Kauanko hoitoa tulee jatkaa ALK-positiivisen NSCLC:n etenemisen jälkeen?

Transkriptio

1 Kauanko hoitoa tulee jatkaa ALK-positiivisen NSCLC:n etenemisen jälkeen? Edyta Urbanska osastonlääkäri Syöpätautien klinikka, Rigshospitalet, Tanska Otsikon yksinkertaiseen kysymykseen vastaaminen ja ongelman monimutkaisuuden tarkempi esittely edellyttää, että palaamme muutaman vuoden ajassa taaksepäin. Tuolloin raportoitiin ensi kertaa, että EGFR-positiivista, ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavien potilaiden yleisvointi oli huonontunut merkittävästi ja tauti edennyt (ns. disease flare -ilmiö) tyrosiinikinaasin estäjähoidon eli TKI-hoidon lopettamisen jälkeen 1. Disease flare määriteltiin sairaalahoidoksi tai kuolemaksi, joka johtui taudin etenemisestä TKI-hoidon washout-aikana. Ensimmäisiin raportteihin, joissa ehdotettiin TKI-hoidon jatkamista taudin etenemisestä huolimatta, suhtauduttiin melko skeptisesti. Raporteissa huomautettiin, että potilaat, joiden NSCLC on tietystä onkogeenistä riippuvainen ( oncogeneaddicted ), tarvitsevat erilaista hoitoa kuin potilaat, joilla on ei-genomisesti määrittynyt NSCLC, sillä taudeissa on perustavanlaatuisia biologisia eroja. Noin neljännekselle potilaista on kehittynyt flare-ilmiö TKI-hoidon lopettamisen jälkeen (mediaaniaika 8 vrk hoidon lopettamisesta), ja heidän vointinsa koheni, kun EGFR-TKI-hoito aloitettiin uudelleen. Toisessa tutkimuksessa todettiin myöhemmin, että non-flare-

2 ryhmään verrattuna flare-ryhmän potilaiden elinaika TKI-hoidon lopettamisen jälkeen oli lyhyempi (4,1 vs. 6,1 kk) ja kokonaiselinaika merkitsevästi lyhyempi (16,6 vs. 21,6 kk) 2. Flare-ilmiö kuvattiin vuonna 2012 myös ALK-positiivista NSCLCsyöpää sairastavilla potilailla 3, ja samana vuonna Camidge ym. julkaisivat artikkelin hoidon jatkamisen toteuttamiskelpoisuudesta ja siedettävyydestä RECISTkriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mukaisen taudin etenemisen toteamisen jälkeen eli beyond progression. Kyseiseen vaiheen I tutkimukseen osallistui 39 potilasta, joista 12 jatkoi kritsotinibihoitoa vähintään 12 kuukauden ajan 4. Heterogeenisyys ja kehitys Samalla alkoi tulla esiin uusia signaaleja sekä itse kasvaimen että etäpesäkkeiden sisäisestä heterogeenisyydestä 5. Kävi ilmi, että molekyylitasolla syöpäsolut ovat erilaisia ja voivat reagoida hyvin eri tavoin hoitoon. Kehittyi klonaalisen arkkitehtuurin käsite ja ajatus metsän näkemisestä puilta 6. On alettu käsittää, että TKI-hoidon eri resistenssimekanismit voivat kuvastaa darwinistista sopeutumista muutoksiin; syöpäklooneissa siis tapahtuu jatkuvaa paikallista ja ajallista evoluutiota. TKI-hoidon aikana tapahtuvien kloonimuutosten klassinen esimerkki on EGFR-positiivinen NSCLC, jonka edetessä voidaan usein todeta somaattinen T790Mmutaatio. Se on ns. portinvartijamutaatio, joka voi toimia subklonaalisessa driver-roolissa. Mutaatio on itse asiassa olemassa jo alusta alkaen, mutta tulee esiin vasta hoidon aikana tapahtuvan valikoitumisprosessin (pruning) aikana 7. Kun EGFR-positiivisilta NSCLC-potilailta on otettu uusia biopsioita TKI-hoitoresistenssin kehittymisen jälkeen, on todettu, että myös syövän histologinen rakenne voi muuttua; noin 14 %:ssa tapauksista fenotyyppi muuttui pienisoluiseksi 8.

