, joten sitä ei tarvitse etsiä (Kliininen endokrinologia 1992). Muutokset voivat olla joko lyhyt- tai pitkäkestoisia ja osa muutoksista voi jäädä päälle sairauden jälkeenkin, osa muutoksista tulee vasta viiveellä (Kliininen endokrinologia 1992). Esimerkiksi masennukseen voi liittyä hyperkortisolismi, joka laskee veren T3V-pitoisuutta (Kliininen endokrinologia 1992). Masentuneilla myös TRH-rasituskokeessa TSH:n vaste on usein heikentynyt (Kliininen endokrinologia 1992). 3 Kilpirauhashormonien kuljetus ja vaikutus kehossa Kilpirauhashormonit ovat rasvaliukoisia ja ne kulkevat veressä sitoutuneina kolmeen eri proteiiniin: tyroksiinia sitovaan globuliiniin (TBG), tyroksiinia sitovaan prealbumiiniin (TBPA) ja albumiiniin. Vain 0,02 % T4:stä ja 0,3 % T3:sta on normaalisti veressä vapaana (eli T3V- ja T4V-muodossa), ja vain vapaa hormoni on biologisesti aktiivista. T4:n puoliintumisaika on lähes viikko ja T3:n vajaa vuorokausi. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009) T4 on esihormoni, koska T3:n affiniteetti kilpirauhashormonireseptoriin on vähintään 15-kertainen siihen verrattuna (Williams 2008). Aktiivista T3:a syntyy vähän kilpirauhasessa (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Muut kudokset sisältävät dejodinaasientsyymejä 1 ja 2, jotka muuttavat T4:a T3:ksi (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Eri kudokset eroavat huomattavasti siinä, miten paljon ne ottavat T3:a verenkierrosta ja miten paljon ne sitä itse tuottavat (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). T4 ja T3 liikkuvat soluun ja sieltä ulos spesifisten kuljettajaproteiinien avulla (Salmela 2015b). Kilpirauhashormonien otto soluun tapahtuu ATP:tä vaativan stereofiilisen ja saturoituvan kuljetusmekanismin avulla, jossa kuljetusta hoitaa mm. monokarboksylaattitranspotteri 8 sekä orgaaninen anioneja kuljettava polypeptidi 1 (OATP1) (Williams 2008). T3:lla on eri soluissa neljä erilaista toimivaa reseptoria, jotka kaikki ovat tumassa (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). T3:n aktivoima reseptori vaikuttaa solun geenien ilmenemiseen (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). TRα1-reseptori sitoutuu suurella affiniteetilla T3:een ja DNA:han ja muuttaa transkriptiofaktorina ligandin sidottuaan T3:sta riippuvaisten geenien luentaa (Williams 2008). T3 vaikuttaa elimistön jokaisessa solussa anabolisesti eli mm. kiihdyttäen proteiinien tuottoa (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). T3 mm. lisää lipolyysiä, glykolyysiä ja glukoneogeneesiä sekä nopeuttaa kolesterolin kiertoa veressä (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Se on kasvulle välttämätön

8 (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Kaikki kilpirauhashormonien reseptorit eivät sido kilpirauhashormonia, eikä niiden vaikutusta tunneta (Williams 2008). Ligandittomat kilpirauhashormonireseptorit voivat toimia repressoreina ja säädellä aivojen ja muiden kudosten kehitystä (Williams 2008). Kilpirauhashormonin muotoa toiseksi muuttavat dejodinaasientsyymit 1, 2 ja 3 (D1, D2, D3) ovat seleenientsyymejä, jotka aktivoivat ja deaktivoivat kilpirauhashormoneita. Valtaosa veressä kiertävästä T3:sta on syntynyt maksan ja munuaisten alueella D1:n avulla. Osansa tekee myös D2 luurankolihaksissa. D2:n tärkein tehtävä on kuitenkin ylläpitää solunsisäistä T3-pitoisuutta. Tarvittaessa D3 estää kilpirauhashormonien vaikutusta tuottamalla reseptoritonta epäaktiivista rt3:a. Dejodinaasien D2 ja D3 aktivaation muutokset suojelevat mm. aivoja veren kilpirauhashormonipitoisuuksien muutoksilta. (Williams 2008) Veren kilpirauhashormonit siirtyvät aivo-selkäydinnesteeseen aivokammion suonipunoksessa (plexus choroideus) olevien kuljettajien (transporttereiden) kautta. T4:n ja T3:n tarkat vaikutusreitit eivät ole täysin selvillä. T3 saatetaan ottaa aivoihin joko verestä tai tuottaa D2:n avulla T4:stä. Todennäköisesti paikallisen T3-pitoisuuden hallinta aivokudoksessa tapahtuu toiminnallisten astrosyyttien ja neuronien kimpuissa. (Williams 2008) 4 Kilpirauhasen liikatoiminta eli hypertyreoosi Kilpirauhasen liikatoiminnasta on kilpirauhasperäistä 98-99 %. Tällöin yleensä aivolisäkkeen vapauttama TSH on vajonnut viitealueen alapuolelle, esimerkiksi alle 0,03 mu/l:tai varmasti alle 0,1 mu/l. T3V nousee kilpirauhasen liikatoiminnassa helpommin yli viitealueen kuin T4V, koska suhteellinen T3:n osuus kilpirauhasen tuottamasta hormonista voi kohota. (Välimäki ja Schalin- Jäntti 2009) Yleisin syy kilpirauhasen liian vilkkaaseen toimintaan on kilpirauhasta aktivoiva autoimmuunitulehdus (Mustajoki 2015a). TSH-reseptorin toimintaa kiihdyttävät vasta-aineet (TSHRAb) voivat aktivoida kilpirauhasta liikaa (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Näitä TSHreseptorin vasta-aineita löytyy 80-95 %:lta kilpirauhasperäistä liikatoimintaa sairastavista (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Taustalla voi olla myös kyhmystruuma, joka vapauttaa liikaa hormonia vereen (Mustajoki 2015a). Kilpirauhasen liikatoiminta on naisilla miehiä yleisempi ja siihen sairastutaan tyypillisesti jonkin verran nuorempana kuin kilpirauhasen vajaatoimintaan (Mustajoki 2015a).

