Mitä uutta malarialääkkeistä?

Transkriptio

1 Katsaus Heli Siikamäki ja Juhana E. Idänpään-Heikkilä Uusimmat hoidot eivät ole kaikkien saatavilla eivätkä yksin ratkaise malariaongelmaa Malaria kuuluu globaalisen tautikuormituksen merkittävimpiin sairauksiin ja vaivaa useiden köyhien kehitysmaiden terveydenhuoltoa. Klorokiiniresistenssin jatkuva lisääntyminen on vaatinut tehokkaampien lääkkeiden kehittämistä. Uudet lääkkeet ovat kuitenkin jääneet niitä eniten tarvitsevien ulottumattomiin kalleutensa vuoksi. Lääkkeiden rinnalle tarvitaan muita malarian ehkäisyyn tähtääviä toimenpiteitä. V aikka malaria on periaatteessa ehkäistävissä ja hoidettavissa oleva tauti, siihen sairastuu maailmassa vuosittain miljoonaa ihmistä ja kuolee noin miljoona lasta ja malariakuolemat ovat lisääntymässä. Tärkeimpiä syitä tähän ovat malariaa levittävän hyttysen lähes mahdottomaksi todettu hävittäminen, kehitysmaita vaivaava köyhyys, malarian vakavan aiheuttajan Plasmodium falciparumin lääkeresistenssi. Lisäksi tehottomia lääkkeitä tai vaikutuksettomia piraattilääkkeitä myydään ja käytetään yhä siellä, missä ongelma on suurin. Valtaosa eli noin 60 % maailman malariatapauksista ja yli 80 % malarian aiheuttamista kuolemista todetaan Saharan eteläpuolisessa trooppisessa Afrikassa (RBM ym. 2005). Malarialääkkeiden historiaa Duodecim 2007;123: Klorokiini oli tärkein ja ylivoimaisen halpa malarialääke puolen vuosisadan ajan, mutta P. falciparum on sille herkkä enää Väli Amerikassa ja osassa Aasiaa. Seuraava lääke oli sulfadoksiinin ja pyrimetamiinin yhdistelmä (Fansidar), joka on edelleen malarian ensisijainen hoito monessa endeemisessä maassa, vaikka sille esiintyy resistenssiä samalla alueella kuin klorokiiniresistenssiäkin. Tähän yhdistelmään liitettiin amodiakiini, kun muita tehokkaampia lääkkeitä ei vielä ollut käytössä (RBM ym. 2005). Lääkkeistä tehokkaimpia ovat tätä nykyä vanha inkojen kuumelääke kiniini sekä artesunaatti, artemeetteri, artemotiili ja dihydroartemisiini, jotka ovat vanhan kiinalaisen lääkekasvin Artemisia annuan lehdistä eristetyn kuumelääkkeen artemisiinin johdoksia (RBM ym. 2005). Uudet malarialääkkeet WHO vaati vuonna 2006 lääketehtailta, ettei artemisiinijohdoksia tule markkinoida ja käyttää ainoana lääkkeenä malarian hoidossa, koska tällöin resistenssin uhka lisääntyy (Idänpään-Heikkilä 2006a ja b). Se sai tahtonsa läpi. Arviolta 95 % komplisoitumattomista malariatapauksista parantuu, kun artemisiini yhdistetään muihin malarialääkkeisiin (RBM ym. 2005). WHO suosittelee seuraavien yhdistelmien käyttöä malarian hoidossa endeemisillä alueilla: artemeetteri + lumefantriini, artesunaatti + amodiakiini, artesunaatti + meflokiini ja artesunaatti + sulfadoksiini + pyrimetamiini. Artemisiinipohjaisia kiinteitä yhdistelmävalmisteita on olemassa jo useita. Artemeetterin ja lumefantriinin 1287

