Soluseinämää heikentävät bakteerilääkkeet

Transkriptio

1 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Penisilliinit (penaait) Historia Penisilliinin kehittäinen on ielenkiintoisipia lukuja lääkeaineiden historiassa. Se on yös parhaiten tunnettuja, koska työhön osallistuneet päähenkilöt ovat julkaisseet siitä kansantajuisia kirjoja ja artikkeleita. Alkunsa keksintö sai 1928 lontoolaisen bakteriologin Alexander Fleingin havainnoista, että hävittäättä jääneissä stafylokokkiviljelissä oli tuhoutunut bakteereita alueilta, joilla kasvoi epäpuhtautena hoetta. Fleing totesi hoeen Penicilliu notatuiksi ja teki sen viljelillä alustavia kokeita. Hän niitti hoeen tuottaan ja kasvualustaansa erittään aineen penisilliiniksi ja yritti jopa käyttää sitä infektoituneiden haavojen hoitoon. Käytännön tuloksiin ei kuitenkaan päästy, koska ainetta ei pystytty eristäään ja puhdistaaan. Vasta 1939 alkoivat Oxfordissa tutkiukset, jotka johtivat ensin penisilliinin keiallisten oinaisuuksien luonnehtiiseen ja bakterisidisten oinaisuuksien kartoittaiseen, seuraavana vuonna tehon osoittaiseen eläinten kokeellisten bakteeri-infektioiden hoidossa ja vihdoin 1941 ensiäisten kliinisten kokeiden suorittaiseen. Tään vaiheen avainhenkilöt olivat patologi Florey ja hänen työryhänsä keisti Chain. Vaikka eristetyt penisilliiniäärät olivat jälkeen päin ajatellen erittäin pieniä, saavutettiin lupaavia tuloksia ja suuriittaiset tutkiukset penisilliinin valistaiseksi ja eristäiseksi teollisesti aloitettiin Yhdysvalloissa, jonne Florey siirtyi sodan tehtyä suuriittaiset tutkiukset Englannissa ahdottoiksi. Vuoteen 1945 ennessä aineen käänteentekevät oinaisuudet olivat täysin ileiset, ja Fleing, Florey ja Chain jakoivat lääketieteen Nobelin palkinnon keksinnöstään. Myöhepi työ on ollut systeaattista johdosten etsiistä ja tutkiusta erityisesti siten, että hoesienen uodostaasta penisilliinistä on pilkottu 6-ainopenisillaanihappo, jota on sitten käytetty lähtöaineena puolisynteettisiä penisilliinejä valistettaessa. Penisilliinien rakenne ja valistus Penisilliinien perusrunkona on erikoisrakenteinen neli- ja viisirenkaan uodostaa 6-ainopenisillaanihappo. Sen 6-ainoryhään liittyy aidisidoksella aroaattisia happoja, bentsyylipenisilliinissä fenyylietikkahappo (kuva 51-1). Erikoinen perusrakenne syntyy kahdesta ainohaposta, alaniinista ja β-dietyylikysteiinistä. Penaaien lähisukulaisia ovat peneeit,. iipeneei. Penisilliinien jaottelu eri ryhiin on esitetty taulukossa Penisilliiniä pystytään laboratoriossa syntetisoiaan keiallisesti, utta enetelä on liian työläs teolliseen käyttöön. Suuria ääriä penisilliinejä voidaan valistaa vain viljeleällä hoeita, joista Penicilliu chrysogenu on tuottoisin. Kun hoeen kasvulieeen lisätään fenyylietikkahappoa, saadaan bentsyylipenisilliiniä. Se on erittäin herkästi hajoava happo, joka on stabiilipi vesiliukoisina natriu- tai kaliusuoloinaan. Muita penisilliinejä valistetaan puolisynteettisesti. Tavallisin tapa on ensin pilkkoa aidaasin avulla erityyppisten ei-toivottujen penisilliinien sivuketjut pois ja Taulukko Penisilliinien luokittelu. Kapeakirjoinen bentsyylipenisilliini (= G-penisilliini) ruiskutettava K-suola G-penisilliinin pitkävaikutteiset, parenteraaliset uodot: prokaiinipenisilliini bentsatiinipenisilliini Suun kautta annettava, kapeakirjoinen penisilliini fenoksietyylipenisilliini (= V-penisilliini) Kapeakirjoinen virtsateiden sauvabakteereihin tehoava penisilliini pivesillinaai (ieytyvä esteri) Penisillinaasia kestävät penisilliinit (= stafylokokkipenisilliinit) etisilliini (historiallinen, parenteraalinen, laboratoriostandardi) kloksasilliini dikloksasilliini Laajakirjoiset penisilliinit (= ainopenisilliinit) apisilliini bakapisilliini pivapisilliini aoksisilliini Pseudoonaspenisilliinit piperasilliini 83

2 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet Kuva Eräiden penaaien rakenteet. 84

3 liittää sitten saatuun 6-ainopenisillaanihappoon haluttuja ryhiä synteettisesti. Näistä on useita esierkkejä kuvassa Nelirengas, ns. beetalaktaairengas, on olennainen sekä penisilliinien että kefalosporiinien teholle. Näiden yhteisniitys onkin beetalaktaaiantibiootit. Eräät bakteerit pystyvät uodostaaan beetalaktaaasientsyyejä (esi. penisillinaasi), jotka pilkkovat laktaairenkaan (kuva 51-1) ja tekevät siten penisilliinin tehottoaksi (ks. beetalaktaaasit ja beetalaktaaasin estäjät tässä luvussa). beetalaktaaiantibiootit Penisilliinejä sitovat proteiinit (PBP) Penisilliinien antibakteerista vaikutusekanisia on kuvattu edellä (luku 5; tietoruutu L51). Penisilliinien keskeinen vaikutus kohdistuu bakteeriseinään peptidoglykaaniketjujen yhteensitoiseen. Bakteerien seinäässä sijaitsevat penisilliiniä sitovat valkuaisaineet (penicillin binding proteins, PBP). Useiat PBP:t ovat välttäättöiä bakteerien hyvinvoinnille. Luonteeltaan PBP:t ovat proteolyyttisiä entsyyejä, esi. transpeptidaaseja, karboksipeptidaaseja ja endopeptidaaseja. Tällaista entsyyitoiintaa bakteerit tarvitsevat organisoidessaan oniutkaista soluseinääänsä voiakkaassa kasvuvaiheessa ollessaan. PBP:t on tapana nueroida 1:stä alkaen pienenevän olekyylipainon ukaan. Karboksipeptidaasien olekyylipaino on pieni, transpeptidaasien suuri. Yhden bakteerin seinäässä voi olla seitseänkin erikokoista PBP-proteiinia, joista vain yksi, transpeptidaasi, vastaa peptidoglykaaniketjujen ristiinsidonnasta. Juuri ja vain tässä kohdassa perinteinen beetalaktaaien vaikutusekanisi ja beetalaktaaien sitoutuinen PBP:iin yhdistyvät, sillä uiden PBP-proteiinien ja beetalaktaaien interaktiot eivät uuta ristiinsidontaa. PBP:t uodostavat beetalaktaaien kanssa pysyviä koplekseja (kuva 51-2), jolloin entsyyien toiinta laaantuu ja beetalaktaaien bakteereita tappava oinaisuus ilentyy. Mutaatiot PBPproteiinien rakenteessa ovat yksi erkittävä ekanisi, jolla bakteerit voivat tulla resistenteiksi beetalaktaaeille. Muuttunut PBP ei sido beetalaktaaia, joten se kykenee toiiaan noraalisti eikä hoito tehoa. Bentsyylipenisilliini (G-penisilliini) Vaikutus bakteereihin Jo erittäin pieni bentsyylipenisilliinipitoisuus (,6,1 g/l) estää bakteerien lisääntyisen (bakteriostaasi), ja 5 1 kertaa suu- 85

