Tulehduksellisten suolistosairauksien (IBD)

Transkriptio

1 Tapausselostus Mesalatsiinihoitoon liittyvä interstitiaalinen nefriitti Marjo Vuotila, Risto Ikäheimo ja Timo Pietiläinen Mesalatsiinia käytetään yleisesti tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa. Viime vuosina on julkaistu lukuisia tapausselostuksia, joissa mesalatsiinilääkitykseen on liitetty vakavia munuaiskomplikaatioita. Tavallisin näistä on krooninen interstitiaalinen nefriitti. Seerumin kreatiniinipitoisuuden säännöllistä seurantaa suositellaankin mesalatsiinihoidon aikana. Kuvaamme kaksi omaa potilasta, joille kehittyi mesalatsiinin aiheuttamaksi sopiva interstitiaalinen nefriitti. Epäiltäessä tätä vakavaa komplikaatiota on konsultoitava varhain nefrologia, jotta munuaisten krooninen vaikea vajaatoiminta ja dialyysihoito voitaisiin välttää. Tulehduksellisten suolistosairauksien (IBD) hoidossa on pitkään käytetty sulfasalatsiinia, joka koostuu mesalatsiinista (5-ASA) ja sulfapyridiinistä. Munuaisten kannalta sulfasalatsiinihoito on osoittautunut turvalliseksi (Birketvedt ym. 2000). Uudemmat 5-ASA-valmisteet ja atsoyhdiste olsalatsiini, jossa on kaksi 5-ASA-molekyyliä, eivät sisällä sulfapyridiiniä ja vapauttavat 5-ASAn paremmin. Mesalatsiinin käyttö yksinään tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa alkoi vuonna Viime vuosina on raportoitu lukuisia sen munuaisiin aiheuttamia haittavaikutuksia, joista osa on vaatinut kroonista dialyysihoitoa (Witte ym. 1994, World ym. 1996, Papoola ym. 1998, Agharazii ym. 1999, Margetts ym. 2001). Erityisen usein tapausselostuksia on julkaistu kroonisesta tubulointerstitisesta nefriitistä. Mesalatsiinin haittavaikutuksia on koottu taulukkoon. Kun otetaan huomioon lääkkeen laaja käyttö, haittavaikutuksia esiintyy kuitenkin harvoin (taajuus 1: ) (Marteau ym. 1996, World ym. 1996) ja turvallisuusprofiili on hyväksyttävä, kuten Hanauer ym. (1997) osoittivat 2 940:n mesalatsiinia käyttäneen IBD-potilaan aineistollaan. Munuainen on toisaalta yksi IBD:n ekstraintestinaalisen ilmentymän kohde-elin: taudinkuvaan voi liittyä paitsi IBD:n komplikaatioina esiintyviä virtsatiekiviä, obstruktiivista uropatiaa, virtsatiefisteleitä, tromboositaipumukseen liittyviä ongelmia ja amyloidoosia myös glomerulusten epäspesifisiä morfologisia muutoksia. Myös membranoottista, nopeasti etenevää ja mesangiokapillaarista glomerulonefriittiä sekä IGA-nefropatiaa ja»thin basement membrane» -tautia on kuvattu (Corrigan ja Stevens 2000). Ongelmallista on myös, että IBD:ssä sinänsä on kuvattu esiintyneen lääkehoitoon liittymätöntä interstitiaalista nefriittiä (Izzedine ym. 2002). Kuvaamme seuraavassa kaksi omaa potilasta, joista toiselle kehittyi interstitiaalinen nefriitti jo 1 2 kuukauden pituisen 5-ASA-lääkityksen jälkeen ja toiselle vasta neljän vuoden kuluttua. Omat potilaat Potilas 1 oli 30-vuotias mies. Hänelle oli aloitettu vuonna 1998 todettuun haavaiseen koliittiin mesalatsiinilääkitys. Aluksi oli ilmaantunut ihottumaa, mutta myöhemmin potilas oli pystynyt käyttämään mesalatsiinia kuukausien ajan ongelmitta. Vuonna 2000 todettiin raju suolitulehdus ja aloitettiin prednisolonihoito (40 mg/vrk). Mesalatsiini 1978 Duodecim 2003;119: M. Vuotila ym.

