Tuberkuloosilääkkeet Malarialääkkeet Muita loislääkkeitä. Anni-Maija Linden, FaT, yliopistonlehtori Farmakologia osasto, Medicum 3.4.

Transkriptio

1 Tuberkuloosilääkkeet Malarialääkkeet Muita loislääkkeitä Anni-Maija Linden, FaT, yliopistonlehtori Farmakologia osasto, Medicum

2 Tuberkuloosilääkkeet Loistautilääkkeet Alkueläimiin vaikuttavat lääkkeet Malarian estolääkkeet Malarian hoitolääkkeet Toxoplasma gondii infektion hoidossa käytettävät Anaerobimetaboliaa käyttäviin alkueläimiin vaikuttavat (metronidatsoli) Matolääkkeet Kihomatojen häätö Ulkoloisten häätölääkkeet Päätäin häätö Syyhypunkin häätö

3 Tuberkuloosi Mycobacterium tuberculosis Yleisin muoto keuhkotuberkuloosi Oireita: pitkittynyt kuukausia kestävä yskä, limaiset yskökset, laihtuminen, yleiskunnon heikkeneminen, keuhkoröntgenissä varjostumia Latentin tuberkuloosin aktivoituminen Immuunipuutospotilaat, mm. TNF-alfa-estäjät nivelreuman hoidossa, hoitamaton HIV Riskiryhmät Maahanmuutto Tuberkuloosin vastustustyö Yleisvaarallinen tartuntatauti (lait, asetukset) Varhainen toteaminen, eristys, lääkehoito Riskiryhmien vauvojen rokottaminen (BCG-rokote)

4 Tuberkuloosin esiintyvyys Suomessa Tuberkuloositapausten esiintyminen Suomessa Lähde: Valtakunnallinen tartuntatautirekisteri luvulla 1 % Suomen väestöstä sairasti tuberkuloosia, ja noin puolet sairastuneista kuoli siihen. WHO:n arvion mukaan 1/3 maailman väestöstä infektoitunut, 10 % näistä kehittää tuberkuloosin elinaikanaan. (Valtakunnallinen tuberkuloosiohjelma, 2013, STM).

5 Tuberkuloosin tarttuminen ja sairastuminen Tartunta aerosolien kautta: Vain 1/3 altistuneista saa tartunnan (immuunipuolustuskyky, altistusaika, bakteerien määrä ja taudinaiheuttamiskyky) Vasankari et al. 2007, SLL 41/62

6 Mycobacterium tuberculosis Tubibasilli Aerobinen sauvabakteeri, seinämän mykolihapot tekevät siitä vahamaisen happoja ja alkoholia kestävän Makrofagien fagosytoosi ei tehoa Hakeutuu solujen sisään (makrofageihin) Kasvaa hitaasti Muodostaa granuloomia Tavalliset bakteerilääkkeet eivät tehoa Omat lääkeaineet Scherr and Nguyen 2009

7 Tuberkuloosin lääkehoito Lääkehoidon periaatteet Yhdistelmähoito Pitkät hoitoajat: ainakin 6 kk Lääkkeet annetaan valvotusti Ensisijainen yhdistelmä: isoniatsidi + rifampisiini + pyratsiiniamidi + etambutoli Muita vaihtoehtoja: streptomysiini (aminoglykosidi), fluorokinolonit (moksifloksasiini, levofloksasiini) MDR-kantojen hoidossa myös muita lääkeaineita Ongelmia: hoitomyöntyvyys, haittavaikutukset, interaktiot, resistenssi Yleensä melko hyvin siedettyjä

8 Tuberkuloosin lääkehoito

9 Isoniatsidi Rifampisiini Etambutoli Pyratsiiniamidi Goodman and Gilman s, 12 ed.

10 Isoniatsidi eli isonikotiinihappohydratsiini (INH) Reaktiiviset metaboliitit bakteerissa estävät seinämän mykolihapposynteesiä Tehoaa aktiivisesti jakautuviin basilleihin, tuberkulosidinen Kinetiikka: p.o., imeytyy hyvin, kulkeutuu keuhkoihin ja penetroituu tuberkuloomaan, kestää tuberkuloottisen kavernin happamaa ympäristöä Metaboloituu asetyloitumalla (hitaat ja nopeat asetyloijat!) Haittavaikutukset Hyvin siedetty, haittoja 2-4 % potilaista Kutina, hermostuneisuus, unettomuus, perifeeriset neuriitit, suuret annokset kouristuksia Hermosto-oireita voidaan välttää antamalla pyridoksiinia (B6-vit., jonka erittymistä INH lisää) Lievä maksavaurio (transaminaasiaktiivisuuden nousu) Vasta-aiheet Hepatiitti, akuutti maksasairaus, perifeerinen neuriitti