4 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet TIETORUUTU L51 ANTIBIOOTTIEN VAIKUTUS SOLUSEINÄÄN Bakteerin soluseinään rakentainen on oniutkaista, koska se täytyy rakentaa solukalvon ulkopuolelle, ja kaikki entsyyit ovat solussa. Soluseinän peptidoglykaanin rakenneosat ovat kaksi ainosokeria, N-asetyyliuraiinihappo (M) ja N-asetyyliglukosaiini (G), sekä ainohapot. Koska kaikki rakenneosat ovat polaarisia, tarvitaan lipidikantaja, joka hinaa vesiliukoiset koponentit solukalvon ulkopinnalle. Tää on 55-hiilinen rasvahappo (C55). Solun sisällä uodostunut N-asetyyliuraiinihappopeptidikopleksi liittyy C55-kantajaan UDP:n avulla fosfaattisillan (P) välityksellä. Seuraavassa vaiheessa tähän kopleksiin liittyy N-asetyyliglukosaiini yös UDP:n avulla, sitten glysiinipentapeptidi. Tässä kopleksissa on nyt kaikki peptidoglykaanin rakenneosat. Solun ulkopinnalla tää rakennuseleentti liittyy rakenteilla olevaan peptidoglykaaniolekyyliin kahdessa vaiheessa. Ensin N-asetyyliglukosaiini liittyy peptidoglykaanin reuniaiseen N-asetyyliuraiinihappoon. Sitten tapahtuu ainosokeriketjujen ristiinsidonta ainohappojen välityksellä. N-asetyyliuraiinihapossa oleva kaksi D-alaniinia sisältävä peptidiketju liittyy seuraavan ainosokeriketjun glysiiniin glykopeptiditranspeptidaasin avulla. Tää reaktio on erkittävin antibioottien vaikutuskohta: reaktiota estävät kaikki beetalaktaaiantibiootit kuten penisilliinit ja kefalosporiinit. Penisilliinien ja uiden beetalaktaaien laktaairengas uistuttaa D-alaniinipeptidiä. Peptidoglykaanin ristiinsidonnassa transpeptidaasi sitoutuu lyhytaikaisesti kovalenttisidoksella toiseksi viieiseen D- alaniiniin. Sidos lohkeaa glysiinin liittyessä D-alaniiniin. Penisilliinin beetalaktaairengas sitoutuu transpeptidaasiin D-alaniinin sijasta, utta tää sidos onkin pysyvä, ja entsyyistä tulee toiintakyvytön ja peptidoglykaanin ristiinsidonta pysähtyy (kuva 51-2). Useat uut antibiootit vaikuttavat peptidoglykaanin synteesiin eri vaiheissa. Myös sykloseriini uistuttaa D-alaniinia ja se kilpailee D-alaniinin kanssa sitoutuisesta aivan synteesin alussa. Vankoysiini estää eleenttien irtoaista kantajasta ja basitrasiini kantajan palautuista lähtöruutuun estäällä defosforylaation Jouko Tuoisto 86

5 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet repi pitoisuus aiheuttaa optiaalisesti n. 4 tunnissa herkkien, kasvavien bakteerien kuolean (bakterisidinen vaikutus). Pitoisuuden suurentainen lisää tehoa vain erikoistapauksissa. Penisilliini ei vaikuta levossa oleviin bakteereihin. Kaikki penisilliinit (ja kefalosporiinit) estävät bakteerin seinäää koossapitävän verkkoaisen peptidoglykaanin olekyyliketjujen sitoutuisen yhteen, jolloin seinäästä tulee löyhä ja bakteeri hajoaa, koska sen osoottinen paine on suurepi kuin ypäristön. Farakokinetiikka Bentsyylipenisilliini ieytyy lihakseen annettuna erittäin nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus saavutetaan 3 inuutissa. Aine yös erittyy heti ja virtsaan siirtyy 6 8 % annoksesta. Lyhyt puoliintuisaika (vähän yli puoli tuntia) johtuu siitä, että penisilliini erittyy aktiivisesti unuaistiehyissä. Erittyistä voidaan estää orgaanisilla hapoilla kuten probenesidilla, koska penisilliini kilpailee niiden kanssa saasta kuljetusekanisista. Jos unuaiseritystä ei olisi, riittäisi aikuiselle ihiselle 2 KY:n vuorokausiannos. Anuurisilla potilailla puoliintuisaika on pidentynyt noin 1 tuntiin. Jos halutaan taata plasaan esi. pitoisuus,16 KY/l koko hoidon ajan, annosta on antovälin pidetessä lisättävä eksponentiaalisesti (taulukko 51-2) eli se on kaksinkertaistettava aina, kun aika pitenee yhden puoliintuisajan verran. Vaikutusaikaa voidaan pidentää paitsi probenesidilla yös hidastaalla ieytyistä vaikealiukoisilla penisilliinisuoloilla. Näistä ovat Suoessa käytössä (lähinnä sairaala-apteekeista saatavana) bentsyylipenisilliiniprokaiini ja -bentsatiini. Näin vaikutusaika saadaan piteneään tuntiin (prokaiini) tai useisiin vuorokausiin (bentsatiini). Penisilliinien nopean erityksen huoioon ottaen on ensiarvoista, että eloonjääneet bakteerit ovat lisääntyiskykyisiä vasta 3 4 tunnin kuluttua MIC-arvon alittaisen jälkeen, joten pitoisuus voi annosten välillä laskea jopa nollaan hoitotuloksen silti vaarantuatta. Suun kautta nautittaessa ieytyinen on heikko, koska bentsyylipenisilliini hajoaa suolahapon vaikutuksesta, happona se ieytyy lähes pelkästään pohjukaissuolesta ja paksusuolen bakteerit hajottavat sinne saakka ehtineen bentsyylipenisilliinin. Bentsyylipenisilliinistä sitoutuu plasan valkuaiseen 4 5 % terapeuttisesta pitoisuudesta. Useipiin kudoksiin penetraatio on tyydyttävä (pitoisuudet 1 3 % seeruissa vallitsevasta). Sen sijaan ärkään, nivelonteloihin, silään sekä sydän- ja keuhkopussiin kehittyy niukka pitoisuus, vatsaonteloon hiukan isopi. Veri-aivoesteen bentsyylipenisilliini läpäisee huonosti; noraalisti pitoisuus likvorissa on vain 1 1 % plasan pitoisuudesta, tosin eningiittipotilailla suurepi. Kaikkein huonoiin bentsyylipenisilliini pääsee herokudokseen, eräisiin rauhasiin ja poikkijuovaiseen li- Kuva Penisilliini liittyy kovalenttisesti transpeptidaasiin ja estää entsyyin toiinnan. vaikutusajan pidentäinen ieytyinen per os Taulukko Bentsyylipenisilliiniannos, joka tarvitaan takaaaan pitoisuus,16 KY/l seeruissa antovälin vaihdellessa (1 KY bentsyylipenisilliiniä =,6 µg). Antoväli (h) Annos (KY)

