Lasten akuutti tubulointerstitiaalinefriitti

Transkriptio

1 Katsaus Timo Jahnukainen, Marja Ala-Houhala, Ville Saarela ja Matti Nuutinen Lasten akuutti tubulointerstitiaalinefriitti Tubulointerstitiaalinefriitti on munuaisvälikudoksen (interstitiumin) ja munuaistubulusten tulehdus, jonka aiheuttajia voivat olla kemialliset yhdisteet (lääkeaineet), bakteerit, virukset, autoimmuunisairaudet tai syövät. Tulehduksen seurauksena kehittyy yleensä korjaantuva munuaistubulusten epiteelisolujen vaurio, tubulustoiminnan häiriö ja munuaisten vajaatoiminta. Kroonistuneessa muodossa munuaisvälikudokseen ja tubuluksen seinämään muodostuu fibroosia, joka aiheuttaa pysyvän munuaisvaurion. Tubulointerstitiaalinefriitin oireet ovat usein epämääräisiä ja vaihtelevia (kuume, väsymys, ruokahaluttomuus, laihtuminen, apeus tai masentuneisuus, vatsakipu, nivel- ja lihaskivut), minkä vuoksi tauti on vaikeasti tunnistettava. Tilaan voi liittyä myös uveiitti, joka on lapsipotilaalla usein oireeton. Usein munuaistulehdus rauhoittuu ilman hoitoa ja voi jäädä diagnosoimatta. Joissakin tapauksissa tulehdus ei rauhoitu ilman immunosuppressiivista lääkitystä, ja sen viiveetön aloittaminen onkin välttämätöntä pysyvän munuaisvaurion ehkäisemiseksi. A kuutti tubulointerstitiaalinefriitti (TIN) aiheuttaa on noin % kaikista äkillisistä munuaisten vajaatoimintatapauksista (Alon 2003). Raportoitujen tapausten määrä vaihtelee ikäryhmittäin lapsilla TIN:n osuus äkillisistä munuaisten vajaatoimintatapauksista on noin 7 % ja aikuisilla %. Suomalaisen tutkimuksen mukaan TIN:n esiintyvyys nuorilla aikuisilla miehillä on 0,7/ (Petterson ym. 1984). Kyseisessä tutkimuksessa TIN todettiin veri- tai valkuaisainevirtsaisuuden vuoksi tehtyjen munuaisbiopsioiden perusteella. TIN ja erityisesti nefriitti yhdessä uveiitin kanssa (tubulointerstitiaalinefriitti ja uveiitti, TINU) on yleisempi naisilla kuin miehillä (suhde 3:1). Akuutti TIN on todennäköisesti alidiagnosoitu sen vaikean tunnistettavuuden ja hyvän paranemistaipumuksen vuoksi. Suomalaisessa kirjallisuudessa on julkaistu yksi tyypillinen potilastapaus, johon liittyi uveiitti (Ashorn ym. 1992). Duodecim 2007;123:73 80 On arveltu, että TIN aiheuttaa noin 2 3 % lasten kroonisista munuaisten vajaatoimintatapauksista. Pohjois-Amerikan lasten munuaisensiirtorekisterin mukaan TIN:n osuus munuaisen siirtoon johtavista sairauksista on 1,5 2 % (NAPRTCS Annal Report 2005). Syntymekanismi ja aiheuttajat TIN-potilaiden munuaisbiopsianäytteissä todetaan tyypillisesti T-soluinfiltraatioita ja negatiivinen immunofluoresenssivärjäyslöydös. Näiden löydösten perusteella on ajateltu, että munuaistulehdus aiheutuu soluvälitteisen immunologisen mekanismin aktivoitumisesta. Soluvälitteisen mekanismin puolesta puhuu myös TIN-potilaiden munuaiskudoksessa todettava adheesiomolekyylien (LFA-1 ja VLA-4) lisääntyminen (Mampaso ym. 1992). Tubulusepiteelisoluilla on osoitettu olevan tärkeä osuus antigeenien 73