9 Kilpirauhasen liikatoiminta kiihdyttää aineenvaihdunnan ylikierroksille (Mustajoki 2015a). Oireina ilmenee hikoilua, laihtumista, nopeaa sydämen sykettä, ripulia ja nopealiikkeisyyttä sekä väsymystä (Mustajoki 2015a). Huono lämmön kuten saunan sieto, suuri ruokahalu ja jano voivat nekin kertoa taudista (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Iho voi olla lämmin ja kostea, lihasheikkous on yleistä ja kädet tärisevät (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Liikatoiminnan psyykkisiä oireita ovat mm. labiilius, hermostuneisuus, ärtyneisyys ja unettomuus (Schalin-Jäntti 2011). Liikatoimintalääke Tyrazolin käyttäjistä 80 % on naisia (Tilastoja lääkkeistä 2017). Käyttäjien määrä on kasvanut kymmeniä prosentteja alle kymmenessä vuodessa (Tilastoja lääkkeistä 2017). Liikatoimintaa voidaan hoitaa lääkkeen lisäksi radiojodilla tai leikkauksella, ja näistä seuraa usein pysyvä kilpirauhasen vajaatoiminta (Mustajoki 2015a). Tyreotoksikoosi tarkoittaa kilpirauhashormonien ylimäärää kehossa. Tyreotoksikoosissa hormonit eivät välttämättä ole omasta kilpirauhasesta peräisin. On tarkkaan määrittelemätöntä, ovatko kilpirauhasen liikatoiminta ja tyreotoksikoosi synonyymejä vai ovatko ne toistensa ylä- vai alakäsitteitä. (Tyreotoksikoosi 2015, Hyperthyroidism 2017) 4.1 Basedowin eli Gravesin tauti Kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavista 70 % kärsii siitä Basedowin eli Gravesin taudin vuoksi. Kaikilla Basedowin taudista kärsivillä ei ole kilpirauhasen liikatoimintaa, vaan heillä voi olla kilpirauhasen vajaatoiminta tai eutyreoosi. Basedowin tautiin liittyy silmien oireita kuten niiden pullotus ulospäin ja erinäisiä autoimmuuni-ilmiöitä, sekä erityisesti TSHRAb-positiivisuus. Tauti on lähes 10 kertaa yleisempi naisilla kuin miehillä. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009) 5 Kilpirauhasen vajaatoiminta eli hypotyreoosi Kilpirauhasen vajaatoiminnassa kilpirauhanen ei tuota riittävästi kilpirauhashormoneita vereen (Mustajoki 2016). Sairaus yleistyy iän kasvaessa (Mustajoki 2016). Kilpirauhasen vajaatoiminnasta 95 % johtuu itse kilpirauhasesta (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Yleisin syy vajaatoimintaan on autoimmuuni kilpirauhastulehdus (autoimmuunityreoidiitti), joka johtaa hitaasti etenevään hormonin puutteeseen (Mustajoki 2016). Tyypillisimmin vajaatoiminnassa henkilöllä on vastaaineita tyreoideaperoksidaasientsyymiä (TPO) vastaan (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Kaikilla, joilta näitä vasta-aineita (TPOAb) löydetään, ei ole kilpirauhasen toiminnan häiriötä, mutta heidän sairastumisriskinsä niihin on selvästi kohonnut (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Henkilöllä voi olla myös TSH-reseptorin toimintaa estäviä vasta-aineita (TSHRAb), jotka aiheuttavat

10 vajaatoiminnan (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Kilpirauhasen vajaatoiminta voi seurata myös harvinaisesta aivolisäkkeen vajaatoiminnasta, jolloin TSH-pitoisuus on matala (Mustajoki 2016). Myös kilpirauhasen poisto syövän, struuman tai kilpirauhasen liikatoiminnan takia on yleinen syy kilpirauhashormonien puutteen taustalla (Mustajoki 2016). Kilpirauhanen voi puuttua myös synnynnäisesti (Mustajoki 2016). Kilpirauhasen vajaatoimintaa hoidetaan lähes yksinomaan tyroksiinilla. Vuonna 2016 lähes 6 prosenttia Suomen väestöstä söi tyroksiinia, ja käyttäjistä 80 % oli naisia. Tyroksiinia käyttävistä yli 75-vuotiaita oli 25 % ja alle 20-vuotiaita oli 1 %. Vuonna 2009 lääkkeen käyttäjiä oli vain 70 % nykyisestä määrästä. (Tilastoja lääkkeistä 2017) Kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyy painon nousu, kolesterolipitoisuuden kasvu, vähentynyt lipolyysi ja heikentynyt glukoneogeneesi. On osoitettu, että T3 vaikuttaa hypotalamuksesta autonomisen hermoston kautta viestiä välittäen ruskeaan rasvaan, sydämeen ja maksaan. Lämmöntuotto, energiankulutus, insuliiniherkkyys ja maksan glukoosin tuotanto voivat säätyä osin tällä mekanismilla, samoin syömiskäyttäytyminen. (Salmela 2015b) Oireita aiheuttaa aineenvaihdunnan hidastuminen (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Vajaatoiminnassa iho on usein kylmä ja kuiva ja turvotukset ovat yleisiä (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Sydämen tilavuus ja lyöntitiheys laskevat (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Kuulo voi heiketä ja puhe puuroutua, syynä myksedeema eli turvotukset (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Lihakset ovat usein jäykkiä ja särkevät (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita voivat olla mm. aloitekyvyttömyys, väsymys, masentuneisuus, muistihäiriöt sekä motoriikan ja puheen hitaus (Schalin-Jäntti 2011). Oireet voivat olla epämääräiset (Schalin- Jäntti 2011). Ne ovat yksilöllisiä ja vaikeusasteeltaan vaihtelevia (Schalin-Jäntti 2011). Vajaatoiminnasta seuraa joskus myös mielentilan muutoksia (Mustajoki 2016). 5.1 Hashimoton ja Ordin kilpirauhastulehdukset Puhekielessä Hashimoton tyreoidiittia käytetään suorastaan synonyyminä autoimmuunille kilpirauhastulehdukselle, mitä se ei kuitenkaan ole (Williams 2003). Japanilainen Hashimoto kuvaili ensimmäisenä autoimmuunityreoidiitin aiheuttaman struuman eli kilpirauhasen kasvun ja tietynlaisen rakenteen häiriintymisen sekä tästä monesti seuraavan kilpirauhasen vajaatoiminnan oireiston (Hashimoto 1912). Ord kuvasi jo tätä aiemmin kilpirauhasen pienenemisen, toisenlaisen rakennehäiriön ja siihen liittyvän kilpirauhasen vajaatoiminnan, joka sekin johtui