2 Taulukko. Mesalatsiinin haittavaikutuksia. Yleisimmät merkitty tähdellä. Munuaisiin ja virtsateihin kohdistuvat tubulointerstitiaalinen nefriitti»minimal change» -nefropatia dysuria / tihentynyt virtsaamistarve hematuria Hematologiset verenkuvamuutokset / anemia lymfadenopatia Kardiovaskulaariset perikardiitti / pleuroperikardiitti / myokardiitti verisuonten laajeneminen Keskushermostoon kohdistuvat jännittyneisyys / unettomuus / depressio huimaus päänsärky*, niska-selkäsärky uneliaisuus / sekavuuus parestesia / hyperestesia tremor perifeerinen neuropatia / myeliitti Metaboliset kuume / hikoilu Gastrointestinaaliset pahoinvointi* / anoreksia veriripuli / pankoliitti vatsakrampit* / ilmavaivat* / ummetus gastriitti / dyspepsia kolekystiitti / pankreatiitti / hepatiitti kserostomia / suun haavaumat vatsakipu* / peräsuolen kipu Silmiin kohdistuvat konjunktiviitti silmäkipu näköhäiriöt Korviin kohdistuvat tinnitus korvakipu Hengityselimiin kohdistuvat sinuiitti / riniitti / faryngiitti yskä interstitiaalinen pneumoniitti / pleuriitti / eosinofiilinen keuhkokuume Ihoon kohdistuvat kuiva iho urtikaria / kutina /»rash»-ihottuma kyhmyruusu akne psoriaasi kaljuus Lihaksiin ja luustoon kohdistuvat kihti / nivelkivut / niveltulehdukset lihaskouristukset Lupuksen kaltainen oireyhtymä Yliherkkyysreaktiot * yleisimmät haittavaikutukset ei ollut tällöin enää käytössä. Suolitulehdus aktivoitui aina uudestaan yritettäessä annoksen pienentämistä. Steroidiriippuvuuden vuoksi aloitettu atsatiopriinilääkitys jouduttiin lopettamaan vatsavaivojen takia. Kesällä 2001 todettiin tähystyksessä suolen vaikeita tulehdusmuutoksia, ja mesalatsiinin käyttö aloitettiin uudelleen suurentaen annosta varovasti määrään 2,4 g/vrk saakka. Syyskuussa 2001 potilaalle ilmaantui kovaa pään niskan särkyä, kuumetta sekä lievää niskan jäykkyyttä. CRP-pitoisuus oli 158 mg/l. Likvorissa, veressä, virtsassa tai keuhkoissa ei ollut tulehdusta. Virtsan albumiinimäärityksen tulos oli positiivinen. Likvorin ja seerumin virusvasta-aineseulonta antoi negatiiviset tulokset myös Puumala-virusvasta-aineiden osalta. Pään magneettikuvauksessa ei tullut esiin poikkeavaa, mutta kaularangan magneettikuvauksessa näkyi poikkeava epiduraalinen latautuminen C2 5-tasolla hermojuurikanavien alueella. Lähinnä epäiltiin aseptista tulehdusta. Kun suonensisäiseen kefuroksiimiin ei ilmaantunut selkeää vastetta, prednisoloniannosta suurennettiin määrään 30 mg/vrk, minkä jälkeen kuume laski. CRP-pitoisuus pieneni arvosta 205 mg/l arvoon 5 mg/l runsaassa viikossa. Potilaan vointi ja virtsanäyte korjaantuivat, ja kreatiniiniarvo oli normaali. Magneettikuvauksessa poikkeava latautuminen vähentyi selvästi ja myöhemmin normaalistui täysin. Osastojakson aikana tehdyssä kolonoskopiassa todettiin selkeä suolitulehdus. Kefaleksiinia ja metronidatsolia sekä