2 esittelyssä T-lymfosyyteille sekä itsenäisesti että niiden pinnalla olevien luokan II MCH-molekyylien välityksellä. Tuoreiden tutkimusten mukaan noin 70 % TINU-potilaista on HLA DQA1*01/DQB1*05 positiivisia (Sanchez-Burson ym. 2002, Levinson ym. 2003). Immunologisen vasteen laukaisevana tekijänä voivat olla muun muassa lääkeaineet (steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAID), beetalaktaamit, sulfonamidit, siprofloksasiini, fenytoiini, furosemidi, tiatsididiureetit) tai mikrobit (Clarkson ym. 2004). Yksi tunnetuista interstitiaalinefriitin aiheuttajista on tulehduksellisten suolisairauksien hoitoon käytettävä mesalatsiini (Vuotila ym. 2003). Infektioagensseilla on selkeä osuus akuutin TIN:n patofysiologiassa. Virukset ja bakteerit voivat aiheuttaa munuaiskudoksen tulehduksen (esim. pyelonefriitti tai polyoomavirusinfektio). On myös mahdollista, että mikrobeilla ja tubulussoluilla on yhteinen tai samankaltainen antigeeni tai joukko antigeeneja, joka laukaisee immuunivasteen ja aiheuttaa munuaiskudoksen reaktiivisen tulehduksen (vrt. reaktiivinen artriitti). Esimerkkejä tunnetuista reaktiivisen TIN:n aiheuttavista mikrobeista on esitetty taulukossa 1. Eräissä tutkimuksissa on todettu viitteitä vasta-ainevälitteisten mekanismien osuudesta TIN:n patofysiologiassa. Koe-eläimiin ruiskutetun tubulustyvikalvoantigeenin (3M-1) on todettu aiheuttavan TIN:n kaltainen munuaistulehduksen (Mampaso ja Wilson 1983, Zanetti ja Wilson 1983). Humoraaliseen tautimekanismiin viittaa myös joidenkin potilaiden munuaisbiopsianäytteissä glomerulustubulustyvikalvolla esiintyvät IgG- ja komplementtisaostumat. Toistaiseksi ei ole osoitusta erityisistä TIN-potilaille tyypillisistä vasta-aineista, ja on mahdollista, että TINpotilailla nähtävät vasta-ainesaostumat liittyvät taustalla olevaan perussairauteen (esim. SLE) eikä suoranaisesti tubulointerstitiaalinefriittiin. Oireet ja löydökset Taulukko 1. Reaktiivisen tubulointerstitiaalinefriitin aiheuttajamikrobeja. Bakteerit Brucella Corynebacterium diphteriae Francisella tularensis Legionella pneumophila Mycoplasma hominis Salmonella typhi Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Treponema pallidum Yersinia pseudotuberculosis Virukset Epstein Barrin virus Hepatiitti B virus HI-virus Vihurirokkovirus Tuhkarokkovirus TIN:n diagnostiikka perustuu sairaudelle tyypillisten oireiden tunnistamiseen. Oireet ovat hyvin vaihtelevat ja yksilölliset. Omassa potilasaineistossamme laihtuminen, polyuria ja glukosuria ilman hyperglykemiaa olivat yleisimmät tutkimuksiin johtaneet oireet. Poikkeava lasko ja hemoglobiinipitoisuus sekä virtsan pienimolekyylipainoisten valkuaisaineiden eritys viittaavat vahvasti tulehdukselliseen munuaistubulussairauteen, mutta diagnoosin varmistaminen edellyttää lastennefrologin konsultaatiota ja munuaisbiopsiaa. Oireet. Tubulointerstitiaalinefriitti on tyypillisesti kouluikäisten ja nuorten sairaus. Tyypillisiä oireita ovat kuume, väsymys, ruokahaluttomuus, laihtuminen, apeus tai masentuneisuus sekä vatsa-, nivel- ja lihaskivut. Joillakin potilailla esiintyy silmien kirvelyä, kipua tai näköhäiriöitä. Yleisoireet voivat alkaa noin kuukautta ennen varsinaisia nefriittioireita. Varsinaiset munuaistulehdusoireet ovat erityisesti alkuvaiheessa vähäisiä. Sairauden pahentuessa voi esiintyä polyuriaa, yökastelua ja polydipsiaa. Oireet saattavat muistuttaa erehdyttävästi tyypin 1 diabetes mellituksen alkuoireita. Akuuttiin munuaistulehdukseen saattaa liittyä korkea verenpaine tyypillisine liitännäisoireineen (päänsärky, huimaus, pahoinvointi). TIN-uveiitti. Silmälääkärin konsultaatio kuuluu TIN-potilaiden perustutkimuksiin. Tubulointerstitiaalinefriittiin voi liittyä uveiitti (julkaistuja tapauksia kaikkiaan noin 150). Lapsil- 74 T. Jahnukainen ym.