autoimmuunityreoidiitista (Ord 1878). Histologisissa näytteissä nämä tyreoidiitit näyttävät erilaisilta; niissä siis kilpirauhasen koko muuttuu eri suuntiin (Williams 2003). 11 5.2 Subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta Kun oireettomalla potilaalla TSH on kohonnut ja T4V on normaali, puhutaan subkliinisestä kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Tämä on yleinen tila ja esiaste varsinaiselle kilpirauhasen vajaatoiminnalle. Usein kohonneeseen TSH:iin jo liittyy oireita ja potilaat hyötyvät lääkityksestä. Jo viitealueella mutta sen yläosassa TSH:n suhteen olevat potilaat voivat kärsiä oireista ja kaivata lääkitystä. Tärkeintä on erottaa oikein ne potilaat, jotka hyötyvät vajaatoiminnan hoidosta ja ne, joita ei pidä lääkitä kilpirauhaslääkkeillä. (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009) Niin sanottu kliininen kilpirauhasen vajaatoiminta alkaa vasta TSH:sta 10 mu/l, kun T4V:kin on alle viitealueen (Salmela 2015a). Useita vuosikymmeniä sitten Suomessa 10 mu/l oli TSH:n yläviiteraja. TSH:n yläviite on nykyään suomalaisissa laboratorioissa mittaustekniikan eroista huolimatta korkeintaan 4,4 mu/l ja mm. HUS on laskenut yläviitettä uusien tutkimusten perusteella 3,6: mu/l:een. Uusissa viitevälitutkimuksissa on pyritty poistamaan kilpirauhassairaat terveiksi määriteltyjen joukosta (Martikainen 2012). Uusin julkaistu suomalainen väitöstutkimus laskee TSH:n yläviitettä entisestään tasolle 3,4 mu/l (Langen 2017). Salmelan (2015a) mukaan ikäryhmän yli 18-vuotiaat sijaan pitäisi ottaa käyttöön tarkemmat viitevälit eri ikäisille aikuisille. Salmela listaa eri tutkimusten mukaisia eri ikäryhmille sopivaksi laskettuja TSH:n yläviitteitä. Tutkimusten tulokset eroavat runsaasti toisistaan; yhtäläistä on se, että viitealueen yläraja vähän nousee väestön vanhetessa, ja kaikki rajat ovat selvästi alle 10 mu/l. Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnostiikka on epätarkkaa. Kliiniseksi määritellyn kilpirauhasen vajaatoiminnan ja normaalin kilpirauhastoiminnan väliin jää suuri joukko potilaita, joiden hoidosta ja hoidon tarpeesta voidaan kiistellä. Näillä potilailla voi olla kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttamia oireita tieteellisen tutkimuksen mukaan, kuten tässä tutkielmassa myöhemmin todetaan. Kela määrittelee kilpirauhasen vajaatoiminnan lääkityksen erityiskorvattavaksi vain ns. kliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan perusteella (Kilpirauhasen vajaatoiminta 2017). 5.3 Raskaus ja kilpirauhashormonien puute Varhaisimmat alkionkehityksen vaiheet eivät tarvitse kilpirauhashormoneita, mutta aivojen kehittymiselle nämä hormonit ovat välttämättömiä. Aluksi hormonit on saatava äidin kautta. Sikiön oma kilpirauhanen alkaa tuottaa hormoneita vasta 4-5 kuukautta hedelmöityksestä, ja kehitys jatkuu

12 sekä sikiön että äidin hormonia hyödyntäen. Sikiön kilpirauhashormonipitoisuudet korreloivat enemmän äidin T4 kuin T3-pitoisuuteen. Lapsen kilpirauhanen kypsyy kunnolla vasta syntymän aikoihin, joten ennenaikaisesti syntyneet voivat äidin hormonin puuttuessa kärsiä kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Täysiaikaisen syntymän jälkeen vauvan oman kilpirauhasen puute ja tästä seuraava kilpirauhasen vajaatoiminta ei ole yhtä nopeasti vaurioittava kuin raskaudenaikainen äidin kilpirauhashormonin puute. Jos lapsen oma kilpirauhanen ei toimi ja syntymän jälkeen hormonikorvaushoidon aloitus viivästyy, saattaa tällöinkin kehittyä älyllinen vajaus ja muistin heikkenemä. (Williams 2008) 6 Subakuutti kilpirauhastulehdus Kilpirauhasen seudun kipu, turpoaminen ja yleisoireena kuume viittaavat subakuuttiin kilpirauhastulehdukseen (subakuuttiin tyreoidiittiin). Sen oireet ilmaantuvat autoimmuunia kilpirauhastulehdusta nopeammin ja hoitona on kortisoni. (Mustajoki 2015b) Subakuutin kilpirauhastulehduksen etiologia on epävarma, mutta se on liitetty virusinfektioihin (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Yleisimmin siihen sairastuu keski-ikäinen nainen (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Subakuutin kilpirauhastulehduksen aikana kilpirauhasessa voidaan yleensä nähdä ultraäänellä rakenteellisia muutoksia (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Tulehduksen seurauksena potilaan vereen pääsee normaaliin tilaan verrattuna liikaa kilpirauhashormoneita, mistä seuraa potilaalle kilpirauhasen liikatoiminnan oireita (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Tämä menee ohi ja tila muuttuu yleensä parissa kuukaudessa kilpirauhasen vajaatoiminnaksi, joka sekin menee ohi (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Puolen tai kokonaisen vuoden kuluttua potilas on yleensä parantunut (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Mikäli kivulias tulehdus ei vuodessa asetu, kilpirauhanen voidaan poistaa leikkauksella (Mustajoki 2015b).