6 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet hakseen. Sikiöön penisilliiniä siirtyy riittävästi (2 3 %). Äidinaidossa pitoisuudesta on 5 1 % plasan pitoisuudesta. Pieniä ääriä bentsyylipenisilliiniä erittyy yös sylkeen. Osa bentsyylipenisilliinistä hajoaa eliistössä (2 4 %), utta tapahtuan luonnetta ei ole tarkoin selvitetty. Tuhoutuinen tapahtunee pääosin aksassa, osin yös suolessa, jonne vähäisiä ääriä ainetta erittyy sapen ukana. Maksan osuus eliinoituisessa on erkittävä lähinnä unuaisten vajaatoiintaa sairastavilla. Heillä aksa kykenee hajottaaan tunnissa 7 1 % annetusta bentsyylipenisilliinistä. Konjugaatioreaktioita ei aksassa tapahdu. Vaikutuskirjo Beetaheolyyttiset streptokokit, pneuokokit ja eningokokit ovat lähes aina erittäin herkkiä bentsyylipenisilliinille ja elko hyvin yös syfilistä aiheuttava Treponea pallidu. Monet anaerobiset bakteerit ovat yös herkkiä, Bacteroides fragilis on kuitenkin resistentti. Penisillinaasia tuottavat stafylokokit ja heofilukset ei- Taulukko Eri penisilliiniryhien antibakteerinen vaikutuskirjo. Bakteeri Bentsyyli- Penisillinaasia Apisilliiniryhä Pseudoonasryhä penisilliini kestävät (esi. aoksisilliini) (esi. piperasilliini) penisilliinit (esi. kloksasilliini) Staph. aureus ei tuota penisillinaasia tuottaa penisillinaasia S. pneuoniae S. pyogenes Enterococcus faecalis N. gonorrhoeae / - / / N. eningitidis H. influenzae / / E. coli P. irabilis Klebsiella / Enterobacter Ps. aeruginosa B. fragilis / 9 % kannoista hyvin herkkiä kannat kohtalaisen herkkiä herkkyys huono tavanoaisilla annoksilla ei lainkaan hyötyä 88

7 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet vät ole herkkiä bentsyylipenisilliinille. Myös useiat granegatiiviset sauvat ovat resistenttejä bentsyylipenisilliinin noraaliannoksille. Penisilliiniä voidaan pitää tyypillisenä kapeaspektrisenä antibioottina, jolla voidaan toteuttaa suunnattua hoitoa (taulukko 51-3). Valisteita Benzylpenicillinu natricu, bentsyylipenisilliininatriu (Geepenil ) Benzylpenicillinu procainu, bentsyylipenisilliiniprokaiini (Procaine Penicillin G ) Haittavaikutukset Bentsyylipenisilliini on lähes yrkytön ainutlaatuisen vaikutusekanisinsa takia. Hyvin suuria annoksia käytettäessä on kuvattu kehittyneen unuaistubulusten kuolioita (nefriittejä) ja heolyyttistä aneiaa. Jättiannokset tai intratekaalinen anto voivat provosoida keskusherostoärsytystä: kouristuksia, tajuttouutta ja hallusinaatioita. Bentsyylipenisilliinin suolojen aiheuttaat toksiset oireet johtunevat pikeinkin käytetyistä kationeista (Na, K, prokaiini) kuin itse penisilliiniosasta. Ruoansulatuskanavan ärsytysoireita,. ripulia, esiintyy 1 3 %:lla potilaista. Varsinainen superinfektio on erittäin harvinainen. Ns. Herxheierin reaktio johtuu bentsyylipenisilliinin nopeasta tehosta: kuolleiden bakteerien hajotessa vapautuvat toksiinit aiheuttavat kuuereaktion. Penisilliinien vakaviat koplikaatiot liittyvät sen aiheuttaiin allergisiin reaktioihin. Allergian aiheuttaja ei ole itse penisilliini, vaan sen saavat aikaan eräät penisilliinin hajoaistuotteet kuten penisilleenihappo johdoksineen. Osa yliherkkyysreaktioista johtuu valisteiden epäpuhtauksista tai prokaiinista. Jokainen penisilliinireaktion saanut on aiein ainakin kerran joutunut tekeisiin aineen kanssa joko hoitotilanteessa tai esi. juoalla penisilliinillä lääkityn lehän aitoa. Kaikkiaan allergisia reaktioita on eri aineistoissa esiintynyt,7 1 %:lla. Vaikuttaa siltä, etteivät reaktiot ole vuosien kuluessa yleistyneet. Herkistyistä tapahtuu helpoiin, jos penisilliiniä käytetään paikallisesti. Siksi paikallinen käyttö esi. voiteissa on vasta-aiheinen. Yliherkkyysreaktion puhkeainen ei ole riippuvainen annoksesta. Kaikilla penisilliineillä on täydellinen ristiallergia: jos henkilö on allerginen jollekin penisilliinijohdokselle, hän ei voi käyttää itään penisilliiniä. Henkilöt, joilla on allergista taipuusta (aitorupi, asta), saavat uita useain reaktioita. Allergisen reaktion kuva voi olla erittäin oniuotoinen. Penisilliinin sivuvaikutuksina on ilennyt kaikentyyppisiä ihottuia. Nokkosrokon, tulirokon, vesirokon tai tuhkarokon näköiset ihottuat ovat yleisepiä kuin selvä purppura. Kontaktideratiittia esiintyy yleensä vain hoitohenkilökunnalla. Stevens Johnsonin oireyhtyä on harvinainen. Suun liakalvovauriot ovat yleisiä paikallisen käytön yhteydessä. Kuue liittyy useisiin uihin yliherkkyyden oireisiin, utta saattaa olla ainoakin oire. Verivirtsaisuus ja albuinuria saattavat yös liittyä yliherkkyyden kuvaan. toksisuus allergia ihottua 89

8 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet angioneuroottinen turvotus seeruitauti anafylaktinen sokki Vakaviat penisilliinin aiheuttaat yliherkkyysuodot ovat angioneuroottinen edeea, seeruitauti ja anafylaktinen sokki. Angioedeeassa huulet, kieli ja kasvot turpoavat ja keuhkoputket supistuvat. Seurauksena voi olla tukehtuinen. Seeruitaudin oireet ilaantuvat vasta, kun on kulunut vähintään viikko hoidon aloittaisesta. Taudinkuva on hyvin vaihteleva, lievästä kuueesta ja ihottuasta ahtaviin turvotuksiin ja sydänuutoksiin. Myös sidekudostauteja uistuttava taudinkuva on ahdollinen. Penisilliinin aiheuttaissa äkkikuoleissa (,2 %) on yleensä kyseessä anafylaktinen reaktio; niitä esiintyy,15,4 %:lla potilaista. Reaktioon kuolleista 15 %:lla oli erään tutkiuksen ukaan allergiaa jollekin uullekin aineelle ja 7 % oli todistetusti nauttinut aiein penisilliiniä lääkintätarkoituksessa. Suuriat ahdollisuudet anafylaktiseen reaktioon on silloin, kun penisilliiniä annetaan ruiskeena (etenkin suoneen), ja vaara on pienin, kun lääke nautitaan suun kautta. Jopa ihonsisäisen testauksen yhteydessä on sattunut äkkikuoleia. Draaattisin reaktio on äkillinen verenpaineen lasku ja tajuttouus, joka johtaa nopeasti kuoleaan. Muut oireet vaihtelevat keuhkoputkien supistuisesta ahakipuihin ja laajoihin ihoverenvuotoihin (purppura). Penisilliiniallergiaa ei voida täysin varasti todeta illään testauksella, vaikka sellaisia on ahkerasti pyritty kehittäään. Varin tapa välttyä tällaiselta reaktiolta on ehdoton penisilliinin välttäinen, jos on vähäisinkin tieto aieasta (lievästäkin) reaktiosta. Penisilliiniallergiasta on siis aina kysyttävä jokaiselta potilaalta. Erityinen varovaisuus on tarpeen, kun hoidetaan allergiaan taipuvaisia potilaita. Penisilliini-injektioita on syytä välttää, ja ne tulee aina antaa lääkärin valvonnassa, ja tällöin on käden ulottuvilla oltava ensiaputarjotin, jossa on tarvittavat välineet ja lääkeaineet anafylaktisen reaktion välittöään hoitoon. Muut penisilliinit Ns. puolisynteettisiä penisilliinejä kehitettäessä on pyritty seuraaviin pääääriin: 1) haponkestävyyteen, joka ahdollistaa riittävän ieytyisen suolistosta, 2) penisillinaasin sietoon, jolloin yös resistenttejä stafylokokkeja voidaan tuhota, 3) vaikutuskirjon laajentaiseen yös granegatiivisiin bakteereihin ja 4) vaikutuksen keston pidentäiseen. Tavoitteisiin on päästy varsin hyvin, utta yhdelläkään penisilliinillä ei ole näitä kaikkia oinaisuuksia. Lisäksi bentsyylipenisilliini tehoaa edelleen parein kuin uudet johdokset sen herkkyysalueella oleviin bakteereihin. Puolisynteettisten penisilliinien ryhittely on esitetty taulukossa