3 la uveiitit ovat usein alkuvaiheessa oireettomia. Jos uveiitti aiheuttaa oireita, niitä voivat olla perikorneaalinen verestys, kipu, valonarkuus ja näön heikkeneminen. Silmäoireet saattavat ilmaantua useita kuukausia tai jopa yli vuosi munuaisoireiden jälkeen. Uveiitti voi myös edeltää munuaistulehdusta. Tämän vuoksi nuoren potilaan uveiitin etiologiaa selvitettäessä on syytä selvittää munuaisten toiminta ja pyytää tarvittaessa lastennefrologin konsultaatiota. Tubulointerstitiaalinefriittiin liittyvä uveiitti on yleensä etuosauveiitti, eli tulehdusmuutokset ovat silmässä mykiön etupuolella, kuten värikalvontulehduksessa eli iriitissä (kuva 1). Uveiitti on tavallisimmin molemminpuolinen ja nongranulomatoottinen. Biomikroskopiassa nähdään etukammiossa valotie ja tulehdussoluja. Intermediaariseen uveiittiin tai takaosauveiittiin liittyviä tulehdusmuutoksia lasiaisessa ja silmänpohjassa esiintyy TIN-potilailla harvoin. Tutkimukset Tubulointerstitiaalinefriittiä epäiltäessä suositeltavat diagnostiset tutkimukset on esitetty taulukossa 2. TIN:n diagnostisina kriteereinä pidetään osoitettua tubulusvauriota, jolloin pienimolekyylipainoisten valkuaisaineiden takaisin imeytyminen virtsasta on vähentynyt. Käytännössä todetaan lisääntynyt α-1- tai β-2-mikroalbuminuria tai molemmat, mutta munuaisbiopsian tyypillinen PAD-löydös varmistaa diagnoosin (kuva 2). Laboratoriotutkimuksissa todetaan tyypillisesti suurentunut lasko ja pienentynyt hemoglobiinipitoisuus. Valkosolujen erittelylaskennassa eosinofiilien osuus voi olla korostunut. Erityisesti vaikeassa munuaistulehduksessa plasman kreatiniini- ja kystatiini C pitoisuudet suurenevat munuaisten toiminnan heikentyessä. Plasman ureapitoisuus voi kuitenkin olla lievässä ja keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa normaali tai hieman suurentunut potilaiden anoreksiataipumuksen ja vähäisen valkuaisainekuorman vuoksi. Joillakin potilailla esiintyy elektrolyyttihäiriöitä. Seerumin IgG-pitoisuus on huomattavasti suurentunut suurimmalla osalla TIN-potilaista. Autoimmuunitutkimukset kuuluvat TIN:n erotusdiagnostisiin tutkimuksiin. TIN-potilailla Kuva 1. A) Oikean silmän akuutti iriitti. Biomikroskopia osoittaa etukammiossa vahvan valotien ja tulehdussoluja. Mustuainen on laajennettu. Mykiön etupinnalla on kiinnikkeiden jäljiltä pigmenttiä. B) Potilaan vasen silmä. Kuva 2. Turvonneessa interstitiumissa näkyy tulehduksellisia infiltraatteja, jotka koostuvat pääasiallisesti lymfosyyteistä ja plasmasoluista. Nuolet osoittavat myös epiteelisolujen väleissä paikka paikoin esiintyviä lymfosyyttejä. Itse munuaiskeräset ovat vahingoittumattomat. Alkuperäisuurennos 20-kertainen. Lasten akuutti tubulointerstitiaalinefriitti 75

4 Taulukko 2. Diagnostiset tutkimukset epäiltäessä tubulointerstitiaalinefriittiä. Perustutkimukset Jatkotutkimukset Lastennefrologin ohjelmoimat (perusterveydenhuolto) (erikoissairaanhoito) tutkimukset Verenkuva + erittelylaskenta Vaskuliittitutkimukset (tuma- ja ANC-vasta-aineet, C3 ja C4) Munuaisbiopsia Kreatiini / kystatiini C / urea Immunoglobuliinit Lasko, CRP ace, lysotsyymi, happo-emästase Kalium, natrium Virtsan alfa 1 - tai beeta 2 -mikroglobuliini Verenglukoosi Virtsan proteiini ja glukoosi