13 7 Mielen oireita kilpirauhashormonien häiriöissä Tässä kappaleessa kuvataan kirjallisuuslähteiden näkemyksiä siitä, millaisia mielen oireita kilpirauhaspotilailla ilmenee hormonihäiriön johdosta. Eri lähteiden näkemykset mahdollisista mielen oireista vaihtelevat. Myöhemmissä kappaleissa käsitellään tarkemmin tieteellisiä tutkimuksia tässä kappaleessa esiin nostettuihin oirekuviin liittyen. Mielen oireet ovat kilpirauhashormonien puutteessa tai liikaerityksessa itse asiassa varsin tavallisia ja ne voivat olla taudin varhaisin oire (Kliininen endokrinologia 1992). Kilpirauhasen liikatoiminnassa sairastuneen keskittymiskyky on usein heikentynyt (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Keskittymiskyvyttömyys ilmenee jo lievässä hormoniylimäärässä, joka saa myös ajatukset rientämään (Kliininen endokrinologia 1992). Liikatoimintaan liittyy hermostuneisuutta, emotionaalista tasapainottomuutta ja kiihkeäliikkeisyyttä, ja jopa euforiaa ja hypomaniaa voi esiintyä (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Paniikkihäiriönkin taustalla voi olla kilpirauhasen liikatoiminta (Huttunen (2016d). Ärtyneisyys, uupumus, tuskaisuus, laihtuminen ja unettomuus ovat nekin yleisiä oireita (Kliininen endokrinologia 1992). Kilpirauhasen liikatoimintaa voidaan erehtyä luulemaan ahdistuneisuushäiriöksi tai tuskaiseksi depressioksi (Kliininen endokrinologia 1992). Vaikeassa tilassa alkaa ilmetä hallusinaatioita ja paranoiaa (Kliininen endokrinologia 1992). Maanis-depressiivinen häiriö voi tulla erotusdiagnostiikassa kyseeseen (Kliininen endokrinologia 1992). Kilpirauhasen liikatoiminnassa potilaista 40-50 prosentilla on depressiota, 20-40 prosentilla kognitiivinen häiriö ja alle 5 prosentilla psykoosi (Kliininen endokrinologia 1992). Delirium voi johtua niin kilpirauhasen vajaa- kuin liikatoiminnastakin (Niemelä ja Laine 2009). Aikuisen dementia voi sekin aiheutua kilpirauhashormonien tasapainon horjumisesta kumpaan vain suuntaan eutyreoosista. (Niemelä ja Laine 2009). Joskus vanhuksia on parantunut dementiasta täysin tyroksiinilla (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Kilpirauhasen vajaatoiminnassa keskushermoston ja perifeerisen hermoston sekä mielen häiriintyminen on yleistä (Caldeira ym. 2011). Joskus neuropsykologinen häiriö on selkein merkki kilpirauhashormonien puutteesta, ja se voi aiheuttaa vakavan toimintakyvyn menetyksen (Caldeira ym. 2011). Kilpirauhasen vajaatoiminnan psykiatrinen ilmiasu voi olla niin selkeä, että potilas diagnosoidaan primäärisesti psyykkisesti sairaaksi ja hoidetaan psykiatrisena potilaana (Heinrich ja Grahm 2003). Kilpirauhasen vajaatoiminnassa väsymys, aloitekyvyttömyys ja muistihäiriöt ovat tavallisia (Välimäki ja Schalin-Jäntti 2009). Kognition häiriöt ovatkin kilpirauhasen liikatoimintaa yleisempiä 40-60 % kattavuudella (Kliininen endokrinologia 1992). Vaikeassa ja keskivaikeassa

14 kilpirauhasen vajaatoiminnassa kognitiivisten toimintojen lisäksi usein psykososiaalinen suoriutuminen on heikentynyt (Kliininen endokrinologia 1992). Yleensä neuropsykologiset oireet korjautuvat vajaatoiminnan hormonikorvaushoidolla hyvin, mutta pitkään kestäneessä vaikeassa tilassa palautuminen voi jäädä vajavaiseksi (Kliininen endokrinologia 1992). Kilpirauhasen vajaatoiminnassa psykoosia esiintyy alle 5 prosentilla potilaista (Kliininen endokrinologia 1992). Kilpirauhasen vajaatoiminnan ja masennuksen oireet ovat samankaltaisia, koska mm. ruokahaluttomuus, psykomotorinen hitaus, muistiongelmat ja sekavuus saattavat liittyä molempiin. Kilpirauhasen vajaatoiminnassa depressiota esiintyy 40-50 prosentilla potilaista. Pienellä osalla kaikista masennuspotilaista todetaankin kilpirauhasen vajaatoiminta. Näillä potilailla masennuslääkitys ei toimi, vaan heidän on saatava kilpirauhashormoneita mielentoimintojensa tervehdyttämiseen. Myös eutyreoottisilla hoitoresistenteillä masennuspotilailla on kokeiltu hoitoa kilpirauhaslääkkeillä. (Kliininen endokrinologia 1992) Psykiatrinen sairaus voi muuttaa hormonien eritystä johtaen epäilyyn endokriinisestä sairaudesta (Kliininen endokrinologia 1992). Esimerkiksi 20-30 %:lla akuutin psykoosin vuoksi hoitoon tulleista huomataan ohimenevästi hivenen kohonnut T4-pitoisuus ilman varsinaista kilpirauhasen liikatoimintaa (Kliininen endokrinologia 1992). Psykiatristen potilaiden systemaattinen seulonta laboratoriokokein ei ole kustannustehokasta (Lönnqvist 2017). Tärkeämpää on tutkia potilas hyvin ja selvittää tautihistoria, koska kliinisesti merkittävien poikkeavien löydösten määrä jää psykiatristen potilaiden laboratoriokokeissa muutamaan prosenttiin (Lönnqvist 2017). Suppeimmillaankin kuitenkin TSH:n pitäisi olla osa psykiatrisen potilaan tutkimuspakettia, jos potilas tarvitsee tilaansa lääkityksen (Lönnqvist 2017). Kilpirauhashormonihäiriöstä johtuvien mielen oireiden hoito perustuu ensisijassa endokriinisen sairauden hyvään hoitoon, mutta alkuvaiheessa voidaan tarvita myös spesifistä psykiatrista hoitoa (Kliininen endokrinologia 1992). 8 Mielen häiriintymisen syitä Kilpirauhashormoneilla on tärkeä merkitys aivojen kehityksessä (Dayan ja Panicker 2013). Kilpirauhashormonit ovatkin tärkeitä sekä keskushermoston kypsymiselle että homeostaasin säilyttämiselle (Heinrich ja Grahm 2003). Eri elämänvaiheissa kilpirauhasen toiminnan häiriö vaikuttaa siis aivoihin eri tavoilla (Heinrich ja Grahm 2003). On epävarmaa, missä määrin kilpirauhassairaudessa mielen oireiluun vaikuttavat endokriinisen sairauden aiheuttamat hormonaaliset ja biologiset muutokset, potilaan peruspsyyke ja sairauden aiheuttama psykososiaalinen stressi (Kliininen endokrinologia 1992). Psyykkisten oireiden ja