2 Malarian esiintyvyysalueet (suuri / pieni esiintyvyys) Klorokiiniresistenssiä Sulfodoksiini-pyrimetamiiniresistenssiä Meflokiiniresistenssiä Kuva 1. Alueet, joilla esiintyy lääkeresistenttiä P. falciparumia (World Malaria report 2005, yhdistelmää on saatavilla laajasti, osassa Euroopan maistakin. Sen tehosta on saatu hyvää näyttöä Aasiassa ja lupaavia tuloksia Afrikassa. Kaakkois Aasiassa, jossa resistenssitilanne on hankalin ja esiintyy meflokiiniresistenssiä, artemisiinin käyttö meflokiinin kanssa näyttää vähentäneen meflokiiniresistenssiä. Useita uusia yhdistelmävalmisteita on eri kehitysvaiheissa. Dihydroartemisiniinin ja piperasiinin kiinteää yhdistelmää käytetään jo laajalti Kaakkois Aasiassa. Siellä se on osoittautunut tehokkaaksi, mutta yhdistelmän tehdastuotantoon soveltuva valmistusmenetelmä on vielä kehitteillä. Afrikkaa varten suunniteltu artesunaatin, kloroproguaniilin ja dapsonin yhdistelmä on halpa, hyvin siedetty ja toimii alueilla, joilla esiintyy sulfadoksiini pyrimetamiiniresistenssiä (Greenwood ym. 2005). Uusia lääkkeitä, jotka ovat vanhempien muunnoksia tai poikkeavat vaikutusmekanismiltaan aikaisemmista, on kehitteillä ja tulossa kliinisiin tutkimuksiin (Greenwood ym. 2005). Hyvä tuore uutinen on, että 12 vuotta klorokiinin käytön lopettamisen jälkeen P. falciparumin herkkyys tälle lääkkeelle on palannut Malawissa (Laufer ym. 2006). Valitettavasti tämä ei ainakaan vielä tarkoita, että klorokiinin käyttöön voitaisiin palata, koska ympäröivillä alueilla esiintyy edelleen runsaasti klorokiiniresistenssiä (White 2006). Artemisiinijohdokset avainasemassa Komplisoitunut, vakava malaria on hoitamattomana lähes aina henkeä uhkaava tila, mutta tehokkaalla lääkehoidolla kuolleisuus vähenee %:iin. Vakavassa malariassa ensisijainen hoito on tähän asti ollut suonensisäinen kiniinilääkitys. Sen käyttö vaatii huolellista seurantaa, koska siihen liittyy sydämeen kohdistuvien ja muiden haittavaikutusten riski (Winstanley ym. 2006). Artemisiinijohdokset ovat hyvin siedettyjä ja vähentävät parasitemiaa nopeammin kuin kiniini. Dondorpin ym. (2005) laajassa tutkimuksessa suonensisäisen artesunaatin todettiin vä 1288 H. Siikamäki ja J.E. Idänpään-Heikkilä

3 hentävän kuolleisuutta enemmän kuin kiniini. Artesunaatti on tervetullut ensilinjan lääke vakavan malarian hoitoon, mutta eurooppalaisten lääkevalvontaviranomaisten hyväksymää artesunaattivalmistetta ei ole aiemmin ollut saatavilla. Viimeisen vuoden aikana tutkimuksessa käytettyä kiinalaisen lääketehtaan valmistetta on hankittu erityisluvalla eurooppalaisiin sairaaloihin. Artemisiniinivalmisteiden turvallisuudesta raskauden etenkin ensimmäisen kolmanneksen aikana ei vielä ole riittävästi tutkimustietoa, mutta nämä valmisteet vaikuttavat turvallisilta. Yhdelläkään artemisiniinivalmisteella ei ole Suomessa myyntilupaa. Suomessa käytössä olevat malarialääkkeet Malarian hoitolääkkeistä Suomessa on erityisluvalla sairaalakäytössä kiniiniä laskimoon annettavassa muodossa (Quinine dihydrochloricum) ja oraaliseen käyttöön (Chininum hydrochloricum), laskimonsisäistä artesunaattia (Artesunate), lihakseen annettavaa artemeetteria (Artenam) sekä suun kautta otettavaa artemeetterin ja lumefantriinin yhdistelmää (Riamet). Meflokiinilla (Lariam) ja atovakonin ja proguaniilin yhdistelmällä (Malarone) on myyntilupa Suomessa. Malarian hoito ohjeet löytyvät Duodecimin kustantamasta Akuuttihoito oppaasta, jonka Internet versio on päivitetty (Siikamäki 2007). Matkailijan malarianestolääkitykseksi resistentin malarian alueelle jollaisia useimmat malaria alueista ovat sopivat meflokiini, avovakonin ja proguaniilin yhdistelmä tai doksisykliini. Ne