9 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Fenoksietyylipenisilliini (V-penisilliini) Fenoksietyylipenisilliini kestää ahahappoa hyvin, utta sen ieytyinen ei ole silti täydellistä. Vain 2 3 % annoksesta erittyy virtsaan. Ieytyisvaihtelut ovat jossain äärin pienepiä kuin bentsyylipenisilliinillä. Seeruin valkuaiseen sitoutuu n. 55 %. Eritys on aktiivista ja nopeaa kuten bentsyylipenisilliinillä. Puoliintuisaika on n. 1 tunti. Vaikutusaluekin on saa kuin bentsyylipenisilliinillä, utta tehossa on eroja. Bentsyylipenisilliini tehoaa jossain äärin parein. streptokokkeihin ja heofiluksiin. Fenoksietyylipenisilliiniä voidaan pitää edelleen tärkeipänä antibioottinae avohoidossa. Ongelana on onien suun α-heolyyttisten ja ikroaerofiilisten streptokokkien lisääntyvä resistenssi sekä tärkeiän anaerobisen bakteerin Bacteroides fragiliksen resistenssi yös V- penisilliinille. kinetiikka ieytyinen eliinaatio vaikutuskirjo Valisteita Phenoxyethylpenicillinu, fenoksietyylipenisilliini (Medicillin, Milcopen, V-Pen ) Pivesillinau, pivesillinaai (Selexid ) Kapeakirjoiset virtsateiden sauvabakteereihin vaikuttavat penisilliinit Mesillinaai on kapeakirjoinen penaai, jonka sivuketjussa on aidinorakenne penisilliinien ainorakenteen sijasta. Vaikutuskirjo painottuu selvästi virtsatieinfektioita aiheuttavien granegatiivisten sauvabekteerien (. E. coli) puolelle, utta esillinaai ei tehoa heofiluksiin, Pseudoonas aeruginosaan eikä anaerobisiin bakteereihin. Teho proteuksiin on vaihteleva. Näin ollen esillinaain käyttö, joka rajoittuu virtsatieinfektioiden hoitoon, edellyttää resistenssin ääritystä. Mesillinaai ei ieydy suun kautta nautittaessa, utta sen pivaliinihappojohdos pivesillinaai sen sijaan ieytyy hyvin ja vapauttaa esillinaaia eliistössä. esillinaai pivesillinaai Penisillinaasia kestävät penisilliinit Penisillinaasin sieto johtunee laajojen substituenttien aiheuttaasta steerisestä esteestä: penisillinaasi ei pääse kiinnittyään penisilliiniin. Penisillinaasia kestävistä penisilliineistä vanhin, etisilliini, ei ole haponkestävä. Sillä on erkitystä vain laboratoriostandardina. Parhaiten ieytyy dikloksasilliini (5 75 % annoksesta erittyy virtsaan), ja sillä on yös paras penisillinaasin sieto. Tehokkaat kloksa- ja dikloksasilliini ovatkin syrjäyttäneet uut penisillinaasia kestävät penisilliinit Suoessa. Näiden penisilliinien puoliintuisajat seeruissa ovat varsin lähellä toisiaan (3 6 in). Eliinaation ja hajoaisensa suhteen ne uistuttavat bentsyylipenisilliiniä. Erittyinen sappeen on runsaapaa kuin bentsyylipenisilliinin. ekanisi ieytyinen eliinaatio 811

10 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet haittavaikutukset Valisteita Cloxacillinu, kloksasilliini (Ekvacillin, Staflocil ) Dicloxacillinu, (Diclocil ) Haittavaikutukset ovat uiden penisilliinien tapaan vähäiset. Munuaistoksisuus on yhtä harvinainen kuin bentsyylipenisilliinillä. Tään ryhän aineiden käyttö on rajoitettava penisillinaasia tuottaviin Stafylococcus aureus -kantoihin. Ryhässä vallitsee elko täydellinen ristiresistenssi. Laajaspektriset penisilliinit (ainopenisilliinit) apisilliini ja sen johdokset kinetiikka vaikutuskirjo haittavaikutukset Laajakirjoisiin penisilliineihin kuuluvat apisilliini, sen parein ieytyvät esterit pivapisilliini ja bakapisilliini sekä aoksisilliini, jotka kaikki ovat haponkestäviä. Ne eroavat toisistaan lähinnä vain ieytyiseltään. Apisilliini ieytyy huonosti ja vaihtelevasti. Vain n. 3 % todetaan virtsasta, kun aine on annettu suun kautta (kuva 51-3). Lihakseen annetusta apisilliinista erittyy virtsaan 6 7 %. Näin paljon erittyy pivapisilliinista, bakapisilliinista ja aoksisilliinista suunkin kautta otettuna. Kaikkia aineita erittyy sappeen, jossa pitoisuus on noin kyenen kertaa niin suuri kuin seeruissa. Seeruissa apisilliinista on vapaana n. 9 %, aoksisilliinista %. Puoliintuisaika on ½ 1½ tuntia, ja kaikki aineet erittyvät nopeasti aktiivisesti virtsaan. Apisilliinin ja aoksisilliinin vaikutuskirjoissa on vain vähäisiä eroja. Nää aineet ovat n. 1 kertaa potentipia granegatiivisia sauvoja ja nienoaan heofilusta vastaan kuin bentsyylipenisilliini. Myös salonellat, shigellat, E. coli, penisillinaasia uodostaattoat proteukset ja listeriat ovat vaikutusalueella. Sen sijaan grapositiivisia bakteereita vastaan ne ovat bentsyylipenisilliiniä heikopia. Mikään näistä aineista ei kestä penisillinaasia. Pseudoonas, klebsiellat ja useiat proteukset ovat resistenttejä laajakirjoisille penisilliineille (taulukko 51-3). Laajakirjoisilla penisilliineillä on eneän haittavaikutuksia kuin bentsyylipenisilliinillä. Allerginen ihoreaktio on apisilliinia käytettäessä hyvin yleinen (jopa 1 %:lla potilaista), ja se johtuu ainakin osaksi apisilliinin biologisista epäpuhtauksista. Mononucleosis infectiosa -potilaat saavat iltei säännönukaisesti apisilliinistä ja aoksisilliinistä ihottuan. Suoliston bakteeriflooran uutokset ovat huoattavasti yleisepiä kuin bentsyylipenisilliiniä käytettäessä, ja superinfektioitakin on todettu. Pseudoonaspenisilliinit Kuva Aoksisilliinin ja apisilliinin pitoisuuksia plasassa, kun on annettu kanta-aineita tai apisilliinin estereitä suun kautta. Ureidopenisilliineihin kuuluva piperasilliini on varsin laajakirjoinen aine, joka tehoaa kohtuullisesti pseudoonakseen, utta yös E. coliin ja uihin enterobakteereihin ja jossakin äärin klebsiellaan. Aktiivisuus anaerobeihin ja grapositiivisiin kokkeihin ei ole erityisen hyvä (taulukko 51-3). Piperasilliini ei kestä bee- 812