15 kilpirauhasarvojen häiriintymisen välillä ei ole selkeää korrelaatiota (Heinrich ja Grahm 2003). Syynä vaikuttaa olevan se, että aivot käyttävät kilpirauhashormoneita eri herkkyydellä kuin muut elimet ja hyödyntävät näitä hormoneita eri tavoin (Heinrich ja Grahm 2003). Kilpirauhashormonien reseptoritason vaikutus geenejä säädeltäessä on osoittautunut solu- ja kudosspesifiseksi. Lisäksi osa kilpirauhashormonien soluissa aiheuttamista muutoksista on eigenomisia. Uudet havainnot antavat olettaa, että TSH, T4V ja T3V antavat kuvaa hormonien sentraalisesta säätelystä, mutta kuva ei ole aukoton ja tarkka T4:n ja T3:n pitoisuuksista ja vaikutuksista eri kudoksissa. Tähän voivat vaikuttaa mm. dejodinaasientsyymien erilaiset aktiivisuudet. Näistä voivat johtua eri kudosten eri T3V-pitoisuudet, joita TSH siis ei kuvasta. Soluja kudostason parempia mittareita ei valitettavasti ole kliinisessä käytössä. (Salmela 2015b) Eläinkokeet antavat syytä olettaa, että kaikki aivoihin tuleva T4 on peräisin verenkierrosta. T3:sta suoraan verenkierrosta taas tullee 20-25 % (Salmela 2015b). T3-hormonia tarvitaan aivojen kehityksen lisäksi signaalinvälittäjänä, joka toimii monimutkaisen mekanismin kautta (Noda 2015). Kilpirauhashormonien häiriö voi sekoittaa gliasolujen toiminnan ja häiritä aivojen toimintaa johtaen mielisairauteen. (Noda 2015) Hormonireseptoreita on aivoissa joka puolella (Heinrich ja Grahm 2003). Erityisen paljon T3- reseptoreita on amygdalassa ja hippokampuksessa, ja näillä reseptoreilla on kyky vaikuttaa neuronien aktiivisuuteen (Heinrich ja Grahm 2003). Amygdala ja hippokampus ovat osa limbistä järjestelmää ja ne vastaavat tunteen, käytöksen ja pitkäkestoisen muistin synnystä (Park ym. 2013). Niiden toiminnan häiriintyminen kilpirauhasen liikatoiminnassa liiallisen T3:n sitoutuessa reseptoreihinsa saattaa johtaa psykoosiin (Park ym. 2013). T4 vaikuttaa ilmeisesti aivojen välittäjäaineisiin (Heinrich ja Grahm 2003). Tämä T4:n vaikutus hermoston välittäjäaineisiin kuten serotoniiniin, dopamiiniin tai toisiolähetteihin voi johtaa kilpirauhasen liikatoiminnan aiheuttamaan psykoosiin (Park ym. 2013). Rottakokeissa aivojen serotoniinitasot taas korreloivat T3-pitoisuuteen, mikä voisi selittää masennuksen oireita kilpirauhasen vajaatoiminnassa (Heinrich ja Grahm 2003). Kaksisuuntainen mielialahäiriö ja kilpirauhashormonit saattavat liittyä toisiinsa keskushermoston katekoliamiinireseptorin välityksellä (Stowell ja Barnhill 2005). Kilpirauhashormonit ilmeisesti lisävät β-adrenergisen reseptorin herkkyyttä (Stowell ja Barnhill 2005). Tämä voisi kilpirauhasen liikatoiminnassa lisätä katekoliamiinien toimintaa ja kilpirauhasen vajaatoiminnassa taas vähentää sitä aiheuttaen depression (Stowell ja Barnhill 2005). β-adrenergisten reseptorien vasteen riippuvuus kilpirauhashormoneista voisi selittää myös psykoosin syntyä kilpirauhashormonien

16 ylimäärässä (Park ym 2013). Kilpirauhashormoneilla on roolinsa myös biologisten rytmien säätelyssä, ja tällä tavalla kilpirauhashormonihäiriö voinee aiheuttaa maniaa. (Stowell ja Barnhill 2005) On viitteitä siitä, että kilpirauhashormoneiden säätelyn häiriöt ovat yleisiä skitsofreniassa. Tarvittaisiin lisää tutkimusta kilpirauhashormonihomeostaasin saavuttamisesta välttämättömillä aivoverkkoalueilla. Kilpirauhashormonit säätelevät mm. dopamiinireseptorien määrää sekä tyrosiinihydroksylaasin määrää, joka taas on rajoittava entsyymi katekoliaminergisellä reitillä. Dopamiini saattaa estää TSH:n eritystä. α1- ja β-adrenergiset katekoliamiinit ylläpitävät dejodinaatioaktiivisuutta, joka ylläpitää aivojen kilpirauhashormonien saantia. Jos dejodinaasi 1:n aktiivisuus laskee, T3 voi laskea T4:n laskematta, ja dejodinaasien 2 ja 3 häiriintyminen voi vähentää T4:n metaboliaa. (Santos ym. 2012) Kilpirauhashormonien kuljettajat ja dejodinaasit ovat tärkeitä, jotta hormonit pääsevät vaikuttamaan oikeisiin kohteisiin (Dayan ja Panicker 2013). Dejodinaasientsyymi 2:n määrä lisääntyy ja toiminta kiihtyy kilpirauhasen vajaatoiminnassa varmistaen hormonin saannin (Noda 2015). Tämä voi aiheuttaa oireiden samankaltaisuuden kilpirauhasen vajaa- ja liikatoiminnassa (Noda 2015). Kilpirauhashormonien aineenvaihdunta ja niiden metaboliittien vaikutukset aivoihin eivät ole hyvin tunnettuja tänä päivänä (Wirth ja Meyer 2017). Tästä syystä tarjolla ei ole hyviä kuvauksia mekanismista, joka aiheuttaa joillain ihmisillä kilpirauhashormonien häiriön psykiatrisen ilmentymän. Osa vajaatoimintaa sairastavista kilpirauhaspotilaista kokee voivansa (psyykkisesti) huonosti yleensä käytetyllä tyroksiinilääkityksellä. Dejodinaasi 2:ssa on väestössä noin 12 %:lla funktionaalinen polymorfismi, joka voi selittää potilaiden heikon voinnin tyroksiinihoidon aikana ja hyötymisen T3-lääkkeestä. Potilaat ovat erottaneet voinnissaan T3-lääkkeen ja placebon, joten placebo-efekti ei ole selittävä tekijä. Dejodinaasi 2 vastaa yksinään aivojen dejodinaatiosta. Myös T4:n kuljettajia ja dejodinaasi 1:n polymorfismeja kohtaan on esitetty epäilyjä tyroksiinin hoitotehon ongelmien aiheuttajiksi, mutta lisätutkimukset ovat tarpeen. (Dayan ja Panicker 2013) Castagnan ym. (2017) tutkimus vahvisti, että tyroksiini ei kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitona johda samanlaisiin kilpirauhashormonien pitoisuuksiin veressä kuin terveillä. Jos potilaan TSH on tyroksiinilääkityksellä sama kuin ennen hyvin toimivan kilpirauhasen poistoa, T4V on korkeampi ja T3V matalampi kuin kilpirauhasen poistoa edeltäneissä verikokeissa. 20 prosentilla potilaista T4:n muunto T3:ksi näyttää toimivan erityisen huonosti. Tähän poikkeuksellisen huonosta muunnosta kärsivään joukkoon kuuluivat ne 13-15 % potilaista, joilta löytyi tunnettu dejodinaasi 2:n toimintaa