ovat teholtaan yhtä hyviä, ja niistä valitaan matkailijalle yksilöllisesti sopivin. Klorokiini (Heliopar) on käyttökelpoinen malarian estolääke enää Väli Amerikassa, Karibialla ja tietyissä osissa Aasiaa. Tarkemmat tiedot malarian estolääkkeistä ja maakohtaiset suositukset löytyvät Duodecimin kustantamasta Matkailijan terveysoppaasta (Siikamäki ja Kainulainen 2007). On syytä tutustua malarian estolääkkeiden vasta aiheisiin sekä yhteis ja haittavaikutuksiin, joista löytyy tietoa Matkailijan terveysoppaasta ja Pharmaca Fennicasta. Kuva 2. Anopheles hyttynen levittää malariaa ihmisestä toiseen. (Kuva: CDC). Malarialääkkeiden saatavuudessa on tapahtunut Suomessa muutoksia viime vuosina. Klorokiinia saa enää vain lääkärin reseptillä. Proguaniilin (Paludrine) myyntilupa päättyi , ja sitä on saatavissa vain erikoisluvalla. Atovakonin ja proguaniilin yhdistelmä hyväksyttiin Suomessa vuonna 2006 komplisoitumattoman malarian hoitoon ja malarian ehkäisyyn. Ovatko uudet lääkkeet ratkaisu maailman malariaongelmaan? WHO on panostanut malarian ehkäisyyn ja hoitoon koko lähes 60 vuotta kestäneen toimintansa ajan. Vuonna 1998 se käynnisti yhteistyössä UNICEFin, Maailmanpankin ja YK:n kehitysohjelman (UNDP) kanssa Roll Back Malaria (RBM) ohjelman, jolla malarian aiheuttama tautikuorma endeemisissä maissa pyritään puolittamaan vuoteen 2010 mennessä (RBM ym. 2005). Useat rahastot, kuten Global Fund to Fight AIDS, Tubeculosis and Malaria (GFATM), Bill & Melinda Gates Foundation, monet kansalaisjärjestöt, tiedeyhteisöt ja lääketeollisuus tukevat RBM ohjelmaa. Yhdessä kehitetään mm. uusia malarialääkkeitä ja etsitään tehokasta malariarokotetta. Paljon huomiota malarian ehkäisyssä on saanut viime aikoina taas DDT, jota WHO suosittelee käytettäväksi malariaseu 1289

4 Taulukko. Tärkeimmät malarialääkkeet, niiden käyttöaiheet ja saatavuus Suomessa. Malarialääke Käyttö Saatavuus Suomessa hoidossa estossa Artemisiinijohdokset ja niitä sisäl- kyllä ei erityisluvalla tävät yhdistelmävalmisteet Kiniini kyllä ei erityisluvalla Meflokiini kyllä kyllä markkinoilla Atovakoni + proguaniili kyllä kyllä markkinoilla Doksisykliini vain muihin malarialääk- kyllä markkinoilla keisiin yhdistettynä Klorokiini vivax-, ovale- ja malariae- kyllä, tehoaa enää vain markkinoilla malarian hoitoon tietyllä alueella Proguaniili ei vain klorokiiniin yhdistettynä erityisluvalla Primakiini vivax- ja ovale-malarian maksa- erityistapauksissa erityisluvalla muotojen hävittämiseen duilla seinäpinnoilla pitkään säilyvinä ruiskutusvalmisteina. RBM pyrkii lisäämään myös hyönteismyrkyillä käsiteltyjen sängynsuojaverkkojen käyttöä. Artemisiinin ja muiden malarialääkkeiden yhdistelmien käyttö on RBM:n keskeinen tavoite. Vuonna 2005 näitä oli käytettävissä noin 30 miljoonaa hoitokuuria. Tarve oli yli nelinkertainen. Käytön lisäännyttyä artemisiinin raaka ainevarastot Kiinassa ovat ehtyneet ja kesämarunan (Artemisia annua) viljelyä pyritään nyt lisäämään Kiinassa ja Vietnamissa sekä käynnistämään Keniassa ja Tansaniassa. Artemisiinijohdoksien lisääntyvä saanti ja lääkkeen valmistus kehitysmaissa laskevat toivottavasti hoitojen hintoja, jotka nyt ovat kertaa kalliimpia kuin klorokiini ja siten useimpien maiden julkisen terveydenhuollon