3 Dogma ja uusi ristiriita Toisaalta myöhemmin on saatu uutta tietoa siitä, että TKIhoidon teho voi olla edelleen hyvä, vaikka tauti olisi edennyt. Tämä voi viitata siihen, että tauti on edelleen jossain määrin riippuvainen alkuperäisestä driversignaloinnista. Uudet tiedot kyseenalaistavat kuitenkin onkologian vakiintunutta dogmaa, jonka mukaan hoitoa on muutettava taudin edetessä, sillä syöpä on oletettavasti muuttunut lääkeresistentiksi 9. Vuonna 2013 julkaistiin ensimmäinen ALK-positiivisen NSCLC:n hoitoa koskenut retrospektiivinen tutkimus, jossa oli mukana 414 potilasta PROFILE ja PROFILE tutkimuksista potilaan tauti oli edennyt RECIST-kriteerien mukaisesti (RECIST-PD), ja 62 % heistä jatkoi kritsotinibihoitoa taudin etenemisen jälkeen ( beyond progression ). 38 % taas lopetti kritsotinibihoidon, ja puolet heistä sai vielä solunsalpaajahoitoa. Taudin etenemisen jälkeinen beyond progression -hoitojakso määriteltiin vähintään kolmeksi hoitoviikoksi RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisen jälkeen. Tulokset osoittivat, että kritsotinibihoidon jatkamisesta oli selvää hyötyä ja se pidensi huomattavasti kokonaiselinaikaa taudin etenemisen jälkeen: potilaiden kokonaiselinaika oli 16,4 vs. 3,9 kk taudin etenemisestä ja 29,6 vs. 10,8 kk kritsotinibihoidon aloittamisesta. Taudin etenemisen jälkeisen hoidon mediaanikesto oli ensilinjan kritsotinibihoitoa saaneilla 55 viikkoa (37 70). Kritsotinibihoitoa jatkaneessa ryhmässä oli yleisempää, että potilaiden toimintakyky oli RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisen yhteydessä 0 tai 1. Tendenssien mukaan hoidosta hyötyvät eniten potilaat, jotka saavat täydellisen tai osittaisen vasteen ja joilla ei ole uusia muutoksia, kun tauti etenee RECIST-kriteereillä arvioituna.

4 Tutkimus antaa siis aihetta jatkaa kritsotinibihoitoa joidenkin potilaiden kohdalla. Tarvitaan kuitenkin lisätietoa vastaavasta molekyylitason tilanteesta, jotta pystytään paremmin tunnistamaan, ketkä potilaat hyötyvät eniten hoidon jatkamisesta taudin etenemisen jälkeen ja keiden kohdalla taas on tarpeen aloittaa nopeasti solunsalpaajainterventiot tai toisen polven ALK-estäjähoito. On hyvin kiinnostavaa nähdä, millaiset tulokset saavutetaan tutkimuksessa, jossa taudin etenemisen jälkeistä beyond progression -hoitoa verrataan toisen polven ALK-estäjähoitoon. Aivoetäpesäkkeet ALK-positiivisilla NSCLC-potilailla Yksimielisen käsityksen mukaan kritsotinibilla hoidetun ALKpositiivisen NSCLC:n uusiutumat kehittyvät usein aivoihin. On myös yleistä, että tauti etenee aivoissa uusina aivomuutoksina, kun potilaat jatkavat kritsotinibihoitoa taudin etenemisen jälkeen. Kritsotinibihoidon teho aivoissa eroaa sen tehosta muualla elimistössä, mikä voi johtua monista eri syistä. On esimerkiksi mahdollista, että kritsotinibi kulkeutuu huonommin keskushermostoon kuin muut, pienimolekyyliset TKIlääkkeet, joilla lääkepitoisuuksien likvori/plasma-suhde on pieni. Muita mahdollisia kritsotinibiresistenssin aiheuttajia ovat kasvaimen erilaiset biologiset ominaisuudet aivoparenkyymissä, varhaisen aivoparenkyymi-invaasion suurempi todennäköisyys ja sekundaaristen mutaatioiden kehittyminen ALK-kinaasidomeeniin. Aivoetäpesäkkeitä kehittyy yleensä noin prosentille NSCLC-potilaista. Potilaat, joilla on keskushermostoetäpesäkkeitä, ovat kuitenkin aliedustettuina systeemistä hoitoa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Äskettäin julkaistussa artikkelissa Costa ym. 11 esittivät retrospektiivisen analyysin ALK-positiivisten NSCLC-potilaiden kritsotinibihoidosta. Artikkelissa esitetään toistaiseksi suurin tietojoukko aivoetäpesäkkeiden esiintyvyydestä tässä