Virtsan perustutkimus munuaisten kaikukuvaus Silmälääkärin tutkimus ei yleensä todeta autovasta-aineita tai suurentuneita komplementtipitoisuuksia, ellei nefriitti ole esimerkiksi SLE:n laukaisema liitännäissairaus, mikä on harvinaista. Infektioagenssien etsiminen bakteeri- ja virusserologialla, antigeeninosoituksin tai viljelyin on aiheellista, jos tutkimustulosten voidaan olettaa vaikuttavan potilaan hoitoon tai jatkoseurantaan. Virtsan liuskakokeessa glukosuria tubulusvaurion merkkinä on usein johtolanka TIN-diagnoosille normoglykeemisellä potilaalla. Akuutissa vaiheessa virtsaan erittyy normaalia enemmän valkosoluja ja lieriöitä, jotka voivat olla jyväisiä tai soluja sisältäviä. Lääkeaineiden aiheuttamassa akuutissa TIN:ssä virtsaan erittyy runsaasti eosinofiilisia granulosyyttejä, jotka näkyvät virtsan mikroskopiassa. Virtsan mikroskopoinnissa voi näkyä myös punasoluja. Virtsan kokonaisvalkuaisainepitoisuus on yleensä lievästi suurentunut. Tubulaarinen proteinuria varmistetaan määrittämällä alfa 1 - tai beeta 2 -mikroglobuliini virtsasta. Ensin mainittu on stabiilimpi virtsan eri ph-alueilla. Alfa 1 -mikroglobuliini säilyy huoneenlämmössä viikon ja beeta 2 -mikroglobuliini vain vuorokauden virtsan ph:n ollessa yli 7. Tarvittaessa virtsanäytteen ph säädetään näytteenoton jälkeen emäksiseksi. Näytteen rajallinen säilyvyys asettaa vaatimuksia määrittämisen kiireellisyyden ja tuloksen luotettavuuden kannalta. Kumpikaan määrityksistä ei ole yksinään diagnostinen testi, vaan munuaisbiopsia tarvitaan joka tapauksessa (Tomlinson 1992, Herget-Rosenthal ym. 2004). TIN:ssä virtsan ominaispaino on usein alle 1,010 tai aamuvirtsan osmolaalisuus on alle 300 mosm. Munuaisten kaikukuvauksssa ei todeta poikkeavaa, vaikka siinä voidaan todeta munuaisten turpeus (resistiivinen indeksi on normaalia suurempi). Tubulointerstitiaalinefriitin varma diagnoosi edellyttää munuaisbiopsiaa ja histologista varmistusta. Vaikka histologiset löydökset korreloivat huonosti kliinisiin oireisiin ja laboratoriolöydöksiin, voidaan histologisen näytteen perusteella saada tietoa tulehduksen mahdollisesta kroonistumisesta. Valomikroskooppinen näyte osoittaa tyypillisesti tulehdussoluinfiltraatioita. Tulehdussolut ovat pääasiassa T-lymfosyyttejä (CD4+ ja CD8+), mutta joukossa voi olla myös monosyyttejä, makrofageja ja plasmasoluja (Yoshioka ym. 1991). Lääkeaineiden laukaisemassa TIN:ssä eosinofiilien osuus välikudoksessa nähtävistä valkosoluista on usein korostunut. Munuaistubulukset ovat usein laajentuneita, ja niiden sisällä saattaa näkyä punasoluja. Akuutissa TIN:ssä glomeruluksien ja verisuonten rakenne on yleensä normaali. Sen sijaan mesangiaalisten solujen proliferaatiota, periglomerulaarista tulehdusta ja sidekudoslisää todetaan satunnaisesti. Immunofluoresenssivärjäyksissä ei yleensä esiinny löydöksiä. Komplementtia tai immunoglobuliineja ei yleensä esiinny lukuun ottamatta autoimmuunisairauksiin tai tiettyihin infektioihin liittyvää TIN:ää. Kroonisessa muodossa ilmenee tubulusatrofiaa ja tubulointerstitiaalista fibroosia sekä niihin liittyvää glomerulustuhoa. Hoito ja ennuste Lähtökohtana TIN:n hoidossa on mahdollisen taustalla olevan perussairauden (infektio, auto- 76 T. Jahnukainen ym.

