Kuolevaisuuden & Kuolemattomuuden Biologia Seppo Vainio Kehitysbiologian professori Oulun yliopisto, Biocenter Oulu Suomen Akatemian Solu-Matrix Tutkimuksen Huippuyksikkö 2012-2017
Finnish pioneers in developmental biology in memorian: Prof. Gunnar Ekman (1883-1937) Prof. Sulo Toivonen (1909-1995) Prof. Lauri Saxén (1927-2005) Prof. Tapani Vainio (1936-1965)
Tutkimus: Superiäkkäiltä ei löytynyt pitkän iän geenejä Julkaistu: 10.1.2012 21:00 J.KAARO/HELSINGIN SANOMAT Henkilö voi saavuttaa korkean iän ilman, että yksilöllä on perimässään tunnettuja pitkään ikään aikaisemmin liitettyjä geenejä! Kahdessa yli 110-vuotiaan geenistöstä ei löydetty selitystä heidän pitkäikäisyydelleen! Henkilöt oli perimässään yleiset sairauksille altistavat geenimuunnokset. Superiäkkäillä voi siis olla vanhenemista neutraloivia tekijöitä Geneettisillä tekijöillä tiedetään olevan selkeä vaikutus pitkäikäisyyteen Monet geneettiset tekijät oltava saman aikaisia, jotta ihminen elää yli 110 vuotta! Frontiers in Genetics of Aging julkaisu
Kuolema väistämätön, yleisyyden & välttämättömyyden sanelema fakta? Biologin suhde elämään & kuolemaan
Keskustelun pohjaksi: 1. Suomen väestönkehitys yhteiskunnallinen dimensio 2. Elämä/sairaus/kuolema lääketieteellistä taustaa 3. Biologian tarjoamia näkökantoja käsityksiimme elävästä/elottomasta Kohti parempaa itseohjautuvuutta ja/tai hyvää elämän hallintaa biopalaute tieto/tiede/tuntemus?
Elämän pituus on kasvanut merkittävästi sotien jälkeen
Väestön määrä on lisääntynyt Suomessa ja globaalisti tasapaino syntyneiden ja kuolevien välillä
Suomen odotusarvo - ikäihmisten määrä lisääntyy yhä merkittävämmin ja Huoltosuhde heikkenee 100 Lapsia ja eläkeikäisiä 100 työikäistä kohti 100 Yli 65-v. 80 Alle 15-v. 80 60 1912: 70,8 2060: 79,1 60 40 2008: 50,3 40 20 20 0 1865 1890 1915 1940 1965 1990 2015 2040 0 Lähde: Tilastokeskus
Suomen työvoima ikääntyy tyämarkkinoilta poistuu ihmisiä
Valistus, ruokatottumusten muutos ja työn kuormitus tn. vähentäneet kuolleisuutta sepelvaltimotautiin
Onko ikääntymisen muutokset vääjäämättömiä uusimpien tutkimusten suuntia
Omaehtoiset vaikutusmahdollisuudet?
Evoluutio tapahtuu itusoluissa, joissa geenit järjestäytyvät uudelleen ja ympäristö seuloo sopivat uudet yksilöt luonnon valinnassa kuoleman keksintö ollut välttämätön mekanismi, jotta olisimme olemassa
Jos ihminen oppii valmistamaan DNA:ta, pystyy ihminen valvomaan omaa perinnöllistä kehitystä, ihminen voi alkaa leikkiä jumalaa DNA:n avulla
DNAn raamattu Voiko tekstin koostumukseen tai ilmentymiseen vaikuttaa?
Elämän punainen lanka Epigeneesi geenien koristelu myös keskeistä periytyvyydelle + mirnas
Alkion kantasolujen & geenikohdennuksen avulla elämän koodia voidaan manipuloida tarkasti!
Voimme kloonata Koko yksilön Dolly lammas ja Cumulina hiiri kloonit Soluklooneista soluja itselle
Aikuisen ihon solusta voidaan kloonaamalla/tumasiirrolla tuottaa sopivia muita elimistön soluja/kudoksia eettiset kysymykset elämän uudelleen ohjaus Kokonaista elämää ei saada aikaan koeputkessa molekyyleistä - Synteettinen biologia
Ikuinen elämä kloonauksen avulla? Ei ratkaise yksilöllisen elämän prosessia lisäaikaa kohdata yksilön tajunnallinen kuolevaisuus?