5 potilasryhmässä. Artikkeli tarjoaa samalla uutta tietoa kritsotinibin vaikutuksesta aivoetäpesäkkeiden hallintaan. Yhteensä 888 potilasta PROFILE ja PROFILE tutkimuksista jaettiin kolmeen ryhmään. Ryhmän 1 potilailla (12 % kaikista potilaista) oli hoitamattomia, oireettomia aivoetäpesäkkeitä (ei sädehoitoa). Ryhmän 2 potilaita (19 %) oli hoidettu aiemmin (kallonsisäinen sädehoito jossakin vaiheessa syöpätaudin aikana). Ryhmän 3 potilailla (69 %) ei ollut havaittavia aivoetäpesäkkeitä lähtötilanteessa. Näiden tietojen perusteella aivoetäpesäkkeiden ilmaantuvuus ALKpositiivisilla NSCLC-potilailla (yhteensä 31 %) ei eronnut oleellisesti koko NSCLC-potilaspopulaation vastaavista luvuista. Tämä ei tue käsitystä, että aivoetäpesäkkeiden esiintyvyys olisi suurentunut ALK-positiivisilla NSCLCpotilailla. Kallonsisäinen taudin hallintaprosentti (disease control rate, DCR) oli hoitamattomien aivoetäpesäkkeiden ryhmässä 56 % ensimmäisten 12 viikon aikana ja itse asiassa hyvin samankaltainen kuin potilailla, joiden aivoetäpesäkkeitä oli hoidettu aiemmin (DCR 62 %). 12 viikon jälkeen systeeminen taudin hallintaprosentti oli aiemmin hoitamattomilla 63 % ja aiemmin hoidetuilla 65 %. Valtaosalla potilaista, joilla oli aivoetäpesäkkeitä, tauti ei siis edennyt systeemisesti eikä keskushermostossa ensimmäisten 12:n kritsotinibihoitoviikon aikana. Kritsotinibihoidolla saavutettiin myös kohtalainen (18 33 %) mutta RECIST-kriteerein vahvistettu objektiivinen vasteprosentti (ORR) keskushermoston alueella potilailla, joilla oli mitattavissa olevia aivoetäpesäkkeitä ennen kritsotinibihoidon alkua. Kun aiemmin hoitamattomien ja hoidettujen aivoetäpesäkkeiden potilasryhmiä verrattiin, todettiin, että taudin etenemisosuus oli molemmissa ryhmissä samaa luokkaa (43 % ja 37 % potilaista). Molemmissa ryhmissä keskushermosto oli etäpesäkkeiden yleisin etenemisalue.

6 Kallonsisäinen TTP-aika eli aika taudin etenemiseen kallon sisällä oli hoitamattomien aivoetäpesäkkeiden potilasryhmässä huonompi, vain 7 kk, kuin hoidettujen aivoetäpesäkkeiden ryhmässä (13,2 kk). Tämä saattaa heijastaa aivoetäpesäkkeiden paikallishoidon merkitystä ensimmäisten 12 kritsotinibihoitoviikon jälkeen. Paikallishoidon edut osoitettiin tutkimuksessa Weickhardt ym. 12, jossa etenemisvapaan elinajan (PFS) todettiin pitenevän vielä 6,2 kk (mediaani), kun kritsotinibihoitoa jatkettiin taudin etenemisen jälkeen paikallishoitoa eli leikkaus- tai sädehoitoa saaneilla potilailla. Hoidon hyöty oli tendenssinomaisesti suurempi potilailla, joilla tauti eteni vain keskushermoston alueella. Costan ym. tutkimuksen tärkeimpiin rajoituksiin kuuluu se, että keskushermoston muutoksia mitattiin RECIST-kriteereillä, mutta useimmat näistä muutoksista oli katsottu lähtötilanteessa ei-kohdemuutoksiksi. Aivoetäpesäkkeiden palliatiivista sädehoitoa ei myöskään spesifioitu eikä standardoitu kliinisissä PROFILE ja PROFILE tutkimuksissa. Kuten edellä kuvatusta ilmenee, kritsotinibin on osoitettu tehoavan ALK-positiivisen NSCLC:n keskushermostomuutoksiin. Taudin eteneminen keskushermostossa on silti hankinnaisen kritsotinibiresistenssin yleisin muoto. ALK-positiivisen NSCLC:n leviäminen keskushermostoon tunnetaan edelleen huonosti. Pian on kuitenkin tulossa suora retrospektiivinen vertailu pemetreksedi- ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon ja kritsotinibin vaikutuksista taudin hallintaprosenttiin keskushermoston alueella. Tämän tulevan tutkimuksen tulokset tuottavat ehkä lisää tietoa aiheesta. RECIST-kriteerien ambivalentti asema Myös vasteen radiologinen arviointi on kritsotinibihoidon ja muiden TKI-hoitojen yhteydessä haastavaa. Usein taudin eteneminen lähinnä pysähtyy, eikä suoraa, kasvaimen kokoa