ja yksittäisten kansalaisten ulottumattomissa (RBM ym. 2005). Lääkkeiden lahjoituksilla voi saada paljon huomiota mediassa, ja niiden lahjoitusapu ensihätään on tervetullut, mutta se ei ole pysyvä ratkaisu pitkällä aikavälillä. Lopuksi jestelmän ja sen henkilöstön puute sekä vähäinen tietoisuus malarian ehkäisystä ja varhaisen hoidon välttämättömyydestä. Malarian ehkäisy kaipaa siten myös opetukseen, tiedon jakoon ja kasvatukseen liittyviä toimenpiteitä, joissa mm. opettajien, äitien ja perheiden rooli on keskeinen. Muutoksen tueksi tarvitaan valtaa pitävien vahvempaa poliittista tahtoa maissa, joissa terveydenhuolto ei kuulu tärkeimpinä pidettyjen asioiden joukkoon. Uudet malarialääkkeet ovat viimeisen vuosikymmenen aikana tehostaneet huomattavas Suurimpia esteitä malarian taltuttamisen tiellä ovat malariamaiden köyhyys, perusterveydenhuoltojäry d i n a s i a t Malariaa esiintyy erityisesti Saharan eteläpuolisissa Afrikan maissa, joista monet ovat köyhiä kehitysmaita. Uusista malarialääkkeistä artemisiinia sisältävät yhdistelmävalmisteet ovat avainasemassa malarian hoidossa. Uudet tehokkaat lääkkeet ovat jopa kertaa kalliimpia kuin tehottomaksi käynyt klorokiini, eikä kehitysmailla riitä rahaa niiden hankkimiseen. Malarian taltuttaminen vaatii köyhien maiden talouteen, terveydenhoitoon, opetukseen ja taudin paikalliseen ehkäisyyn kohdistuvia toimenpiteitä H. Siikamäki ja J.E. Idänpään-Heikkilä

5 ti malarian hoitomahdollisuuksia ja turvaavat malariapotilaiden hoidon teollisuusmaissa. Pelkästään malarialääkkeiden avulla ei kuitenkaan pystytä ratkaisemaan köyhien endeemisestä malariasta kärsivien maiden ongelmia. On rakennettava toimiva perusterveydenhuolto ja taattava sen ylläpito ja koulutettu henkilöstö. Samalla on lisättävä kansalaisten tietoa malarian ehkäisytavoista ja varhaisen hoidon välttämättömyydestä. Kirjallisuutta Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N. South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial. Lancet 2005;366: Greenwood B, Bojang K, Whitty C, ym. Malaria. Lancet 2005;365: Idänpään-Heikkilä JE. WHO jyrähti malarialääkkeestä. Suom Lääkäril 2006(a);61:316. Idänpään-Heikkilä JE. WHO peri voiton malarialääkekiistassa. Suom Lääkäril 2006(b);61:2370. Laufer MK, Thesing PC, Eddington ND, ym. Return of chloroquine antimalarial efficacy in Malawi. N Engl J Med 2006;255: RBM, WHO ja UNICEF. World Malaria report. WHO/HTM/MAL ( Siikamäki H. Malarian hoito. Kirjassa: Elonen E, Mäkijärvi M, Vuoristo M, toim. Akuuttihoito-opas. Kustannus Oy Duodecim www. terveysportti.fi. aho Siikamäki H. Malarian välttäminen, estolääkitys ja hoito. Kirjassa: nohynek H, Pekkanen E, Turtiainen P, Kainulainen K, toim. Matkailijan terveysopas Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2007, s White NJ. Malaria Time to act. N Engl J Med 2006;255: WHO. Guidelines for the treatment of malaria. WHO/HTM/ MAL/ Winstanley P, Ward S. Malaria chemotherapy. Adv Parasitol 2006;61: Heli Siikamäki, LL, osastonlääkäri heli.siikamaki@hus.fi HUS, HYKS, sisätautien toimiala, infektiosairauksien klinikka PL 348, HUS Juhana E. Idänpään-Heikkilä, professori, pääsihteeri Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) c/o World Health Organization, Geneva, Switzerland 1291