11 Lääkeaineiden eliminaatio, maksametabolia Asetylaatio lääkemolekyyli reaktiiviseksi Hapetus, pelkistys, hydrolyysi molekyyli konjugaatin avulla vesiliukoisemmaksi Glukuronidi-, glutationi-, aminohappokonjugaatio; asetylaatio, sulfaattiryhmän liittäminen, metylaatio

12 Hitaat ja nopeat asetyloijat Geneettinen polymorfia Maksan N- asetyylitransferaasi 2:n (NAT2) geenin eri muodot % hitaita Hitailla asetyloijilla useammin hermostooireita Goodman and Gilman s, 12 ed.

13 Rifampisiini Rifamysiini-antibiootin puolisynteettinen johdos Estää mykobakteerien DNA-riippuvaista RNA-polymeraasia, tehoa myös muihin bakteereihin (grampos.kokit, stafylokokki, myös gramneg). Bakterisidinen Kinetiikka: p.o., imeytyy hyvin tyhjään vatsaan otettuna Metaboloituu maksassa, autoinduktio, AUC pienenee 38% Värjää eritteet (virtsa, hiki, kyyneleet) oranssinpunaisiksi Haittavaikutukset Hyvin siedetty, lievä maksavaurio (transaminaasiaktiivisuuden nousu) Jos hoito jaksottaista, immunologisia ongelmia Interaktiot Yksi voimakkaimmista maksan CYP-entsyymejä indusoivista lääkeaineista CYP-induktio (cyp3a4, cyp2c9, cyp2c19) otettava huomioon muussa lääkehoidoissa! Esim: oraaliset ehkäisyvalmisteet, varfariini, kortikosteroidit, atsolisienil., siklosporiini Rifabutiini, rifampisiinin kaltainen uusi tuberkuloosilääke Hiv-potilaat (M.avis, atyyppinen mykobakteeri)

14 Pyratsiiniamidi Vaatii toimiakseen happaman ympäristön, toimii hyvin tuberkuloottisen kavernin happamassa Bakteerin entsyymit metaboloivat pyratsiiniamidin, metaboliitit häiritsevät solumembraanin toimintaa ja estävät mykobakteerien rasvahappo-syntaasi 1:stä häiriten mykolihapposynteesiä Tuhoaa tehokkaasti hitaasti kasvavia bakteereja, bakterisidinen Kinetiikka: p.o., imeytyy hyvin Metaboloituu maksassa, vaihtelu suurta painon ja sukupuolen mukaan Haittavaikutukset Maksavaurioriski, maksa-arvoja seurattava, lopetettava oireiden ilmentyessä Lyhyemmät käyttöajat (2 kk) vähentäneet maksavaurioriskiä Pahoinvointi, anoreksia, ihon flush-reaktioita, nivelkivut Virtsahapon kerääntyminen (kihti kuitenkin harvinainen) Vasta-aiheet Maksasairaus

15 Etambutoli Bakteriostaattinen vaikutus jakautuvien mykobakteerien seinämään Arabinosyylitransferaasi III:n esto, seinämän rakenneosan, arabinogalaktaanin, biosynteesi estyy Kinetiikka: p.o., imeytyy hyvin Erittyy muuttumattomana virtsaan 85 %, voi kumuloitua munuaisten vajaatoiminnassa Haittavaikutukset Vakavin haitta: optinen neuriitti Annoksesta riippuva, suurilla annoksilla 15 %, pienemmillä 1 % potilaista 3-5 kk hoidon jälkeen Näön tarkkuus tai värinäkö huononee (puna-vihreä) toisessa tai molemmissa silmissä Näkökykyä seurattava Hitaasti korjaantuva lääkkeen lopetuksen jälkeen Muuten hyvin siedetty