17 heikentävä geneettinen polymorfismi. Näillä potilailla tyroksiini ei välttämättä poista oireita, vaikka TSH ja TV4 olisivat lääkityksellä normaalit. Koska sekä T4 että T3 vaikuttavat aivoissa suoraan, on mahdollista, että niiden tason erkaantuminen toisistaan tyroksiinin ja heikon dejodinaation vaikutuksesta voi aiheuttaa mielen oireilua. 9 Esiintyneitä mielenterveyden häiriöitä Kilpirauhasen toiminnan häiriöistä seuranneet tunnetut mielenterveyden häiriöt on seuraavassa käsitelty ICD-10:n mukaisessa järjestyksessä. 9.1 Dementia Dementia on laaja-alainen tiedonkäsittelyn heikentymä, jonka seurauksena toimintakyky on heikennyt. Jos tiedonkäsittelyn oire ei ole johtanut toimintakyvyn merkittävään häiriöön, kyseessä on lievä kognitiivinen heikkenemä. Kilpirauhasen liika- ja vajaatoiminnan tiedetään aiheuttavan eriasteisia muistioireita. (Muistisairaudet 2017) Dementiassa aivotoiminnot ja äly ovat heikentyneet ja vaikeuttavat henkilön sosiaalista selviytymistä (Huttunen 2016b). Muistihäiriö ja hankaluudet uuden oppimisessa, sanavaraston pieneneminen ja vaikeus selvitä arjen rutiineista ovat näkyviä oireita (Huttunen 2016b). Alzheimerin tauti on yksi yleinen dementian aiheuttaja, syy voi olla myös esimerkiksi myrkytys, vitamiininpuutos, aivokasvain, Lewyn kappale -tauti tai moni muu (Huttunen 2016b). Vanhuksen vakava masennuskin voi näyttää dementialta, toisaalta dementia voi masentaa (Huttunen 2016b). Jo kolmannes yli 65-vuotiasta kertoo muistissaan olevan vikaa, vaikka heillä ei olisi todettua muistisairautta (Muistisairaudet 2017). Vanhuksien dementia lisääntyykin iän myötä eksponentiaalisesti, niin että kolmasosalla 85-vuotiaista on todettu muistisairaus (Kalmijn ym. 2000). Ojala ym. (2016) totesivat suomalaisessa tutkimuksessaan, että iäkkäillä, 75 vuotta täyttäneillä, subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ei enää liittynyt kognitiiviseen heikkenemään. Myös Rieben ym. (2016) päätyivät katsauksessaan toteamaan, ettei subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta lisää dementian riskiä vanhuksilla. Samoin Wu ym. (2016) päätyivät 11 tutkimusta käsittävässä katsauksessaan toteamaan, että iäkkäillä subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ei näytä lisäävän dementian riskiä. Samaan päätyi Pasgualettikin (ym. 2015) katsausartikkelissaan. Yli 75-vuotiailla subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ei enää liittynyt dementian esiasteeseen (Pasgualetti ym. 2015). Iän myötä TSH ihmisillä yleensä nousee, joten ikävakioitujen TSH-arvojen

18 käyttöönotto olisi suotavaa (Pasgualetti ym. 2015). Eri tutkimuksissa käytetyt TSH:n ylärajat vaihtelevat runsaasti vaikeuttaen tulosten vertailua ja tulkintaa, huomautti Pasgualetin tutkimusryhmä (2015). Fortin neljän vuoden seurantatutkimus seurasi TSH:n, lievän kognitiivisen heikkenemän, Alzheimerin taudin ja vaskulaarisen dementian ilmenemistä 660 italialaisella ikääntyneellä. TSH:n ei havaittu liittyvän Alzheimerin tautiin tai kognitiiviseen heikkenemään. Korkea TSH ennusti kuitenkin tässä tutkimuksessa vaskulaarista dementiaa riippumatta sosiodemografisista tai vaskulaarisista riskitekijöistä. (Forti ym. 2012) Subkliininen kilpirauhasen liikatoiminta näytti Kalminjin ryhmän (2000) tutkimuksessa lisäävän vanhusten sairastumisriskiä esimerkiksi Alzheimerin tautiin tai muuhun muistisairauteen. Tämä oli tutkimustulos vanhuksilla, jotka eivät käyttäneet kilpirauhasen vajaa- tai liikatoiminnan lääkkeitä tai muita kilpirauhaskokeita häiritseviä lääkkeitä (Kalmijn ym. 2000). Dementiaan sairastuvilla oli terveenä pysyviä keskimäärin korkeampi T4V ja useammin TSH alle viitealueen (Kalmijn ym. 2000). De Jongin ym. (2006) tutkimuksessa yhteyttä kilpirauhasarvojen ja Alzheimerin taudin välille ei löydetty. Tässä tutkimuksessa potilaiden aivot tutkittiin magneettikuvauksella Alzheimerin tautiin liittyvien muutosten havaitsemiseksi. Vapaan T4:n ja rt3-hormonin korkea pitoisuus liittyivät hippokampuksen ja amygdalan atrofiaan, mutta TSH, T3V ja TPOAb eivät korreloineet atrofiaan (De Jong ym. 2006). Rieben ym. (2016) päätyivät katsauksessaan siihen, että vanhoilla ihmisillä subkliininen kilpirauhasen liikatoiminta lievästi lisää dementian riskiä. Myös Wu ym. (2016) päätyivät 11 tutkimusta käsittävässä katsauksessaan toteamaan, että viitealueen alittava TSH tai korkea T4V kohottaa iäkkäillä dementiaan sairastumisen riskiä. Gan ja Pierce (2012) havaitsivat hekin katsauksessaan yhteyden iäkkäiden subkliinisen kilpirauhasen liikatoiminnan ja dementian välillä, mutta huomauttivat, että näiden välistä mekanismia ei tunneta. Ei myöskään tiedetä, auttaisiko kilpirauhashormonipitoisuutta laskeva lääkitys parantamaan tätä dementiaa (Gan ja Pierce 2012). Mahdollisina mekanismeina subkliinisen kilpirauhasen liikatoiminnan ja dementian välillä Gan ja Pierce pitävät (a) kilpirauhashormonien aiheuttamaan neuronikatoa, (b) neurodegeneraation aiheuttamaa TRH:n ja tätä kautta TSH:n vähäisyyttä, (c) subkliinisen kilpirauhasen liikatoiminnan johtumista ikääntymisestä, joka liittyy dementiaan, tai