Aikuisen ihon solut voidaan ohjelmoida elämän alkuun kantasoluiksi (ips solut) kolmen geenin avulla, Telomeerit elimistön ajastin ohjelmoituvat uudelleen! Zaehres and Schöler (2007) Cell 131: 834-835
Geenejä voidaan korjata/vijoittaa aikuisesta tehdyssä ips soluissa ja kloonata tällaisesta monikykyisestä alkion solusta uusi yksilö Kaikki ruskeat hiiret ovat syntyneet luovuttajan ips soluista Okita et al. (2007) Nature 448: 313-317
Vanheneminen ja kuolema - kantasolusairaus? Clearance of p16ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Darren et al., Nature, 2011; 479, 232. Cellular senescence is causally implicated in generating age-related phenotypes and that removal of senescent cells can prevent or delay tissue dysfunction and extend healthspan. Siis - Vanhenemisen yhteydessä osa elimistön solujen kellosta (senescence) hiljentää ja lopettaa solujen jakautumisen! Vanhevat solut akkumuloivat vaurioita ja tuottavat vanhentavia tekijöitä ja aiheuttavat sairauksia niiden kokeellinen poistaminen elimistöstä antaa terveen vanhuuden!- Kokeessa elinikä ei kuitenkaan pidentynyt!!
Ihminen luojan kahvassa kloonaus geenien muuntelu sairauksien hoidossa vanhenemisen ohjauksessa Raamatun luomiskertomus ihmisalkion kehityksen symbolisena reflektiona! Vanhat solut voidaan tuorentaa! Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state. Lapasset et al., Genes Dev. 2011, 25: 2248-53. Ajastaa uudelleen telomeerit!
Muita biologisia asioita kuolevaisuuteen liittyen: Mitä ylipäätänsä elämä on mitä me pidämme elävänä/kuolleena? Xavier Bichat: André Lwoff: Elämä on kuolemaa vastustavien voimien kokonaisuus Elämän keskeinen ominaisuus on organisaatio, lisääntyminen ja aineenvaihdunta Charles Darwin: Elämä on ensin hengitetty alkumuotoon! Elämä on ketju sama elämä, idea kaikissa evoluutio on tuottanut yksinkertaisesta monimutkaista saman elämän keksinnön jalostumaa! Aristoteles: Luonto ei tee hyppäyksiä, elottoman & elollisen raja vähäinen
Prof. Anto Leikola Jos emme pidä elämää erityisenä substanssina tai metafyysisenä prinsiippinä, jota joko on tai ei ole aineellisessa kappaleessa, vaan toimintajärjestelmänä, voimme vapautua siitä käsityksestä, että kaiken pitäisi joka hetki olla joko elävää tai elotonta Elämä kehittyy ja on kehittynyt välimuotojen kautta ja samoin kuolema tapahtuu usein välimuotojen kautta sekä yksilön että solujen kannalta Elämä/kuolema, eläväisyys/kuolevaisuus on läsnä kaiken aikaa osien asteittainen kuolema?
Kuolevaisuus on kiistaton osa elämän ylläpitoa! Elimistömme soluja kuolee koko ajan (apoptoosi/autophagy/nekroosi l. ohjelmoitu solukuolema/senescence) 50% alkion hermosoluista kuolee kehityksen aikana! Solujen kuolema on oleellinen osa kehitystä luonto luonnostelee kuoleman kautta! Elämä voidaan myös pakastaa ja synnyttää uusi ihminen keinohedelmöityksellä siis pysäytetty elämä voidaan herättää henkiin! Myös jotkut eläimistä jäätyy talveksi. Viruksella ei omaa elämää, loinen - voi interoiutua genomiin ja aktivoitua myöhemmin monistumaan DNA/RNA ei yksin ole elämää Eliöt eivät välttämättä kuole kokonaan vain eläimen osa kuolee Ameeba/siimäeliöt jatkuva jakautuminen - Miljoonat kuolevat mutta osa jää eloon! Elämä on suhteellista kuolema ei ole tapahtuma, joka tapahtuisi sekunttien puitteissa, vaan prosessi, jonka alkaessa yksilö on kiistattomasti elossa ja päättyessä kiistattomasti kuollut. Kuolema nopea tai hidas tapahtuma! Elämän asteittainen hiipuminen - Non omnis moriar En kuole kokonaan - Horatioius, roomalainen Runoilija
Veressä olevat vanhuuden tekijät ehkäisevät hermosolujen kehitystä & toiminnallisien valmiuksien ylläpitoa. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function - Villeda et al., MJ. Nature 2011, 477:90-. Ravinnon tekijät säätelevät myös aivojen kantasolujen uudistumista Nutrient control of neural stem cells. Spéder et al. Curr. Opin. Cell Biol. 2011: 23, 724-. Systeemiset eliksiiri molekyylit voivat joko vanhentaa tai nuorentaa veren kantasolujataskuja tai munarauhasia Systemic signals regulate ageing & rejuvenation of blood stem cell niches. Mayack et al.nature. 2010: 463, 495-. Systemic signals in aged males exert potent rejuvenating effects on the ovarian follicle reserve in mammalian females. Niikura et al., Aging 2010, 2: 999-.