5 Taulukko 3. Potilaidemme laboratorio- ja kliiniset löydökset tubulointerstitiaalinefriitin diagnosointivaiheessa ja seurannan (4 59 kk) lopussa. Suku- Ikä Tulosyy tai lähete- Krea KysC Urea Lasko Hb Virtsalöydökset Uveiitti Hoito Munuaisten Seurantapuoli (v) indikaatio (µmol/l) (mg/l) (mmol/l) (mm/h) (g/l) Leuk/nk Eryt/nk Alb Gluk B2Miglo nykytila aika (kk) T 6,5 hypersedimentaatio, 121 1,39 5, * ei pred (p.o.) lievä vajaatoiminta 10 väsymys, laihtuminen tubulusvaurio T 9 tuore diabetes 400 ei tutk. 14, ei pred (i.v.+ po) normaali 7 T 11 kuumeilu 435 6,07 26, ei pred (p.o.) normaali 27 T 12 tuore diabetes 72 1,04 6, ei pred (p.o.) normaali 15 T 13 anemia 138 1,33 5, neg kyllä pred (p.o.) normaali kr. uveiitti 25 T 13 anemia, hyper ,15 5, neg kyllä pred (p.o.) normaali 35 sedimentaatio T 13 kuume, hyper- 155 ei tutk. ei tutk (L) 2+ (l) ,1* ei pred (p.o.) normaali 11 sedimentaatio T 13 väsymys, laihtuminen 608 2,9 18, * ei pred (p.o.) normaali 11 T 14 pitkittynyt kuume 183 1,49 10, * kyllä pred (p.o.) lievä proteinuria 21 P 5 korkea kuume 94 1,31 4, neg. 46,7* ei ei steroidia lievä proteinuria 4 lievä glukosuria P 5,5 kuume, mahakipu 35 0,82 3, ,8* ei ei steroidia normaali 9 P 7 tuore diabetes 128 1,2 8, neg ei pred (p.o.) normaali 27 P 11 virtsaamisvaivat 115 1,43 5, neg. neg ei pred (p.o.) lievä vajaatoiminta 12 poikkeava kreatiniiniarvo P 11 kuume, pneumonia 192 1,71 13, neg. 400 ei ei hoitoa normaali 18 P 12 anemia, poikkeava 280 2,05 14, kyllä pred (p.o.) Normaali 10 kreatiiniarvo kr. uveiitti P 13 kuumeilu, iriitti 139 ei tutk. 8, (L) 1+ (L) kyllä pred (p.o.) normaali 59 P 13 kuume hyper- 227 ei tutk. 4, (l) 0 (l) kyllä paikallishoito normaali 48 sedimentaatio P 15 kuumeilu 200 ei tutk. 11, ei pred (p.o.) normaali 39 P 16 anemia, trombo ,33 24, neg ei pred (p.o.) uremia, Crohnin tauti / 26 sytopenia koliitti * Alfa 1 -mikroglobuliini, viitealue alle 8 mg/l Lyhenteitä: KysC = kystatiini C, B2Miglo = beeta 2 -mikroglobuliini, nk = näkökenttä, pred = prednisoni tai prednisoloni, L = liuskakoe Lasten akuutti tubulointerstitiaalinefriitti 77

6 immuunisairaus jne.) asianmukainen hoito. Ennen immunosuppressiivisen hoidon aloittamista on tärkeää sulkea pois syövät ja autoimmuunisairaudet. Lääkeanamneesin tarkka selvittäminen ja mahdollisten TIN:ää aiheuttavien valmisteiden käytön lopettaminen (huomioi vitamiinit ja luontaistuotteet) kuuluu TIN:n hoitoon. Jos akuutin TIN:n laukaiseva tekijä on tiedossa tai sitä epäillään vahvasti, on tärkeää informoida potilasta sen välttämisestä. Steroideihin kuulumattomia tulehduskipulääkkeitä on vältettävä. Munuaisten vajaatoiminnan tukihoito toteutetaan oireiden vaikeuden edellyttämällä tavalla. Dialyysihoidon tarve akuutin TIN:n vuoksi on harvinaista lapsipotilailla. Ruokavalion rajoitukset suunnitellaan tapauskohtaisesti. Suolarajoitus on tarpeen, jos potilaalla todetaan turvotuksia ja suuria verenpainearvoja. Valkuaisaine- ja fosfaattirajoitus ovat tarpeen keskivaikeassa ja vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (plasman ureapitoisuus yli 20 mmol/l). Tubulointerstitiaalinefriitin lääkehoidosta ei ole käytettävissä kontrolloituja tutkimuksia. Yksittäisten tutkimusten perusteella kortikosteroidit näyttävät nopeuttavan munuaisten toiminnan palautumista sekä aikuis- että lapsipotilailla (Ellis ym. 1981, Buysen ym. 1990). Toisaalta on myös näyttöä siitä, että konservatiivisesti hoidetut potilaat paranevat yhtä nopeasti kuin kortikosteroideilla hoidetut (Takemura ym. 1999, Clarkson ym. 2004). Kortikosteroidihoito prednisonilla tai prednisolonilla aloitetaan yleensä suun kautta annoksella 1 2 mg/kg ad 80 mg/vrk. Hoitoa jatketaan 4 6 viikkoa vasteen mukaan, minkä jälkeen annosta pienennetään asteittain. Jos munuaisoireet uusituvat annosta pienennettäessä, palataan