16 Hitaat ja nopeat asetyloijat CYP-induktio

17 Lepran lääkehoito Mycobacterium leprae, lepra Muuta ihoa vaaleammat ihoalueet, joilla ihotunto ja hikoilu on vähentynyt, laaja-alaiset paksuuntuneet ihoalueet ja ihokyhmyt, neuropatian seurauksena sormien ja varpaiden vaurioituminen, nenän ruston ja kasvon luiden vauriot Pitkät lääkehoitojaksot (2 v), yhdistelmähoidot Dapsoni, Klofatsimiini, Rifampisiini/Rifabutiini Dapsoni (4,4 -diaminodifenyylisulfoni) Vaikutusmekanismi sama kuin sulfonamideilla eli estävät bakteerien foolihapposynteesiä kilpailemalla p-aminobentsoehapon kanssa Klofatsimiini Vaikutusmekanismi epäselvä, antibakteeristen vaikutuksen lisäksi antiinflammatorista vaikutusta Lepraa sairastava 24- vuotias mies. Norja, Wikipedia.

18 Tuberkuloosilääkkeet Loistautilääkkeet Alkueläimiin vaikuttavat lääkkeet Malarian estolääkkeet Malarian hoitolääkkeet Toxoplasma gondii infektion hoidossa käytettävät Anaerobimetaboliaa käyttäviin alkueläimiin vaikuttavat (metronidatsoli) Matolääkkeet Kihomatojen häätö Ulkoloisten häätölääkkeet Päätäin häätö Syyhypunkin häätö

19 Malaria Goodman and Gilman s, 12 ed. Yksisoluisen Plasmodium-sukuun kuuluvan alkueläimen aiheuttama kuumetauti Anopheles-suvun hyttyset levittävät Oireet: kuumehorkka, epäspesifisiä oireita Plasmodium-laji vaikuttaa oireisiin ja kuumesykliin P.falciparum rajuimmat oireet P.vivax, P.ovale latenttimuoto maksassa Lääkkeet Estohoito Malarian hoito Merotsoiitti Sporotsoiitti Hyttysen pistojen välttäminen Skitsontti Merotsoiitti Gametosyyti

20 Malarian levinneisyys

21 Malarialääkkeitä Lääkeaine Meflokiini Atovakoni-proguaniili Doksisykliini Artemisiinijohdokset (esim. artesunaatti, artemeetteri)* Kiniini* Klorokiini* Primakiini* * Erityisluvallisia lääkkeitä Käyttöaihe Estolääke (toissijainen hoitolääke) Estolääke (toissijainen hoitolääke) Estolääke (toissijainen hoito, yhdistelmissä) Ensisijaisia hoitolääkkeitä (yhdistetään muihin esim. lumefantriini) Toissijainen hoitolääke P. vivax-, P. ovale- ja P. malariae-malarian hoito P.vivax, P.ovale maksamuotojen hoito Artemisiinijohdokset: uusimpia malarian hoidossa käytettäviä lääkkeitä. Kiinalaisessa lääketieteessä käytetty yli 2000 vuotta. Löydöstä Nobel-palkinto 2015, prof. Youyou Tu.

22 Lääkkeiden vaikutuskohde malarian kiertokulun vaiheissa Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, 2017 (Jokiranta ym.) Koska estolääkkeet tehoavat punasoluvaiheessa, estolääkitystä jatkettava riittävän pitkään niin että kaikki ehtivät siirtyä punasolukiertoon. Atovakoni+Proguaniili tehoa myös primaarissa maksakierrossa > estolääkitystä jatkettava jälkikäteen 7 vrk. Artemisiinijohdokset

23 Malarialääkkeiden vaikutusmekanismeista Rang and Dale s Pharmacology. Artemisiinijohdosten vaikutusmekanismi epäselvä (endoperoksidirakenne vaikutuksen kannalta tärkeä; punasolussa hemin ja rautaoksidin vaikutuksesta johdoksista syntyvät happiradikaalit vaurioittavat parasiittia).