11 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet talaktaaasia, ja siksi sitä yydään vain yhdistettynä tatsobaktaaiin (ks. jäljepänä). Piperasilliini on annettava ruiskeena, yleensä suoneen, koska tarvittavat annokset (jopa yli 2 g/vrk) ovat lihakseen kovin suuria; paikallinen ärsyttävyys on yös ongela. Piperasilliinin eliinaatio riippuu annoksesta, koska sekä aktiivinen unuaiseritys että erittyinen sappeen ovat saturoituvia. N. 2 % piperasilliinista kulkeutuu sappeen. Metaboliitteja ei tunneta. Piperasilliini soveltuu yhteiskäyttöön ainogykosidien kanssa vakavien infektioiden hoidossa. Piperasilliinilla on penisilliinin tapaan varsin vähäiset haittavaikutukset. Suoria elintoksisia vaikutuksia ei ole todettu suurillakaan annoksilla. Beetalaktaaasit ja niiden estäjät kinetiikka haittavaikutukset Valisteita Apicillinu, apisilliini (A-Pen ) Aoxicillinu, aoksisilliini (Aorion, Aoxicillin Generics, Aoxin, Claox, Fleoxin Solutab, Penalta ) aoksisilliini klavulaanihappo (Augentin, Spektraox ) Piperacillinu, piperasilliini tatsobaktaai (Tazocin ) Beetalaktaaasit Beetalaktaaasit ovat bakteerien tuottaia entsyyejä, jotka hydrolysoivat penisilliinien ja kefalosporiinien beetalaktonirenkaan ja saalla niiden antiikrobinen teho häviää. Beetalaktaaaseja tuottavat bakteerikannat ovat siis resistenttejä tavallisille beetalaktaaiantibiooteille kuten G- ja V-penisilliinille. Beetalaktaaaseja on kyeniä erilaisia, utta ne voidaan luokitella kahteen pääluokkaan (I) siirtyvien geenien eli plasidien ohjaaat beetalaktaaasit ja (II) kroosoaaliset beetalaktaaasit. Erityisesti beetalaktaaasituotannon indusointi aiheuttaa vakavia kliinisiä ongelia. Beetalaktaaasit voidaan jakaa pääasiallisten tuottajiensa ja toiintansa ukaan viiteen ryhään. Stafylokokkien tuottaa penisillinaasi on plasidivälitteistä ja se tuhoaa G- ja V- penisilliinin, ainopenisilliinit ja yös piperasilliinin, utta ei kefalosporiineja. Plasidit siirtyvät bakteerista toiseen transduktioekanisilla. Nykyisin lähes kaikki S. aureus -kannat ovat penisilliinille resistenttejä. Nää beetalaktaaasit ovat indusoituvia, eli itä eneän antibioottia sitä eneän bakteerit erittävät penisillinaasia. Toisaalta tään penisillinaasin toiinta on hyvin estettävissä kaikilla beetalaktaaasin estäjillä. Granegatiivisten bakteerien tuottaa kroosoaalinen beetalaktaaasi on joissain sauvoissa (esi. Pseudoonas, Proteus vulgaris, Morganella organii, Citrobacter freundii ja Serratiat) indusoituvaa. Voiakkaipia induktoreita ovat 3. polven kefalosporiinit ja iipeneei. Iipeneei on kuitenkin hyvin resistentti beetalaktaaasien tuhoavalle vaikutukselle ja itse asiassa resistenssi kehittyy kaikille uille beetalaktaaeille paitsi juuri iipeneeille. Valitettavasti beetalaktaaasin estäjät tehoavat huonosti näihin beetalaktaaaseihin. Granegatiivisten bakteerien tuottaa plasidivälitteinen beetalaktaaasi on kliinisesti tärkein. E. colin, heofiluksien ja gonokokkien resistenssiekanisi. Nää R-tekijät tuottavat laajakirjoisia beetalaktaaaseja, joista yleisin on TEM-1, ja tuhoavat paitsi penisilliinejä, yös 1. ja 2. polven kefalosporiineja utta eivät iipeneeiä. Kaikki beetalaktaaasin estäjät tehoavat hyvin näihin beetalaktaaaseihin. Granegatiivisten bakteerien tuottaat erittäin laajakirjoiset plasidivälitteiset beetalaktaaasit tuhoavat yös 3. polven kefalosporiineja utta eivät iipeneeiä. Yleisiistä käytetään lyhenteitä TEM-3 TEM- 26 ja SHV-2 ja SHV-6. Vaikka nää ovat Suoessa elko harvinaisia, aailanlaajuisesti ne ovat kasvava ongela. Beetalaktaaasin estäjät tehoavat varsin hyvin penisillinaasi kroosoaalinen Gra - plasidivälitteinen Gra- plasidivälitteiset laajakirjoiset 813

12 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet etallobeetalaktaaasit näihin beetalaktaaaseihin. Metallobeetalaktaaasit ovat pelottavia, sillä kaikki beetalaktaait, iipeneei ukaan lukien, tuhoutuvat. Metallobeetalaktaaaseja tuottavia bateereja ovat. Bacteroides fragilis, Pseudoonas aeruginosa, Klebsiella pneuoniae ja Serratia arcescens. Kaikki beetalaktaaasin estäjät ovat niihin tehottoia. Beetalaktaaasien estäjät kvalulaanihappo tatsobaktaai Eräät penisilliinirungosta kehitetyt aineet sitoutuvat bakteerien tuottaiin beetalaktaaaseihin ja inaktivoivat ne. Ensiäisenä käyttöön tuli klavulaanihappo, joka on rakenteeltaan oksapenaai. Sillä on heikko antibakteerinen vaikutus, utta lääkeyhdistelissä esi. aoksisilliinin kanssa se laajentaa vaikutuskirjoa erkittävästi, toki vain silloin jos kirjon kapeus johtuu beetalaktaaaseista. Klavulaanihappo ieytyy kohtuullisesti suun kautta, sen puoliintuisaika on n. 1 tunti. Se pääsee kudoksiin hiukan parein kuin beetalaktaait ja selkäydinnesteessäkin saavutetaan n. 8 % plasan pitoisuuksista. Klavulaanihappo etaboloituu ja vain 25 4 % aineesta löydetään virtsasta. Suoessa klavulaanihappo on arkkinoilla vain yhdistettynä aoksisilliiniin. Yhdistelän ruoansulatuskanavaan painottuvat haittavaikutukset ovat yllättävänkin runsaat. Tatsobaktaai ja sulbaktaai ovat uudepia sukulaisaineita, rakenteeltaan penisillaanihapon sulfoneita. Moleilla on klavulaanihappoakin heikopi antibakteerinen vaikutus. Vain tatsobaktaai on Suoessa arkkinoilla yhdistettynä piperasilliiniin suhteessa 1:8. Tatsobaktaain beetalaktaaaseja estävä vaikutus on huoattavasti laajepi kuin klavulaanihapon. Siitä huoliatta se ei lisää esi. piperasilliinin aktiivisuutta pseudoonasta vastaan. Tatsobaktaai ei indusoi beetalaktaaasien tuotantoa. Se on farakokineettisesti paljolti klavulaanihapon kaltainen. Yhdistäinen piperasilliiniin suurentaa tatsobaktaain pitoisuudet plasassa kaksinkertaisiksi. Vaikka unuaispuhdistua vähenee selvästi, eliinaation puoliintuisaika ei pitene. Yhdistelävalisteen haitat ovat yleensä piperasilliinin aiheuttaia, ja niitä näyttäisi olevan väheän kuin klavulaanihappoyhdistelällä. Ripulia, allergisia ihoreaktioita ja aksan toiintahäiriöitä on havaittu. Muut beetalaktaait iipeneei Valisteita Iipeneu, iipeneei (Tiena ) Aztreonau, atstreonaai (Azacta ) Eräät alun perin beetalaktaaasin estäjiksi tarkoitetut aineet ovat sittein osoittautuneet uudentyyppisiksi tehokkaiksi antibiooteiksi. Tyyppiesierkki on iipeneei, jonka vaikutuskirjo on ehkä laajin kaikista tunnetuista bakteerilääkkeistä. Sitä on annettava yhdessä silastatiinin kanssa, sillä tää estää iipeneein nopean etabolian ja unuaistoksisuuden. 814