(d) muiden sairauksien tai lääkkeiden aiheuttamaa dementoitumista ja samojen tekijöiden aiheuttamaa kilpirauhashormonien muutosta. 19 Kalmijnin ym. (2000) tutkimuksessa TPOAb-positiivisuus lisäsi dementian riskiä vanhuksilla. Napthali ym. (2014) tutkivat yli kolmentuhannen 55-85-vuotiaan kilpirauhasvasta-aineet, TSH:n ja kognitiot: TPOAb-positiivisia oli 8,4 % otoksesta, eikä autovasta-aineilla havaittu tässä tutkimuksessa yhteyttä ikääntyvien kognition heikkenemiseen. Subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ei ole kaikille vaaratonta. Pasgualetti ym. (2015) havaitsivat katsauksessaan, että alle 75-vuotiailla jo subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta aiheuttaa kognitiivista heikkenemää. Heinrich ja Grahm (2003) taas eivät löytäneet todisteita siitä, että kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttamat dementia ja kognitiiviset ongelmat palautuisivat täysin kilpirauhaslääkityksellä. Vajaatoimintapotilaille voi siis jäädä pysyvä kognitiivinen heikkenemä diagnoosin ja hoidon jälkeenkin. 9.2 Delirium Delirium tarkoittaa nopeasti ilmaantunutta aivojen vajaatoimintaa ja tästä johtuvaa sekavuutta (Huttunen 2016f). Tarkkaavuus, tajunnan taso ja huomiokyky ovat kärsineet, ja henkilöllä voi olla aistiharhoja, väärintulkintoja ja harhaluuloja (Huttunen 2016f). Tila uhkaa henkeä (Huttunen 2016f). Mm. tyreotoksisessa deliriumissa 20-30 % potilaista kuolee (von Braun ym. 2012). Deliriumin hoidon onnistumiselle on tärkeää alkusyyn tunnistaminen, koska etiologian selviämättömyys lisää kuolleisuutta (McAulay-Powell ja Friedman 2013). Kilpirauhashormonien häiriöistä seuranneista deliriumeista löytyi kolme tapausselostusta. Yhdessä tapauksessa taustalla oli kilpirauhasen liikatoiminta (von Braun ym 2012), yhdessä kilpirauhasen vajaatoiminnan lääkitseminen (El-Kaissi ym. 2005) ja yhdessä aivolisäkkeen vajaatoiminta, jonka seurauksena potilaalla oli mm. kilpirauhasen vajaatoiminta ja hypokortisolismi (McAulay-Powell ja Friedman 2013). Gravesin taudin aiheuttamasta liikatoiminnasta kärsinyt 56-vuotias nainen oli korvannut hänelle määrätyn tyreostaatin homepatialla, joten seerumin T4V-pitoisuus oli kohonnut tasolle 60 pmol/l hyperaktiivisen deliriumin ilmaantuessa (von Braun ym 2012). Kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidosta seurannut delirium taas havaittiin yli 90 kg painavalla miehellä 2 viikkoa lääkityksen aloituksesta tyroksiinin annoksella 75 ug/vrk (El-Kaissi ym. 2005). Tapausselostuksen kirjoittajat pitivät liian suurta ja aggresiivista lääkityksen aloitusannosta mahdottomana deliriumin aiheuttajaksi (El-Kaissi ym. 2005). Mikä sitten deliumin oli aiheuttanut? Yksilöllinen herkkyys?

20 Aivolisäkkeen vajaatoimintaan liittyneen deliriumin alkuperä selvisi, kun potilaalle sairaalassa päivien kuluessa kehittyi hypotensio, ja tarkemmat tutkimukset aloitettiin: potilas kykeni tuottamaan enää kasvuhormonia stimuloivaa hormonia riittävästi aivolisäkkeestään, ja hänen elimistönsä kärsi kortisolin, kilpirauhashormonin, luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin puutteesta (McAulay-Powell ja Friedman 2013). Näistä oli seurannut mm. hyponatremia, neutropenia ja eosinofilia (McAulay-Powell ja Friedman 2013). 9.3 Psykoosi Psykoosissa ihminen ei erota, mikä on totta ja mikä harhaa. Näkyjen näkeminen ja äänien kuuleminen on yleistä. Ihminen voi kokea myös tulevansa kosketetuksi ja menettää usein suhteellisuudentajunsa. Puhe voi olla epäloogista tai yksityiskohtiin takertuvaa ja käytös eriskummallista. Psykoottiset oireet ovat yleisiä skitsofreniassa ja deliriumissa sekä vaikeassa dementiassa. Pitkään kestänyt psykoosi voi täyttää jo skitsofrenian määritelmän. (Huttunen 2016e) Psykoosit on vanhastaan jaettu elimellisiin ja toiminnallisiin. Tätä on seurannut jaottelu primäärisiin ja sekundäärisiin psykooseihin. Kilpirauhashäiriön aiheuttamat psykoosit katsotaan kuuluviksi sekundäärisiin psykooseihin, koska ne ovat oire toisesta sairaudesta. Psykoositapauksia on kuvattu kilpirauhasen vajaatoimintaan, liikatoimintaan ja kilpirauhasarvojen nopeaan muutokseen liittyvinä. Nämä psykoosipotilaat toipuvat hyvin kilpirauhastilanteen korjaamisella ja tarvitsevat tyypillisesti psykoosilääkkeitä vain aivan akuuteimmassa alkutilanteessa hoitoon tullessaan. (Keshavan ja Kaneko 2013). Vanhemmilla potilailla tiedetään sekundääristen psykoosien olevan kohtalaisen yleisiä. Nuoremmilla etiologian etsiminen voi olla haastavaa. Potilas on syytä tutkia hyvin hoitoon tullessa. On syytä miettiä, onko psykoosi tyypillinen. Onko potilaalla jokin sairaus, joka voisi aiheuttaa psykoottisen oireen? Korreloiko sairaustila tai sen hoito psykoosin kanssa? Selittääkö sekundäärinen psykoosi tilannetta ainakin yhtä hyvin kuin primäärinen psykoosi tai mielisairaus? (Keshavan ja Kaneko 2013) 9.3.1 Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttama psykoosi Myksedeemapsykoosi-nimi yhdistää psykoottisten oireiden esiintymisen myksedeemaan, eli hitauteen, turvotukseen ja letargiaan (Espino ym. 2010). Kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista jonkinlaista psykoosia ilmenee Hallin (1983) mukaan 5-15 prosentilla. Toisten lähteiden mukaan alle 5 % kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista joutuu psykoosiin (Benvenga ym. 2003). Ero