24 Artemisiinijohdosten mahdollinen vaikutusmekanismi Duodecim 2016; 132, Koulu ym.

25 Malarian estolääkkeet Tarkistettava ajantasainen, maakohtainen ohjeistus (THL, Matkailijan terveysopas ( Eivät estä 100 % Malarian estolääke P.falciparum -resistenssitilanteen mukaan Sopiiko potilaalle Aloitettava etukäteen (riittävä pitoisuus, mahd. haitat tulevat ilmi) Jatkettava riittävän pitkään matkan jälkeen Meflokiini, atovakoni+proguaniili, doksisykliini Hyttysen pistoilta suojautuminen tärkeää vaikka käyttäisi estolääkitystä

26 Malarian estolääkitys Meflokiini Tehokas estolääke P. falciparum-malariaa vastaan, mutta resistenssiä Käyttö Aloitetaan 1-3 vko etukäteen, jatketaan 4 vko jälkeen, tbl kerran viikossa Kinetiikka: p.o., otetaan ruoan kanssa t 1/2 noin 21 vrk Metaboloituu maksassa, maksavaurio hidastaa eliminaatiota Haittavaikutukset GI-haittoja, päänsärkyä, ihottumia CNS-oireet: unihäiriöt, masennus, kouristukset, hallusinaatiot, psykoottiset oireet mahdollisia Sydämen johtumishäiriöt, voi pidentää sydämen QTc-aikaa Vasta-aiheet Epilepsia, psykiatriset sairaudet, sydämen johtumishäiriöt Ei yhdessä muiden sydämen QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa Voidaan käyttää raskauden ja imetyksen aikana kun tarvitaan estolääkitystä

27 Malarian estolääkitys Atovakoni + proguaniili Tehokas estolääke P. falciparum-malariaa vastaan Käyttö Aloitetaan 1 vrk etukäteen, jatketaan 7 vrk jälkeen, tbl kerran päivässä Kinetiikka: p.o., otetaan rasvaa sisältävän ruoan kanssa Atovakoni erittyy lähes muuttumattomana ulosteisiin, t 1/2 2-3 vrk Proguaniili metaboloituu osittain (cyp), t 1/ t Haittavaikutukset Hyvin siedetty, lieviä GI-oireita, päänsärkyä, ihottumaa, yskää Anemia, neutropenia, maksaentsyymien nousu mahdollisia Lääkeinteraktioita Rifampisiini, tetrasykliinit, metoklopramidi pienentävät atovakonin pitoisuuksia Atovakoni+proguaniili hidastaa varfariinin metaboliaa HIV-lääkkeet Vasta-aiheet: ei saa käyttää raskauden tai imetyksen aikana Aikaisemmin käytön aikaraja 28 vrk, ei enää rajoituksia

28 Malarian estolääkitys Doksisyliini (tetrasykliini) Tehokas estolääke P. falciparum-malariaa vastaan Pahimmilla resistenssialueille Jos meflokiini tai atovakoni+proguoaniili eivät käy Käyttö Aloitetaan 1 vrk etukäteen, jatketaan 4 vko jälkeen, tbl kerran päivässä Kinetiikka: p.o., imeytyy lähes täydellisesti Sekä maksametabolia ja munuaiserittyminen, t 1/ t Haittavaikutukset Laajakirjoisen bakteerilääkkeen haitat: GI-oireet, hiivainfektiot 3 % auringonvalolle herkistymistä Lääkeinteraktioita Doksisykliinin imeytymisen vähentyminen (Fe, Ca, Mg, Al-kationit kelatoivat) Doksisykliini lisää antikoagulanttien vaikutuksia Vasta-aiheet: ei saa käyttää raskauden aikana, ei alle 8-v. lapsille

29 Malarian estolääkitys (Matkailijan terveysopas: Kainulainen & Siikamäki, Malarian ehkäisy, )

30 Alkueläinlääkkeet; Toksoplasmoosi Toxoplasma gondii -alkueläin Solunsisäinen parasiitti, kissaeläinten suoliston epiteelisoluissa, tarttuu ihmiseen kissan ulosteesta, maaperästä, raa asta lihasta Suomessa noin 11 % fertiili-ikäisistä naisista sairastanut Syntymän jälkeen saatu infektio yleensä harmiton, paranee ilman lääkehoitoa Raskauden aikainen primaari-infektio: alkuraskauden aikana johtaa keskenmenoon, muuten lapsen synnynnäiseen toksoplasmoosiin (50-60 vuodessa Suomessa), joka aiheuttaa v kuluessa näkö-, kuulo- ja aivovaurioita. Oireettomien lasten hoito ehkäisee jälkiseurauksia. Lääkehoito: raskauden aikainen primaari-infektio, synnynnäinen toksoplasmoosi, immuunivajauspotilaan toksoplasmoosi Atsitromysiini (makrolidi) Pyrimetamiini (dihydrofoolihapporeduktaasin estäjä) Sulfadiatsiini (sulfonamidi) Erikoissairaanhoidossa: Raskaudenaikana yhdistelmähoidot, vuorottain pyrimetamiini+sulfadiatsiini+foolihappo tai atsitromysiini Pyrimetamiini: luuydintoksinen