prednisolonia annettiin edelleen 25 mg/vrk, ja tässä vaiheessa mesalatsiiniannos oli edelleen 2,4 g/vrk. Lokakuussa 2001 potilaalle nousi uudelleen korkea kuume (39,9 C). Yleisvointi oli kuitenkin hyvä, eikä myöskään niskaoireita esiintynyt. Kuumeeseen potilas oli ottanut yhden tabletin ibuprofeenia. Sairaalaan tullessa keuhkokuva oli normaali, mutta virtsanäyte poikkeava (albumiini ++, nitriitti +, leukosyytit +, erytrosyytit +). Tällöin aloitettiin siprofloksasiinilääkitys. Virtsan bakteeriviljely ja veriviljelyt antoivat kuitenkin negatiiviset tulokset. Vuorokausivirtsan proteiinineritys oli lisääntynyt määrään 406 mg/vrk ja seerumin kreatiniinipitoisuus arvoon 144 µmol/l. CRP-pitoisuus oli 152 mg/l. Tuma- tai glomerulustyvikalvovasta-aineita ei todettu. P-ANCA-titteri oli 320. Myeloperoksidaasi- ja proteinaasi 3-vasta-ainemääritysten tulokset olivat negatiivisia, ja sama todettiin määritettäessä komplementit C3 ja C4 sekä immunoglobuliinit G, A ja M. Mistä kuume ja kreatiniiniarvon kasvu johtuivat? Potilaalta otettiin munuaisbiopsianäyte, jossa todettiin interstitiaalinen nefriitti (kuva 1). Se sopi mesalatsiinin aiheuttamaksi. Mesalatsiinilääkitys lopetettiin ja prednisolonin annosta suurennettiin määrään 60 mg/vrk. Kuume hävisi heti, CRP-pitoisuus normaalistui ja kreatiniinipitoisuus pieneni arvoon 95 µmol/l. Potilaan vointi koheni, ja samalla vuorokausivirtsan proteiinineritys ja virtsanäyte normaalistuivat. Seurantakäynnillä munuaispoliklinikassa marraskuussa 2001 potilaan vointi oli hyvä. Kreatiniinipitoisuus oli 96 µmol/l ja CRP-arvo alle 5 mg/l. Potilaalle aloitettiin atsatiopriinilääkitys annoksin 50 mg/vrk ja kortisoniannosta pienennettiin 20 mg:sta 5 mg:aan kuukauden aikana. Sigmoideoskopian mukaan suolitilanne oli rauhallinen. Alkuvuodesta 2002 potilas menehtyi liikenneonnettomuudessa. Mesalatsiinihoitoon liittyvä interstitiaalinen nefriitti 1979

3 Kuva 1. Potilaan 1 munuaisbiopsiassa todettiin säännölliset glomerulukset ja lymfosyyttivaltainen tulehdusreaktio interstitiumissa. Myös eosinofiileja tuli esiin paikoin. Immunofluoresenssissa ei havaittu diagnostista. Hematoksyliini-eosiinivärjäys, x 400. Kuva 2. Niukka löydös potilaan 2 biopsiassa: muutama fokaalinen tulehdussolukertymä interstitiumissa. Myös tässä tapauksessa glomerulukset ovat intaktit. Kuvassa ei näy arterioleja, joissa esiintyi intiman paksuuntumista ja fibroosia. Immunofluoresenssissa ei todettu diagnostista. Hematoksyliini-eosiinivärjäys, x 400. Potilas 2 on 58-vuotias mies, jolla oli todettu haavainen koliitti vuonna Hoidoksi oli aloitettu kortisoni- ja mesalatsiinilääkitys, ja huonon vasteen vuoksi oli alettu käyttää myös atsatiopriinia. Lokakuussa 1997 vatsavaivat tuntuivat pahentuvan mesalatsiinihoidon uudelleenaloituksen jälkeen; potilas oli väärinkäsityksen vuoksi lopettanut tämän lääkkeen