13 815

14 816

15 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Iipeneein tavoin erittäin laajavaikutteinen eropeneei on sittein saanut eneän suosiota, sillä sitä voidaan antaa ilan suoja-aineita. Molepien aineiden käyttö on syytä rajoittaa infektiolääkärien ratkaistavaksi ja tilanteisiin, joissa aineiden laaja kirjo on hengen pelastava. Näyttää siltä, että klassista neli-viisirengasrakennetta voidaan elkoisesti pienentää tehon kärsiättä. Ääriillään on päästy ns. onobaktaaeihin, joissa on jäljellä enää nelirengas. Tällaisiakin runkoyhdisteitä tuottavat eräät luonnon bakteerit. Sitä substituoialla on kehitetty sarja synteettisiä antibiootteja. Näistä atstreonaai, kefotaksiiin kaltainen johdos, on ensiäisenä saatu kliiniseen käyttöön. Aine tehoaa parhaiten granegatiivisiin sauvoihin (. E. coli) utta huonosti tai ei lainkaan grapositiivisiin tai anaerobisiin bakteereihin. Atstreonaai on ruiskutettava lääke, joka erittyy uuttuattoana virtsaan. Ristiallergiaa uiden beetalaktaaien kanssa ei näytä esiintyvän. Tää tarjoaa eräänlaisen arkkinaraon, utta uutoin atstreonaai hakee edelleen paikkaansa. Haittavaikutukset ovat saanlaiset kuin 3. polven kefalosporiineilla. Kefalosporiinit (kefeeit) Kefalosporiinit ovat rakenteeltaan penisilliinien lähisukulaisia, utta ristiallergia on silti harvinaista. 7-ainokefalosporaanihappo eristetään Cephalosporiu acreoniu -hoeesta, johon keiallisesti lisätään halutut radikaalit. Kefeeeihin kuuluvat kefalosporiinien lisäksi kefaysiinit, joissa nelirenkaaseen liittyy etoksiryhä. Kefalosporiinien jaottelu on esitetty taulukossa eropeneei atstreonaai Taulukko Kefalosporiinien luokittelu. I polvi Suun kautta annettavat kefaleksiini kefadroksiili Ruiskutettavat kefalotiini II polvi Suun kautta annettavat kefaklori kefuroksiiiaksetiili kefprotsiili Ruiskutettavat kefuroksiii kefaandoli kefoksitiini III polvi Vaikutus Kefalosporiinien vaikutusekanisi on saa kuin penisilliinien: ne estävät bakteeriseinään synteesiä ja ovat käyttöpitoisuuksina bakterisidisiä. Kefalosporiinirunkoa voidaan uunnella ja sivuketjujen rakenteita voidaan vaihdella (kuva 51-4). Muutoksella pyritään toisaalta penetraatio-oinaisuuksien parantaiseen, beetalaktaaasin estovaikutukseen ja toisaalta hyvään affiniteettiin penisilliiniä sitoviin Suun kautta annettavat kefiksiii keftibuteeni kefpodoksiiiproksetiili Ruiskutettavat kefotaksiii keftriaksoni keftitsoksiii keftatsidiii kefpiroi (ehkä IV polvi) kefepiii (ehkä IV polvi) 817

16 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet Kuva a) Kefalosporiinirunko. Nuolilla on erkitty paikat, joihin on usein tehty uutoksia ja liitetty erilaisia lisäryhiä. b) Esierkkiaine keftatsidiii, jonka olekyylin eri osien erkitystä on havainnollistettu. proteiineihin. Kefalosporiineihin kuuluu niin suuri joukko aineita, että niiden ryhittely on käynyt välttäättöäksi. Perusteena on käytetty antotapaa, beetalaktaaasin sietoa ja yleensä etaboliakestävyyttä, antibakteerista kirjoa sekä keksiisajankohtaa. Seuraavassa kefalosporiineja käsitellään kolena sukupolvena. 1. sukupolvi kinetiikka Ensiäisen polven kefalosporiineihin kuuluvat vanhiat ruiskutettavat kefalosporiinit, kefalotiini ja kefaloridiini (ei kaupan) sekä useita suun kautta annettavia aineita (kuva 51-5). Johdosten välillä on vain vähän eroja. Suun kautta otettuina ieytyvät kefaleksiini ja kefadroksiini. Ruiskutettavista aineista on käytössä vain kefalotiini. Kaikkien eliinaation puoliintuisaika on 1 tunnin luokkaa. Kefalosporiinit erittyvät aktiivisesti unuaistiehyissä kuten penisilliinitkin, ja probenesidi estää tätä eritystä. Proteiiniin sitoutuinen vaihtelee aineittain, utta se ylittää harvoin 5 %. Pääsy likvoriin on huonoa, ikä rajoittaa näiden kefalosporiinien käyttöä eningiitissä. Sappeen useiat tään ryhän kefalosporiinit erittyvät hyvin. Ureiassa kefalotiinin eliinaatio hidastuu vähiten, koska siitä etaboloituu jopa 5 %, uut erittyvät sellaisenaan lähes kokonaan virtsaan. Suun kautta annettavien kefalosporiinien teho on huonopi kuin kefalotiinin, eikä näitä aineita voi suositella vakavien infektioiden hoitoon. Kefaleksiini osin suodattuu gloeruluksista, osin erittyy 818

17 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Kuva Ensiäisen polven kefalosporiinien rakenteita. aktiivisesti unuaistiehyissä. Kefadroksiilin etuna on kefaleksiinin verrattuna noin kaksinkertainen vaikutusaika. Ensiäisen polven kefalosporiinit ovat varsin laajakirjoisia ja erityisen tehokkaita grapositiivisiin bakteereihin, utta ne eivät kestä riittävästi granegatiivisten bakteerien tuottaia beetalaktaaaseja (taulukko 51-5). Resistenttejä 1. sukupolven kefalosporiineille ovat pseudoonakset, Bacterioides fragilis, Streptococcus faecalis ja etisilliinille resistentti stafylokokki. Myös useiat proteukset (kaikki ns. indolipositiiviset) ja Aerobacter-lajit ovat näille lääkeaineille resistenttejä. vaikutuskirjo Valisteita Cefalexinu, kefaleksiini (Cefalexin Generics, Kefalex, Kefexin, Orakef ) Cefadroxilu, kefadroksiili (Duracef ) Cefalotinu, kefalotiini (Keflin ) 2. sukupolvi Suun kautta ieytyvät kefaklori, joka tehoaa hyvin H. influenzae - bakteeriin, yös beetalaktaaasia tuottaviin kantoihin, kefuroksiiiaksetiili (kefuroksiiin esteri) ja uusipana tulokkaana kefprotsiili luetaan 2. polven kefalosporiineihin. Kefuroksiiiaksetiilin aiheuttaat ruoansulatuskanavan haittavaikutukset (. superinfektiot) ovat vähentäneet sen suosiota. Kokeukset kefprotsiilista ovat vähäiset. Ruiskutettavia 2. polven kefalosporiineja ovat kefuroksiii ja kefaandoli sekä niiden lähisukuinen kefaysiinijohdos kefoksitiini, jotka kestävät jo huoattavan hyvin beetalaktaaaseja. Kaikkien olekyylistä löytyy steerinen este (esi. -OCH 3 -ryhä), joka estää tai häiritsee beetalaktaaasin kiinnittyistä antibioottiin (kuva 51- vaikutuskirjo 819