31 Tuberkuloosilääkkeet Loistautilääkkeet Alkueläimiin vaikuttavat lääkkeet Malarian estolääkkeet Malarian hoitolääkkeet Toxoplasma gondii infektion hoidossa käytettävät Anaerobimetaboliaa käyttäviin alkueläimiin vaikuttavat (metronidatsoli) Matolääkkeet Kihomatojen häätö Ulkoloisten häätölääkkeet Päätäin häätö Syyhypunkin häätö Monisoluisia, selkärangattomia, hermosto ja muut elintoiminnot kehittyneet

32 Matolääkkeet; Kihomato Enterobiaasi (kihomatotauti) Sukkulamatoihin kuuluva kihomato (Enterobius vermicularis) 8-13 mm pitkä vaalea mato, paksusuolessa, naaras liikkuu yöllä peräaukon ympärille munimaan aiheuttaen kutinaa Tartunnat yleisimpiä 3-10 v lapsilla, suun kautta munien välityksellä Munat selviävät viikkoja vuodevaatteissa Lääkehoito: Pyrviini (p.o.), itsehoitovalmiste Vaikutusmekanismi? Glukoosin kuljetuksen, soluheng.häiriöt p.o. kerta-annos, toistetaan 2 viikon päästä, hoidetaan koko perhe Ei imeydy, mahdolliset haitat GI-kanavan oireet Rakenteeltaan syaniiniväriaine, värjää ulosteet punaisiksi Vaihtoehtona: Mebendatsoli (albendatsoli), (p.o.) Estää matojen mikrotubulusten toimintaa, solunsis. kuljetusta GI-kanavan oireita, ei raskauden aikana

33 Ulkoloishäätölääkkeet; Päätäi Päätäi (Pediculus capitis) 2-3 mm pituinen, 3 raajaparia leviävät usein päähineiden välityksellä, tai läheisessä kontaktissa kuolee hiuspohjan ulkopuolella noin vuorokaudessa hiuspohjan kutina, punertavat pisteet, saivareet (munat kiinnittyneet hiuksiin) Lääkehoito: Permetriini sampoo, itsehoitovalmiste Permetriini avaa hyönteisen Na-kanavia, pitkäaikainen depolarisaatio Haitat: ihoreaktiot melko harvinaisia (alle 1%) Vaihtoehtona: Ivermektiini (p.o.), erityislupa Dimetikonia tai syklometikonia sisältävät liuokset (eivät lääkkeitä) Silikoniyhdisteet estävät vedenhaihtumisen täin pinnalta

34 Ulkoloishäätölääkkeet; Syyhypunkki Scabies, syyhy (Sarcoptes scapiei, syyhypunkki) 0,3 0,5 mm pituinen hämähäkkieläimiin kuuluva syyhypunkki Punkkinaaras elää iholla kk, munii ihon sarveiskerrokseen kaivamaansa 0,5-1 cm käytävään, toukat sukukypsiä 10 vrk jälkeen Kova kutina iltaisin, syyhykutina alkaa 3-6 viikkoa primaaritartunnasta (vasta-aineet kehittyneet, herkistyminen) Syyhypunkki selviää vain 1,5 vrk ihmisen ulkopuolella Lääkehoito: Permetriini voide, itsehoitovalmiste Permetriini avaa hyönteisen Na-kanavia, pitkäaikainen depolarisaatio Voidetta levitetään illalla kaulasta alaspäin, iho pestään aamulla. Kaikki samassa taloudessa asuvat hoidetaan. Uusitaan 1-2 vko kuluttua. Haitat: ihoreaktiot melko harvinaisia (alle 1%) Vaihtoehtona: Ivermektiini (p.o.), erityislupa Avaa selkärangattomilla kloridikanavan, hyperpolarisaatio, paralyysi Kutina voi voimistua hoidon alussa, ei raskauden aikana