käytön. Tammikuussa 1998 kortisonista ei ollut päästy eroon eikä atsatiopriinilla ollut aivan toivottua vaikutusta. Potilas käytti myös mesalatsiiniperäpuikkoja vuosina Heinäkuussa 2000 ehdotettiin kirurgista hoitoa, mitä potilas ei vielä halunnut. Sairaalavaihe alkoi, kun potilaalle ilmaantui syyskuulla 2001 kuumeilua sekä pää-nenä-otsasärkyä. Tähän hän sai avohoidossa kolme antibioottikuuria (amoksisilliini, klaritromysiini ja kefadroksiili) infektioepäilyn vuoksi. CRParvo oli 189 mg/l, mutta infektiofokusta ei löytynyt ensiapupoliklinikassa. Veriviljelyn ja keuhkokuvauksen löydökset olivat normaalit. Virtsassa todettiin lievää pyuriaa mutta ei merkittävää proteinuriaa. Alkuvaiheessa potilaalle aloitettiin siprofloksasiinilääkitys virtsatietulehdusepäilyn vuoksi, mutta virtsan bakteeriviljely osoittautui negatiiviseksi. Osastolla kreatiniinipitoisuus suureni välille µmol/l nesteytyksestä huolimatta. Aiemmin kreatiniiniarvo oli ollut normaali tai lievästi suurentunut, suurimmillaan 111 µmol/l. Osastojakson aikana tehdyssä suolitähystyksessä todettiin lievä koliittilöydös. Munuaisbiopsiassa (kuva 2) todettiin lievä interstitiaalinen nefriitti ja vähäistä nefroskleroosia (potilaan verenpaine oli ollut jonkin verran kohonnut aiemmin). Mesalatsiinin käyttö lopetettiin ja aloitettiin kortisonihoito. Potilaan vointi korjaantui viikossa ja kreatiniinipitoisuus pieneni arvoon µmol/l. Ripuli ja vatsavaivat hävisivät. Seurantakäynnillä lokakuussa 2001 potilaan vointi oli erittäin hyvä. Virtsanäyte oli normaalistunut, kreatiniiniarvo oli 108 µmol/l ja CRP-pitoisuus alle 5 mg/l. Marraskuussa 2001 potilaan lääkityksenä oli prednisoloni annoksin 5 mg/vrk, ja tuolloin aloitettiin uudelleen atsatiopriinihoito (100 mg/vrk). Interstitiaalinen nefriitti oli parantunut, mutta verenpainetauti ja lipidiprofiili vaativat pysyvää lääkehoitoa. Pohdinta World ym. arvioivat katsausartikkelissaan 1996, että yksi sadasta mesalatsiinin käyttäjästä saa munuaisiin kohdistuvan haittavaikutuksen, joka suurentaa seerumin kreatiniinipitoisuutta. Kuitenkin kliinisesti merkittävä interstitiaalinen nefriitti kehittyi vain yhdelle yli 500 potilaasta. Mesalatsiiniin liittyvää interstitiaalista nefriittiä on vaikea tutkia, eikä kaikkia tapauksia saada selville. Lääkitystä vaihdetaan usein ja steroidikuurit sekoittavat tilannetta. Seerumin kreatiniinin seuranta on kuitenkin jo pitkään kuulunut IBD-potilaiden hoitorutiiniin ja valtaosa näistä potilaista käyttää menestyksekkäästi 5- ASA-lääkitystä vuosia tai jopa vuosikymmeniä. Mesalatsiinin aiheuttaman interstitiaalisen nefriitin yhteydessä todetaan vain harvoin allergisen reaktion merkkejä. Potilaalla 1 oli havaittu viitteitä tällaisesta reaktiosta. Interstitiaalisen nefriitin ilmaantuessa pidetään kuitenkin yleensä todennäköisempänä, että kyseessä on ennem M. Vuotila ym.