18 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet Taulukko Suun kautta annettavien kefalosporiinien vaikutuskirjon vertailua. Herkkyysluokittelu kuten taulukossa Heophilus Escherichia coli Streptococcus Staphylococcus influenzae pyogenes aureus Kefaleksiini Kefadroksiili ± ± Keprotsiili Kefaklori Kefuroksiiiaksetiili Kefiksiii Kefpodoksiiiproksetiili Keftibuteeni 6). Vaikutuskirjo on näin ollen laajepi kuin 1. polven aineilla (ks. taulukot 51-5 ja 51-6). Indolipositiiviset proteukset, enterobakteerit ja yös Bacteroides fragilis ovat vaikutusalueella. Kefoksitiini tehoaa erityisen hyvin Bacteroides fragilikseen, ja Suoessa aineen käyttö on rajattu lähinnä anaerobisten organisien aiheuttaien vaikeiden infektioiden hoitoon (esi. vatsan ja lantion alueen Kuva Toisen polven kefalosporiinien rakenteita. 82

19 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Taulukko Ruiskutettavien kefalosporiinien vaikutuskirjon vertailua. Herkkyysluokittelu kuten taulukossa Escherichia coli Enterobakteerien Pseudoonas Enterococcus Staphylococcus derepressiokannat aeruginosa faecalis aureus Kefalotiini Kefuroksiii Kefotaksiii Keftriaksoni Keftatsidiii ± Kefpiroi Kefepiii sekainfektiot). Neisseria gonorrhoeae ja H. influenzae ovat varsin herkkiä 2. polven kefalosporiineille. Pseudoonas on resistentti, koska 2. polvenkaan aineet eivät kykene läpäiseään sen solukalvoa. Metisilliinille resistenttiin stafylokokkiin eivät täänkään ryhän aineet tehoa. 2. polven kefalosporiinit penetroituvat kudoksiin ja aivoihin ehkä hiukan parein kuin 1. polven aineet. Kaikkien 2. polven kefalosporiinien puoliintuisaika plasassa on lyhyt (,6 1,7 h), niitä sitoutuu niukasti plasan valkuaiseen ja ne erittyvät pääosin unuaisten kautta uuttuattoina (taulukko 51-7). kinetiikka 3. sukupolvi Suun kautta otettuina ieytyviä 3. polven johdoksia on tullut arkkinoille useita: kefiksiii, keftibuteeni ja kefpodoksiiiproksetiili. Niiden tärkein käyttöaihe lienee ruiskutettavilla johdoksilla aloitetun hoidon jatkainen avohoidossa tai hankalien virtsatiebakteerien häätö tarkasti valituissa tapauksissa. Kefiksiiiä voi antaa kerran vuorokaudessa, uita kahdesti vuorokaudessa. Näiden aineiden bakteeriflooraa selekoivat vaikutukset ovat ileiset, eikä näiden tehokkaiden aineiden käytön yleistyinen liene odotettavissa. Suoessa 3. polven kefalosporiineista ovat arkkinoilla ruiskutettavat, pseudoonaslääkkeiksi niitetyt keftatsidiii ja kefepiii,. enterokokkeihin tehoava kefpiroi, ja yleiskäyttöiseät kefotaksiii, keftitsoksiii ja pitkävaikutteinen keftriaksoni (kuva 51-7). 3. polven kefalosporiinit ovat vielä jonkin verran aktiivisepia granegatiivisia bakteereja vastaan kuin 2. polven aineet. Ne ovat rasvaliukoisia ja penetroituvat hyvin sekä bakteereihin onet pseudoonakseenkin että kudoksiin, yös aivokalvoihin. Kineettisesti 3. polven kefalosporiinit eivät paljon poikkea 2. polven aineista, paitsi keftriaksoni, jonka puoliintuisaika on peräti 8 9 tuntia. Kefalosporiinien farakokineettisiä tietoja on koottu taulukkoon Tietoja uutaien aineiden vaikutuskirjoista on taulukossa polven kefalosporiinien affiniteetti penisilliinejä sitoviin bakteeriproteiineihin on erinoainen. Näiden aineiden teho granegatiivisiin bakteereihin on hyvin verrattavissa ainoglykosidien tehoon. Tään ohella 3. polven aineilla on hyvinkin yksilöllisiä oinaisuuksia ja joukossa on varsin kapeakirjoisiakin aineita. Tyypillistä on yös, että teho grapositiivisiin bakteereihin on heikopi kuin 1. ja 2. polven kefalosporiineilla. Kolannen polven aineiden vaikutus anaerobisiin bakteereihin on yleisesti huonopi kuin kefoksitiinin (ks. taulukot 51-5 ja 51-6). Valisteita Cefacloru, kefaklori (Kefolor ) Cefuroxiu, kefuroksiii; aksetiili (Zinnat ); natriu (Cefuroxi Generics, Kefurion, Lifurox, Zinacef ) Cefprozilu, kefprotsiili (Procef ) Cefoxitinu, kefoksitiii (Mefoxin ) Cefixiu, kefiksiii (Supracef ) Ceftibutenu, keftibuteeni (Cedax ) Cefotaxiu, kefotaksiii (Claforan ) Ceftriaxonu, keftriaksoni (Rocephalin ) Ceftizoxinu, keftitsoksiii (Epocelin ) Ceftazidiu, keftatsidiii (Glazidi ) Cefpirou, kefpiroi (Cefro ) Cefepiu, kefepiii (Maxipie ) 821

20 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet Kuva Kolannen polven kefalosporiinien rakenteita. 822

21 Taulukko Eräiden kefeeien likiääräisiä farakokineettisiä oinaisuuksia. 1. Polvi Suun kautta annettavat: T ½ (h) Proteiiniin Eritys sellaisenaan Munuaispuhdistua Näennäinen sitoutuinen virtsaan (l/in) jakautuistilavuus (l) (%) (% annoksesta) Kefaleksiini, Kefadroksiili 1, Ruiskutettavat: Kefalotiini,5, Polvi Suun kautta annettavat: Kefaklori, Kefuroksiii aksetiili Ruiskutettavat: Kefuroksiii Kefaandoli,6, Kefoksitiini,7, Polvi Suun kautta annettavat: Kefiksiii Keftibuteeni Kefpodoksiiiproksetiili Ruiskutettavat: Kefotaksiii 1,1 1, Keftatsidiii Keftriaksoni