21 prosenteissa voi liittyä sairauksien tunnistamisen ja hoidon aloituksen vaihteluihin. Yleensä psykoosia ilmenee vasta vuosia fyysisten oireiden ilmaantumisen jälkeen (Heinrich ja Grahm 2003). Verikokeet voivat näyttää yhtä hyvin kliinistä kuin subkliinistäkin kilpirauhasen vajaatoimintaa (Heinrich ja Grahm 2003). Kilpirauhasen vajaatoiminnasta johtuva psykoosi voidaan aiheuttaa ylihoitamalla kilpirauhasen liikatoimintaa (Benvenga ym. 2003). Jos kilpirauhasen vajaatoiminnan hoito taas aloitetaan liian suurella annoksella tai annosta nostetaan liian nopeasti, seurauksena voi olla akuutti sekavuustila tai psykoosin vaikeutuminen (Heinrich ja Grahm 2003). Antipsykoottien käyttö voi nopeuttaa psykoottisten oireiden häviämistä, joka tapahtuu noin viikossa (Heinrich ja Grahm 2003). Kilpirauhaslääkityksen lopetus voi palauttaa psykoosioireet (Heinrich ja Grahm 2003). Mikäli oikeaan diagnoosiin päästään liian myöhään, täydellinen palautuminen ei välttämättä ole enää mahdollista (Heinrich ja Grahm 2003). Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttamasta psykoosista löytyi tapauskuvauksia, jotka koskevat 12- vuotiasta lasta (Smith ja Beattie 1998) sekä kolmea aikuista naista (Parikh ym. 2014, Espino ym. 2010). Keskimääräistä pienikokoisempi 12-vuotias poika joutui eräänä yönä psykoosiin. Suvussa ei ollut mielisairauksia. Lapsi oli hidas ja harhainen, ja TSH oli yli 100 mu/l. Oireet hävisivät jo viikossa pienen tyroksiinilääkityksen aloituksella. Lapsi alkoi kasvaa nopeasti lääkityksen saatuaan. (Smith ja Beattie 1998) Psykoosiin joutuneet naiset olivat kärsineet joistakin oireista ennen psykoosia. 30-vuotiaalla naisella oli kehollisia oireita puolitoista vuotta ennen myksedeemapsykoosin toteamista (Parikh ym. 2014). Keski-ikäiselle naiselle oli määrätty epämääräisiin käytöshäiriöihin olanzapiinia, mutta hän oli lopettanut sen itse (Espino ym. 2010). Toinen keski-ikäinen nainen eristäytyi kotiinsa puolisonsa kuoleman jälkeen, muuttui turvonneeksi ja kulmakarvat harventuivat (Espino ym. 2010). 30-vuotiaalla naisella TSH oli psykoosissa ensimmäistä kertaa mitattaessa 64 mu/l (Parikh ym. 2014). Keski-ikäistä naispotilasta pidettiin psykiatrisella osastolla kuukausi mahdollisen skitsofrenian vuoksi, mutta psykoosilääkkeistä ei ollut tässä ajassa apua, niistä ilmeni vain haittoja (Espino ym. 2010). Kuukauden jälkeen alettiin potilasta tutkia laajemmin ja löydettiin TSH 50 mu/l ja TPOAb 390 IU/ml (Espino ym. 2010). Toisen keski-ikäisen naisen sukulaiset toimittivat kotoaan pakko-hoitoon pitkän eristäytymisen ja käytöshäiriöiden vuoksi (Espino ym. 2010). Hänellä TSH oli 127 mu/l, röntgenkuvassa näkyi merkkejä perikardiumin nesteenkeräytymästä ja ultraäänessä merkkejä sydämen tamponaatiosta (Espino ym. 2010).

22 Psykoosilääke risperidoni ja tyroksiini auttoivat 30-vuotiaan naisen kotiutuskuntoon jo viikossa (Parikh ym. 2014). Kuukauden psykiatrisella osastolla ollut nainen parani tyroksiinilla terveeksi ja oireettomaksi kahdessa kuukaudessa (Espino ym. 2010). Risperidoni ja tyroksiini korjasivat kehon ja mielen häiriöt hyvin toisellakin keski-ikäisellä potilaalla (Espino ym. 2010). 9.3.1.4 Vanhusten kilpirauhasen vajaatoiminnasta johtuvat psykoosit Yli 65-vuotiaista muistisairaudettomista miehistä psykoosin oireita esiintyy 2,4 prosentilla. Naisista vastaavassa ryhmässä psykoosin oireita on 2,9 prosentilla. Vähintään puolella Huntingtonin tautia tai Alzheimeria sairastavista potilaista on jossain sairautensa vaiheessa harhaluuloja. Myös monet muut elimelliset sairaudet (kuten kilpirauhasen toimintahäiriöt) voivat erityisesti vanhuksilla aiheuttaa psykoosin oireita. Hoito on somaattisen sairauden hyvä hoito. Tarvittaessa voidaan käyttää psykoosilääkkeitä. Vanhoja ihmisiä hoidettaessa täytyy kuitenkin huomioida vanhusten herkkyys lääkkeille ja käyttää pienempiä annoksia. Myös aivosairaat ovat erityisherkkiä keskushermostoon vaikuttaville lääkkeille ja he saavat helposti sivuvaikutuksia. (Koponen ym. 2015) Vanhusten psykoosia koskevista löydetyistä tapausselostuksista yhdessä potilaan T4V oli alle viitealueen ja TSH oli erittäin korkea (44 mu/l (Heinrich ja Grahm 2003)), ja kahdessa tapauksessa T4V oli viitealueella ja TSH alle 10 mu/l (Caldeira ym. 2011; Lehrmann ja Shain 2002). Enemmistö selostuksista koskee siis tapauksia, joissa vanhuksen kilpirauhashormonilääkitystä pidetään verikokeiden perusteella mahdollisesti hyödyttömänä. Näillä potilailla psykoosi parani vain tyroksiinilla ja psykoosilääkkeistä ei ollut apua (Heinrich ja Grahm 2003; Caldeira ym. 2011; Lehrmann ja Shain 2002) 73-vuotias nainen oli toimitettu pakkohoitoon pari viikkoa jatkuneiden pahojen kuulo- ja näköharhojen vuoksi (Heinrich ja Grahm 2003). Naisen iho ja tukka olivat kuivat, mutta hän oli hyväkuntoinen ja toimintakykyinen (Heinrich ja Grahm 2003). TSH oli 44 mu/l ja T4V ja T3V olivat selkeästi alle viitealueen (Heinrich ja Grahm 2003). Toinen psykoottinen kilpirauhaspotilas oli 79-vuotias mies, joka oli viikon sairaalassa psykoosissa ja ehti käydä sinä aikana monissa tutkimuksissa (Caldeira ym. 2011). Poikkeavuuksina huomattiin normokrominen anemia ja TSH 8.13 UI/L (Caldeira ym. 2011). Diagnoosiksi pääteltiin myksedeemapsykoosi, vaikka T4V oli normaalialueella (Caldeira ym. 2011). Kolmas potilas, 71-vuotias mies, oli ollut mieleltään terve, ennen kuin joutui paranoidiseen psykoosiin (Lehrmann ja Shain 2002). TSH oli alle 10 mu/l (8.7 mu/l) ja T4V viitealueella, joten hänellä havaittua hyponatremiaa pidettiin potilaan ominaisuutena ja psykoosia kilpirauhastoimintaan liittymättömänä (Lehrmann ja Shain 2002). Psykoosilääkkeistä