4 minkin viivästyneen soluvälitteisen yliherkkyyden seuraus, mikä sopii potilaan 2 tapaukseen. Taudin akuutissa vaiheessa munuaisissa todetaan B- ja T-lymfosyyttien ja makrofagien muodostamia tulehduksellisten solujen infiltraatteja ja interstitiaalista ödeemaa. Kroonisessa vaiheessa kehittyy lisäksi interstitiaalista fibroosia ja tubulaarista atrofiaa. On mahdollista, että potilaillamme oli jokin muukin steroidihoitoon vastaava tauti, mutta kuume, niska-pääkipu ja sinuiitti kuuluvat mesalatsiinin kuvattuihin haittavaikutuksiin, jotka johtivat siihen, että huomio kiinnittyi seerumin suurentuvaan kreatiniinipitoisuuteen. Interstitiaalisen nefriitin aiheuttajana voisivat olla myös potilaidemme käyttämät muut lääkkeet ja infektiot sinänsä. Antibioottikuurit olivat lyhytaikaisia, ja tulehduskipulääkkeitä potilaat eivät käyttäneet merkittävästi. Potilaidemme nefriittiä ei voida osoittaa varmasti juuri mesalatsiinin aiheuttamaksi minkään yksittäisen diagnostisen keinon avulla. On arveltu että IBD:ssä todetut kiertävät sytokiinit voisivat olla tulehduksellisten suolistosairauksien ekstraintestinaalisten ilmentymien takana. On valitettavasti usein epäselvää, liittyvätkö todetut nefriitit sinänsä IBD:hen vai käytettyihin lääkkeisiin. Potilaan 1 epiduraalinen löydös saattaisi olla sytokiinien provosoima IBD:n ekstraintestinaalinen ilmentymä, mutta tällaista löydöstä ei ole aiemmin tietääksemme kuvattu. Vaikka 5-ASAn aikaansaama interstitiaalinen tulehdus tuntuu raporttien perusteella todennäköiseltä, interstitiaalisen nefriitin alkumekanismi on tuntematon, eikä patogeneesistä tiedetä mitään varmaa. Näyttää siltä, että 5-ASA ei vaikuta enää tulehdusreaktion jatkumiseen vaan ainoastaan alkuun (World ym. 1996). On vaikea selvittää, riippuuko mesalatsiiniin liittyvä nefrotoksisuus annoksesta. Eläinkokeissa on osoitettu munuaisten papillanekroosia ja -ödeemaa sekä papillaaristen tiehyiden hyperplasiaa, kun mesalatsiiniannos on ollut moninkertainen verrattuna ihmisillä käytettyihin (Nakaura ym. 1994). 5-ASAn systeemiseen absorptioon vaikuttavat tekijät, kuten ph, lääkkeen läpikulkuaika, limakalvojen kunto, suolistosairauden paikka ja laajuus sekä lääkkeen antomuoto on huomioitava. Lääkkeen antomuoto vaikuttaa myös seerumissa vallitseviin huippupitoisuuksiin, jotka suuretessaan voivat lisätä nefrotoksisuutta. Eri valmisteiden vertailu on tutkimustiedon puuttuessa hankalaa. Rektaalisen 5-ASAn systeeminen absorptio on noin 50 % oraalisesta, mutta sen käytön yhteydessä ei ole kuvattu nefrotoksisuutta. Eniten on raportoitu ph:sta riippuvaisen 5-ASAn käyttöön liittyviä interstitiaalisia nefriittejä (Corrigan ja Stevens 2000), ja molemmat potilaammekin käyttivät tällaista valmistetta. World ym. (1996) arvioivat myös 16 potilastapauksen valossa, että jos mesalatsiinin aiheuttama interstitiaalinen nefriitti todetaan alle kymmenen kuukauden kuluttua käytön aloittamisesta, 85 %:lla potilaista munuaisvaurio helpottuu ja toiminta voi parantua pelkällä käytön lopettamisella. Diagnoosin viivästyessä yli 18 kuukautta lääkkeen käytön aloituksesta, vain osittainen paraneminen on todennäköistä ja sekin vain kolmasosalla potilaista. Toisaalta jos munuaisen histologiassa esiintyy jo laajasti fibroosia, ei täyttä paranemista voi odottaakaan. On epäselvää, mitkä kaikki tekijät vaikuttavat siihen, onko mesalatsiinin aiheuttama munuaisvaurio korjautuva vai ei. Kuvaamiemme potilaiden interstitiaalinen nefriitti oli lievä ja parantui hoidon aikana. Miten sitten mesalatsiinin aiheuttama nefropatia voitaisiin todeta mahdollisimman varhain? Virtsanäytteen seuraaminen ei ole osoittautunut riittäväksi etsittäessä alkuvaiheen nefropatiaa, mutta siitä voidaan saada viitteitä tulehduksellisiin suolistosairauksiin toisinaan liittyvistä glomerulonefriiteistä. Herrlinger ym. (2001) havaitsivat 95 IBD-potilaan aineistossaan, että tubulaarista proteinuriaa esiintyy suurimmalla osalla IBD-potilaista ja se liittyy taudin aktiivisuuteen eikä niinkään 5-ASA-hoitoon. Monet tutkijat ovat päätyneet siihen tulokseen, että tubulaarinen proteinuria on IBD:n ekstraintestinaalinen ilmentymä eikä riipu 5-ASA-hoidosta (Kreisel ym. 1996, Dehmer ym. 2000, Fraser ym. 2001). Fraserin ym. mukaan seerumin kystatiini C voi olla kehittyneempi glomerulusfiltraation mittari 5-ASAn munuaishaittavaikutusten ennustajana. Corrigan ja Stevens (2000) suo- Mesalatsiinihoitoon liittyvä interstitiaalinen nefriitti 1981