suurempaan annokseen vastetta seuraten. Joissakin tapauksissa pientä kortikosteroidiannosta joudutaan antamaan useita kuu- y d i n a s i a t kausia. Hankalissa tapauksissa on syytä harkita aluksi suonensisäistä metyyliprednisolonipulssihoitoa. Steroidihoidon kokonaiskesto on yleensä useita kuukausia, ja tämän vuoksi suositellaan kalsium- ja D-vitamiinivalmisteen käyttöä osteoporoosin estämiseksi. Munuaistulehdus ja erityisesti TINU-tapauksissa uveiitti voivat uusiutua steroidiannoksen vähentämisen tai lääkityksen lopettamisen jälkeen (Takemura ym. 1999). Steroideista riippuvaisen TIN:n tai TINU:n hoidossa voidaan käyttää muita immunosuppressiivisia lääkkeitä joko yksinään tai yhdistettynä steroidihoitoon. Hyviä tuloksia on raportoitu saadun metotreksaatilla, atsatiopriinilla ja syklosporiini A:lla (Gion ym. 2000). Tuoreen tutkimuksen mukaan mykofenolaattimofetiili (MMF) on parantanut munuaisten toimintaa steroideista riippuvaisilla potilailla (Appel ym. 2005). Yhdeksän aikuispotilaan aineistossa kahdeksan potilaan plasman kreatiniinipitoisuus pieneni MMF-hoidon aloittamisen jälkeen. Lääkitykseen ei todettu liittyvän merkittäviä haittavaikutuksia. Lapsipotilailla mykofenolaattimofetiilia on käytetty mm. elinsiirtojen jälkeen hyljinnänestolääkkeenä, vaikean steroideista riippuvaisen nefroottisen oireyhtymän hoidossa ja SLE:n hoidossa, mutta TIN:n hoidosta ei toistaiseksi ole raportoitu Proteinuria voi olla glomerulaarista tai tubulaarista. Kuumeilu, väsymys, huono ruokahalu ja yleinen huonovointisuus saattaa johtua tubulointerstitiaalinefriitistä. Normoglykeemisen potilaan glukosuria viittaa tubulointerstitiaalinefriittiin. Määritä virtsan tubulaarisen proteinurian merkkiaine, esimerkiksi alfa 1 - tai beeta 2 -mikroglobuliini. Tubulointerstitiaalinefriittiin diagnoosi edellyttää histologista varmistusta munuaisbiopsiasta. Konsultoi silmälääkäriä, jos diagnosoit tubulointerstitiaalinefriitin. Tähän tautiin voi liittyä uveiitti, joka saattaa kehittyä myös munuaisoireen parannuttua. 78 T. Jahnukainen ym.

7 tuloksia. Hoitovastetta seurataan määrittämällä virtsan tubulaarisen vaurion mittareita (alfa 1 - tai beeta 2 -mikroglobuliini, virtsan glukoosi kvantitatiivisesti), plasman kreatiniini- tai kystatiini C -pitoisuuksia ja laskoa ja seuraamalla verenpainetta. Uveiitin hoito Iriittiä hoidetaan silmälääkärin seurannassa. Paikallishoitona käytetään kortisoni- ja NSAIDtippoja sekä akuutissa iriitissä myös mustuaista laajentavia tippoja takakiinnikkeiden estämiseksi. Paikallissteroideista tehokkaimpia ovat prednisoloni- tai deksametasonitipat. Jos nämä aiheuttavat silmänpaineen nousua, vaihtoehtona ovat rimeksoloni- tai fluorometolonitipat. Mandeville ym. (2001) ovat koonneet julkaisuista 133 TIN-uveiittipotilaan tiedot. Niiden mukaan puolella TIN-potilaista uveiitti on rauhoittunut pelkällä paikallislääkityksellä. Ellei paikallishoito riitä, aloitetaan systeeminen steroidihoito ja tarvittaessa solunsalpaajalääkitys (Gion ym. 2000). Vaikka nefriitti paranisi, tulee aktiivisen uveiitin hoitoa jatkaa solunsalpaajilla. Solunsalpaajahoito toteutetaan myös tässä tilanteessa yhteistyössä silmälääkärin ja lastenlääkärin kanssa (Gion ym. 2000). TIN:n ja TINU:n ennuste TIN:ssä munuaisten ennuste on yleensä hyvä. Retrospektiivisessa seurantatutkimuksessa 27 aikuispotilaasta 17 parani itsestään. Kymmenelle potilaalle kehittyi etenevä munuaisten vajaatoiminta, ja heistä kuuden tila korjautui steroidihoidon aloittamisen jälkeen (Buysen ym. 1990). Munuaisten kroonisen vajaatoiminnan riski riippuu TIN:n aiheuttajasta. Arvioiden mukaan äkilliseen TIN:ään sairastuneista noin 2 4 %:lle kehittyy krooninen TIN ja myöhemmin munuaisten vajaatoiminta. Tämän vuoksi TIN-potilaiden seuranta on välttämätöntä, kunnes munuaisten toiminta on