Aivot uusiutuvat mm. hippocampuksen kantasolujen kautta - tuottavat uusia hermosoluja, niiden tukisoluja & korjaavat aivoja Aivosolut voivat tuottaa myös muita elimistön soluja! Kuten muut elimet, aivomme uudistavat itseään! Mitä tämä tarkoittaa Vaikutukset käsityksiimme suhteisiimme, itseemme
Aivot tuottavat omia hormoneja, jotka säätelevät aivojen uudistumista - reaktiivisuus muille hormoneille (mm. sukupuolihorminit) - ympäristölle Neurosteroid dehydroepiandrosterone interacts with nerve growth factor (NGF) receptors, preventing neuronal apoptosis. Lazaridis et al., PLoS Biol. 2011 Apr; vol. 9(4) pp. E1001051. Ympäristö & oma kongnitiivinen kokonaisuutemme heijastuu DNA:n leimautumisena & muistin perusta? aivot vaikuttavat muuhun sisäelimistöön Epigenetic mechanisms in experience-driven memory formation and behavior. Puckett & Lubin. Epigenomics. 2011, 3: 649- Hyppivät geenit genomimme voi organisoitua uudelleen ja luoda uusia ominaisuuksia elinkaaren aikana?
Hyppivät geenit ohjelmoivat uudelleen aivoja vasteena ympäristölle uusien säätelysuhteiden synty! *N. 50% genomistamme on nk. mobiileja elementtejä *Hyppivät elementit ohjelmoivat uudelleen genomia *Ollut tn. merkittävä tekijä evoluutiossa *Alkion kehityksen aikana liittyvät solujen erilaistumiseen *Liittyvät sairauksien syntyyn ja vanhenemiseen *Tietyt transposonit hyppivät runsaasti nimenomaan aikuisen aivojen soluissa ja *Ympäristö vaikuttaa merkittävästi erityisesti hippocampus alueella genomin uudelleen järjestäytymiseen *Muisti, limbinen järjestelmä (emootiot) ja avaruudellisuus liittyy hippocampuksen toimintaan * Osallistuu hypothalamuksen kautta koko elimistön homeostasian säätelyyn
Uskomus / Tiede / Totuus Plasebo kokeet uskomus heijastuu elimistön toimintaan (lääkäri/hoitaja/huomio efekti) Plasebo kokeessa potilas oli kuolemassa luulotiedon kautta! Lamarkismi hankitut ominaisuudet periytyvät? Ajattelen olen siis olemassa Uskon siis maailmani on olemassa?
Prof. Anto Leikola: Kuolema, elämän päättyminen asustaa meissä, ruumissamme kaiken aikaa, sitä selvemmin mitä vanhemmaksi tulemme. Ellei kuolemaa olisi elämä täyttäisi tuota pikaa koko planeetan niin tiheään, että seurauksena olisi kuolema! Elämän jatkuminen edellyttää kuolemaa
Elämä kypsymisprosessina kuolemaan - Omena putoaa puusta kun se on valmis kypsymisen tarpeet!
Luonto on kokonaisuus sen rakenteilla on suhteellinen tehtävänsä Evoluutio ekologinen lokero omenan kypsymiseen vaikuttaa ympäristö tarpeettomat rakenteet surkastuvat Sairauden / vanhenemisen funktio?
L1 retrotransposition in neurons is modulated by MeCP2 Muotri et al. Nature. 2010 Nov 18;468(7322):443-6. Long interspersed nuclear elements-1 (LINE-1 or L1s) are abundant retrotransposons that comprise approximately 20% of mammalian genomes. Active L1 retrotransposons can impact the genome in a variety of ways, creating insertions, deletions, new splice sites or gene expression fine-tuning. We have shown previously that L1 retrotransposons are capable of mobilization in neuronal progenitor cells from rodents and humans and evidence of massive L1 insertions was observed in adult brain tissues but not in other somatic tissues. In addition, L1 mobility in the adult hippocampus can be influenced by the environment. The neuronal specificity of somatic L1 retrotransposition in neural progenitors is partially due to the transition of a Sox2/HDAC1 repressor complex to a Wnt-mediated T-cell factor/lymphoid enhancer factor (TCF/LEF) transcriptional activator. The transcriptional switch accompanies chromatin remodelling during neuronal differentiation, allowing a transient stimulation of L1 transcription. The activity of L1 retrotransposons during brain development can have an impact on gene expression and neuronal function, thereby increasing brainspecific genetic mosaicism. Further understanding of the molecular mechanisms that regulate L1 expression should provide new insights into the role of L1 retrotransposition during brain development. Here we show that L1 neuronal transcription and retrotransposition in rodents are increased in the absence of methyl- CpG-binding protein 2 (MeCP2), a protein involved in global DNA methylation and human neurodevelopmental diseases. Using neuronal progenitor cells derived from human induced pluripotent stem cells and human tissues, we revealed that patients with Rett syndrome (RTT), carrying MeCP2 mutations, have increased susceptibility for L1 retrotransposition. Our data demonstrate that L1 retrotransposition can be controlled in a tissue-specific manner and that disease-related genetic mutations can influence the frequency of neuronal L1 retrotransposition. Our findings add a new level of complexity to the molecular events that can lead to neurological disorders.