5 sittivat artikkelissaan munuaisten toiminnan rutiinimaista seuraamista viiteen vuoteen saakka potilailla, joille aloitetaan 5-ASA-hoito. Jotain glomerulusfiltraation mittaria tulisi ainakin seurata. Jos epäillään mesalatsiinin nefrotoksisuutta, tulee lääkkeen käyttö lopettaa. Munuaisbiopsia on usein tarpeen, ja nefrologia on konsultoitava varhain. Verenpaine on hoidettava kuntoon. Steroideja ja atsatiopriinia on käytetty taudin hoidossa, mutta niiden hyödyllisyys ei ole kuitenkaan varmaa. Jos munuaisten toiminta jää heikentyneeksi, nefrologinen seuranta on aiheellista taudin etenemisen toteamiseksi. Kirjallisuutta Agharazii M, Marcotte J, Boucher D, Noel R, Lebel M. Chronic interstitial nephritis due to 5-aminosalicylic acid. Am J Nephrol 1999; 19: Birketvedt GS, Berg KJ, Fausa O, Florholmen J. Glomerular and tubular renal functions after long-term medication of sulphasalazine, olsalazine, and mesalazine in patients with ulcerative colitis. Inflammatory Bowel Dis 2000;6: Corrigan G, Stevens PE. Review article: interstitial nephritis associated with the use of mesalazine in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1 6. Dehmer C, Wolf L, Greinwald R, ym. 5-aminosalicylic acid is not tubulotoxic in patients with inflammatory bowel diseases a prospective study. Gastroenterology 2000;118 (Suppl 2):778. Fraser JS, Muller AF, Smith DJ, Newman DJ, Lamb EJ. Renal tubular injury is present in acute inflammatory bowel disease prior to the introduction of drug therapy. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Hanauer SB, Verst-Brasch C, Regalli G. Renal safety of long-term mesalamine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1997;112 (Suppl):A991. Herrlinger KR, Noftz MK, Fellermann K, Schmidt K, Steinhoff J, Stange EF. Minimal renal dysfunction in inflammatory bowel disease is related to disease activity but not to 5-ASA use. Aliment Pharmacol Ther 2001;15: Izzedine H, Simon J, Piette AM, ym. Primary chronic interstitial nephritis in Crohn s disease. Gastroenterology 2002;123: Kreisel W, Wolf LM, Grotz W, Grieshaber M. Renal tubular damage: an extraintestinal manifestation of chronic inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8: Margetts PJ, Churchill DN, Alexopoulou I. Interstitial nephritis in patients with inflammatory bowel disease treated with mesalamine. J Clin Gastroenterol 2001;32: Marteau P, Nelet F, Le Lu M, ym. Adverse events in patients treated with 5-aminosalicylic acid: pharmacovigilance report for Pentasa in France. Aliment Pharmacol Ther 1996;10: Nakaura S, Tsuruta M, Tsunenari Y, Hongyo T, Ishii Y, Kawase S. A single dose toxicity study of mesalazine in Cynomolgus monkeys. Pharmacometrics 1994;47: Papoola J, Muller A F, Pollock L, O Donnell P, Carmichael P, Stevens P. Late onset interstitial nephritis associated with mesalazine treatment. BMJ 1998;317: Witte T, Olbricht CJ, Koch KM. Interstitial nephritis associated with 5- aminosalicylic acid. Nephron 1994;67: World MJ, Stevens PE, Ashton MA, Rainford DJ. Mesalazine-associated interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 1996;11: MARJO VUOTILA, LL, erikoistuva lääkäri marjo.vuotila@kuh.fi RISTO IKÄHEIMO, LT, erikoislääkäri KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, Kuopio TIMO PIETILÄINEN, LT, erikoislääkäri KYS:n kliinisen patologian osasto PL 1777, Kuopio 1982