normaalistunut. Kroonistuneissa muodoissa seurantaa tarve on tarpeen jatkaa useita vuosia. TIN:ään liittyvän uveiitin ennuste on kirjallisuuden mukaan huonompi kuin munuaistulehduksen. Lähes puolella potilaista uveiitti paranee hoidolla alle kolmessa kuukaudessa eikä tämän jälkeen uusiudu. Vajaalla viidenneksellä tauti kroonistuu. Lopuilla uveiitin kulku on relapsoiva (Mandeville ym. 2001). Uusiutumistaipumuksen vuoksi potilaita on syytä seurata paranemisen jälkeen aluksi muutaman kuukauden välein. Seuranta on erityisen tärkeää, jos uveiitti on ollut oireeton. Uveiittiin voi liittyä komplikaatioita, kuten värikalvon takakiinnikkeitä, kystistä makulaturvotusta, kaihisamentumaa ja sekundaariglaukoomaa. Kaihen ja kohonneen silmänpaineen taustalla voi olla myös steroidilääkitys. Ellei paikallissteroidin vaihtaminen laske painetta, on syytä aloittaa paikallisesti painelääkityksenä beetasalpaajan (timololi) tai karboanhydraasin estäjän (dortsoliamidi tai brintsoliamidi) käyttö. Tässä tilanteessa on syytä myös kuvata papillat ja tutkia näkökentät glaukoomamuutosten havaitsemiseksi. TIN-uveiittiin liittyvä kaihi tai glaukooma vaatii harvoin leikkaushoitoa. TIN-uveiitin ennuste on näön suhteen hyvä. Taudin aiheuttamaa näkövammaisuutta ei ole kirjallisuudessa kuvattu. Kroonistunutta uveiittitaipumusta voidaan joutua pitämään kurissa pitkäaikaisella paikallissteroidilääkityksellä. Uveiitin aktiivinen hoito tarvittaessa solunsalpaajilla on viime vuosikymmeninä parantanut taudin ennustetta (Kotaniemi ym. 2001). Omat potilaat Oma potilasaineistomme koostuu yhteensä 19 lapsesta, joilla munuaisten äkillisen vajaatoiminnan syynä oli TIN (taulukko 4). TIN-diagnoosi oli varmistettu munuaisbiopsialla 17 potilaalla. Lasten keski-ikä oli 12 vuotta ja tyttöjen osuus 42 %. Useimmissa tapauksissa sairaalaan lähettämisen syy oli muu kuin munuaissairaus ja ensimmäiset sairaalassa tehdyt tutkimukset oli suunnattu metabolisen sairauden tai syövän pois sulkemiseksi. Yleisimmät oireet aineistossamme olivat väsymys, laihtuminen ja kuumeilu. TIN:n laukaiseva tekijä on useimmissa tapauksissa ollut tuntematon. Kolme potilasta oli käyttänyt aiemmin runsaahkosti NSAID-valmisteita. Yhdellä potilaalla oli ollut Epstein Barrin viruksen aiheuttama infektio. Laboratoriotutkimuksissa veren hemoglobiinipitoisuus (mediaani 107 g/l) oli kahta potilasta lukuun ottamatta viitealueen alarajalla tai sen alapuolella ja lasko oli muilla paitsi yhdellä selvästi suurentunut (mediaani 100 mm/h). Tulovaiheessa potilaiden veren kreatiniinipitoisuus oli sel- Lasten akuutti tubulointerstitiaalinefriitti 79

8 Taulukko 4. Oireiden esiintyvyys omassa 19 potilaan aineistossamme. Oire n % Kuume Väsymys Ruokahaluttomuus Vatsakipu Oksentelu 7 37 Yskä 7 37 Laihtuminen 6 32 Uveiitti 6 32 Päänsärky 5 26 västi suurentunut (mediaani 155 µmol/l). Kenellekään ei aloitettu dialyysihoitoa. Systeeminen steroidihoito aloitettiin 15 potilaalle. Keskimäärin kahden vuoden seurannan jälkeen potilaiden vointi on ollut hyvä. Aineistomme potilaista yhdellä on munuaisten vaikea vajaatoiminta (seerumin kreatiniini 327 µmol/ ja plasman kystatiini C 3,25 mg/l) ja kahdella lievä. Kuudella potilaista (31,5 %) todettiin uveiitti. Osuus on aiemmin julkaistuihin aineistoihin verrattuna suuri ja sel- västi oletettua suurempi. Kahden potilaan uveiitti on kroonistunut ja vaatii säännöllistä lääkitystä (pieniannoksinen systeeminen steroidihoito ja oraalinen metotreksaattilääkitys paikallishoidon lisäksi). Lopuksi Tubulointerstitiaalinefriitti on yleisyydestään huolimatta melko huonosti tunnettu ja tunnistettu tauti. Siihen liittyy selvästi munuaisten pysyvän vajaatoiminnan ja erityisesti pitkittyneen uveiitin riski, mutta kontrolloituja tutkimuksia immunosuppressiivisen lääkityksen aloitusaiheista tai hoidon