22 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet Kefalosporiinien haittavaikutukset unuaisvauriot superinfektiot allergia Kaikkien kefalosporiinien haittavaikutukset ovat vähäisiä. Eräät 1. polven kefalosporiinit voivat aiheuttaa unuaisvaurioita, erityisen herkästi jo käytöstä poistettu kefaloridiini. Superinfektioiden äärä johtuu laajasta vaikutuskirjosta. Allergisia reaktioita esiintyy n. 3 %:lla hoidetuista. Penisilliinille yliherkistä potilaista jopa 4 15 % on yliherkkiä yös kefalosporiineille. Jos potilaalla on ollut hyvin vaikea allerginen reaktio penisilliinistä, ei yöskään kefalosporiineja pidä antaa. Luuydinvaurioita on todettu, utta harvoin. Kaikki kefalosporiinit saattavat aiheuttaa troboflebiittejä, kun niitä annetaan laskioon. Muilla sivuvaikutuksilla ei ole suurta kliinistä erkitystä. Niitä ovat suoran Coobsin reaktion uuttuinen positiiviseksi, eosinofilia ja aksaentsyyiarvojen ohienevä kohoainen. Antabusreaktio joidenkin uudepien valisteiden käytön yhteydessä näyttää liittyvän sivuketjussa olevaan N-etyylitiotetratsolirakenteeseen (. kefaandoli, oksalaktaai). On arveltu, että veren hyytyishäiriöt liittyvät saaan keialliseen rakenteeseen. Muita sivuvaikutuksia ovat aha- ja suolisto-oireet ja harvinaisia aksatoksisuus, herotoksisuus ja ohienevät heatologiset uutokset. Käyttöperiaatteet Ensiäisen ja toisen polven kefalosporiinit ovat varsin yleisessä käytössä, utta ensisijaisantibiootin asea niille ei yleensä kuulu (ks. yös luku 54). Tärkein käyttö on penisilliinille yliherkkien potilaiden hoidossa. Herkkyysääritysten perusteella kefalosporiineja käytetään onissa hengitysteiden, virtsateiden ja yleisinfektioissa. Vakavissa infektioissa niitä käytetään yös ensihoitona ennen herkkyysääritystulosten saaista. Kefoksitiinilla on sijansa anaerobisten bakteerien aiheuttaissa infektioissa. 3. polven kefalosporiinit kuuluvat vain infektioklinikoiden käyttöön. Muut soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Glykopeptidiantibiootit (vankoysiini ja teikoplaniini) vankoysiini Vankoysiini on systeeivaikutusta haluttaessa annettava suoneen, koska se ei ainittavasti ieydy suolistosta ja aiheuttaa lihakseen ruiskutettaessa vahvaa ärsytystä. Aine erittyy pääosin virtsaan, ja siitä etaboloituu vain n. 1 %. Proteiinisidonnaisuus on vähäinen ja eliinaation puoliintuisaika vain 2 4 tuntia. 824

23 51. Soluseinäää heikentävät bakteerilääkkeet Vankoysiini estää bakteerin soluseinään uodostuista, eikä resistenssin kehittyinen ole uodostunut ongelaksi. Vankoysiinillä on kaksi käyttöaihetta: uulle hoidolle resistentit stafylokokit ja Clostridiu difficile -superinfektio, johon vankoysiiniä annetaan suun kautta. Systeeisen hoidon aikana pitoisuutta on seurattava. Vankoysiinin sivuvaikutuksina on ilennyt kuuroutta ja allergiaa, joka ilenee yleensä kuuereaktioina. Ruiskeet aiheuttavat helposti troboflebiittejä. Vankoysiinin vapauttaa histaiinia, ja tään seurauksena on ilennyt ns. red-an-oireyhtyää. Teikoplaniini on vankoysiinin sukulaisaine, jonka käyttö on saa kuin vankoysiinin. Teikoplaniini on kuitenkin vankoysiiniä paljon pitkävaikutteisepi (puoliintuisaika 3 19 h) ja väheän aksa- ja unuaistoksinen. Korvatoksisuus on vähäistä eikä teikoplaniini vapauta histaiinia. Fosfoysiini Orgaaniset fosfonaatit häiritsevät bakteeriseinään synteesiä varhaisessa vaiheessa estäällä fosfoenolipyruvaattitransferaasia. Ne pääsevät bakteeriseinäään orgaanisten fosfaattien kuljetusekanisilla. Glukoosi-6-fosfaatin paikallaolo tehostaa fosfoysiinin antibakteerista vaikutusta. Synergiaa on yös beetalaktaaiantibioottien kanssa. Fosfoysiiniä käytetään troetaolisuolana, joka ieytyy hyvin suun kautta. Ruoka heikentää ieytyistä. Fosfoysiini ei sitoudu plasan valkuaiseen, ei juuri etaboloidu ja jakautuu kohtuullisesti kudoksiin. Fosfoysiinin vaikutus on suhteellisen heikko ja suuresti riippuvainen ypäristöstä. M. glukoosi, fosfaatit, eäksinen ph ja NaCl heikentävät sen vaikutusta. Paras teho fosfoysiinillä on virtsatieinfektioita aiheuttaviin sauvabakteereihin, utta. Pseudoonas on yleisesti resistentti. Haittavaikutukset ovat vähäisiä ja tulevat yleensä ruoansulatuskanavasta. Aineella on käyttöä lievissä virtsatieinfektioissa ja niiden estohoidossa. vaikutus haittavaikutukset teikoplaniini Valisteita Vancoycinu, vankoysiini (Orivan, Vancocin, Vancoycin Abbott, Vancoycin Duex) Teicoplaninu, teikoplaniini (Targocid) Fosfoycinu, fosfoysiini (Monurol) Polyyxinu B, polyyksiini B (Maxitrol, Polysporin, Terra-Cortril-P) vaikutus kinetiikka käyttö Basitrasiini Basitrasiini on polypeptidiantibiootti: se koostuu useiden ainohappojen uodostaista ketjuista tai renkaista, joihin liittyy yös uita rakenneosia. Se estää bakteerin seinään synteesiä varhaisvaiheessa. Polypeptidinä basitrasiini ei ieydy ruoansulatuskanavasta. Huoattavan yrkyllisyytensä takia sitä käytetään nykyään vain paikallisesti. Paikallishoidon ainoa sivuvaikutus on allergia, jota polypeptidien laajan käytön takia esiintyy usein. 825

24 Antiikrobiset lääkeaineet. Loisten häätöön tarkoitetut lääkeaineet Solukalvoa heikentävät bakteerilääkkeet Polyyksiini polyyksiini haittavaikutukset Polypeptidiantibiootit koostuvat useiden ainohappojen uodostaista ketjuista tai renkaista, joihin liittyy yös uita rakenneosia. Kaikkien vaikutusekanisi on saa: ne estävät bakteerin seinään synteesiä varhaisvaiheessa. Sitä paitsi aineet lisäävät bakteerin solukalvon läpäisevyyttä yös uille ikrobilääkkeille. Suoessa arkkinoilla on polyyksiini, joka heikentää solukalvoa tunkeutualla osittain sen lipidikerrosten sisään. Polypeptidit eivät ieydy ruoansulatuskanavasta. Ennen varsinaisten pseudoonasantibioottien kehittäistä polyyksiinejä käytettiin parenteraalisesti vakavien pseudoonastulehduksien hoitoon. Huoattavan yrkyllisyytensä takia polypeptidejä käytetään nykyään lähes yksinoaan paikallisesti, erityisesti silätipoissa. Polyyksiini B tehoaa vain granegatiivisiin sauvabakteereihin, ei kuitenkaan proteukseen. Paikallishoidon ainoa sivuvaikutus on allergia, jota polypeptidien laajan käytön takia esiintyy usein. Parenteraalisesti annettaessa unuaisvaurion syntyinen olisi iltei vara. Maksan toiinnanhäiriöt, neuriitit ja allergiset reaktiot ovat harvinaisepia. Polypeptideille on yös oinaista, että ne salpaavat hero-lihasliitosta kuraren tavoin. Pekka T. Männistö ja Raio K. Tuoinen. 826