tehosta ole käytettävissä. Epäiltäessä TIN:ää tai TINU:t lapsipotilaalla kannattaa diagnostiikkaa ja hoitoa suunnitella yhdessä lastennefrologin ja silmälääkärin kanssa. * * * Kiitämme lämpimästi kiittää dosentti Helena Autio- Harmaista (Oulun yliopiston patologian laitos) kuvasta 2 ja siihen liittyvästä tekstistä. Kirjallisuutta Alon US. Tubulointerstitial nephritis. Kirjassa: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, toim. Pediatric nephrology. Philadelphia: Lippincott, Williams, Wilkins 2003, s Appel GB, Radhakrishnan J, Ginzler EM. Use of mycophenolate mofetil in autoimmune and renal diseases. Transplantation 2005;80: S Ashorn P, Helin H, Baer M, Mustonen JJ. Tubulointerstiaalinefriitti ja uveiitti 13-vuotiaalla pojalla. Duodecim 1992;108: Buysen JG, Houthoff HJ, Krediet RT, Arisz L. Acute interstitial nephritis: a clinical and morphological study in 27 patients. Nephrol Dial Transplant 1990;5:94 9. Clarkson MR, Giblin L, O Connell FP, ym. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant 2004;19: Ellis D, Fried WA, Yunis EJ, Blau EB. Acute interstitial nephritis in children: a report of 13 cases and review of the literature. Pediatrics 1981;67: Gion N, Stavrou P, Foster CS. Immunomodulatory therapy for chronic tubulointerstitial nephritis-associated uveitis. Am J Ophthalmol 2000;129: Herget-Rosenthal S, Poppen D, Husing J, ym. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonuliguric acute tubular necrosis. Clin Chemistry 2004;50: Kotaniemi K, Aho K, Kotaniemi A. Uveitis as a cause of visual loss in arthritides and comparable conditions. J Rheumatol 2001;28: Levinson RD, Park MS, Rikkers SM, ym. Strong associations between specific HLA-DQ and HLA-DR alleles and the tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44: Mandeville JT, Levinson RD, Holland GN. The tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. Surv Ophthalmol 2001;46: Mampaso F, Sanchez-Madrid F, Molina A, Bricio T, Liano F, Alvarez V. Expression of adhesion receptor and counterreceptors from the leukocyte endothelial adhesion pathways LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 on drug induced tubulointerstitial nephritis. Am J Nephrol 1992;12: Mampaso FM, Wilson CB. Characterization of inflammatory cells in autoimmune tubulointerstitial nephritis in rats. Kidney Int 1983;23: NAPRTCS Annual Report NAPRTCS Annual Report Chronic dialysis in children and adolescents. Pettersson E, von Bonsdorff M, Tornroth T, Lindholm H. Nephritis among young Finnish men. Clin Nephrol 1984;22: Sanchez-Burson J, Garcia-Porrua C, Montero-Granados R, Gonzalez- Escribano F, Gonzalez-Gay MA. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome in Southern Spain. Semin Arthritis Rheum 2002;32: Takemura T, Okada M, Hino S, Fukushima K, Yamamoto S, Miyazato H, Maruyama K, Yoshioka K. Course and outcome of tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. Am J Kidney Dis 1999;34: Tomlinson PA. Low molecular weight proteins in children with renal disease. Pediatr Nephrol 1992;6: Vuotila M, Ikäheimo R, Pietiläinen T. Mesalatsiinihoitoon liittyvä interstitiaalinen nefriitti. Duodecim 2003;119: Yoshioka K, Takemura T, Kanasaki M, Akano N, Maki S. Acute interstitial nephritis and uveitis syndrome: activated immune cell infiltration in the kidney. Pediatr Nephrol 1991;5: Zanetti M, Wilson CB. Characterization of anti-tubular basement membrane antibodies in rats. J Immunol 1983;130: TIMO JAHNUKAINEN, LT, erikoislääkäri, lastennefrologi timo.jahnukainen@tyks.fi TYKS:n lastenklinikka, PL 52, Turku MARJA ALA-HOUHALA, dosentti, erikoislääkäri TAYS:n lastenklinikka, PL 2000, Tampere VILLE SAARELA, erikoislääkäri OYS:n silmäklinikka, PL 23, OYS MATTI NUUTINEN, dosentti, erikoislääkäri OYS:n lasten ja nuorten klinikka PL 23, OYS 80