7 pienentävää sytostaattista vaikutusta todeta. TKI-hoitojen vastetta ei siis voida arvioida asianmukaisesti tavanomaisilla, kokoon perustuvilla radiologisilla kriteereillä, joista tunnetuimmat ovat RECIST-kriteerit. RECIST-kriteerit otettiin käyttöön 1970-luvulla, ja niillä pyrittiin arvioimaan kasvaimen tilavuuden pienenemistä sytotoksisen kemoterapian aikana. NSCLC:n genomisesti määrittyneiden alaryhmien täsmähoitoon liittyvät radiologiset löydökset ovat usein ainutlaatuisia morfologisia muutoksia kasvaimen sisällä. Tällaisia ovat esim. mattalasikuvioitus, verenvuoto kasvaimen sisällä, nekroosi ja ontelomuodostus 13. Kasvaimen volumetrinen mittaus on hyvin lupaava menetelmä, jolla kasvainten muutokset pystytään arvioimaan tarkemmin kuin RECIST-kriteerien mukaisilla yksi- tai kaksiulotteisilla mittauksilla. TKI-hoitoa taudin etenemisen jälkeen jatkaneille, EGFR-mutatoitunutta NSCLC:tä sairastaville potilaille on kehitetty kasvainmuutosten volumetrinen malli ja tunnistettu logev-katkaisupiste 0,15/kk. Tämän katkaisupisteen avulla pystytään tunnistamaan potilaat, joilla tauti etenee hitaasti ja TKI-hoidon jatkaminen on turvallista. Volumetrinen mittaus ja tiheyden mittaus, jolla voidaan ennustaa vastetta ja ennakoida kasvaimen koon muutoksia, voivat toimia uusina, täydentävinä kriteereinä, joilla voidaan arvioida, kannattaako hoitoa jatkaa taudin etenemisen jälkeen 14,15. RECIST-kriteerit ovat toistaiseksi olleet laajalti hyväksytty standardimenetelmä vasteen arviointiin ja taudin etenemiseen kuluvan ajan mittaamiseen. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa käytetään edelleen RECIST-kriteerejä päätetapahtumana, ja monissa niistä RECIST-kriteereillä mitattu taudin eteneminen (RECIST-PD) katsotaan yhtenäiseksi ilmiöksi. RECIST-PD voi kuitenkin ilmetä radiologisesti monin tavoin, mikä kuvastaa kyseisten biologisten ilmiöiden heterogeenisyyttä. On selvästi tarpeen muokata nykyisiä RECIST-PD-kriteereitä

8 niin, että vasteen heterogeenisuus otetaan huomioon ja mahdollisesti määritellään radiologisesti todettu, kliinisesti merkittävä taudin eteneminen ottamalla käyttöön uusia taudin etenemistä koskevia kriteerejä 16. Melanooman kohdalla on jo otettu käyttöön immunologisia vastekriteereitä, joissa otetaan huomioon kliinisesti merkityksetön taudin eteneminen ja kolme reaktiotapaa, joita RECIST-kriteerit eivät tunnista. GISTpotilaiden vasteen arviointiin tarkoitetuissa Choin kriteereissä otetaan huomioon sekä kasvaimen tiheys että sen koko. Samaa konseptia on hyödynnetty vaiheen I tutkimuksessa, jossa arvioitiin kritsotinibin käyttöä ALK-positiivisen NSCLC:n hoidossa potilailla. Kyseisessä tutkimuksessa potilaat saivat jatkaa kritsotinibihoitoa, mikäli siitä oli tutkijan arvion mukaan potilaalle edelleen kliinistä hyötyä. Tällainen lähestymistapa edellyttää uusia kriteerejä vasteen arviointiin genomisesti määrittynyttä NSCLC-syöpää sairastavilla potilailla ja myös muissa tautiryhmissä, joissa hoitoa voidaan jatkaa taudin etenemisen jälkeen. Tällaisia ovat mm. imatinibilla hoidettava GIST, trastutsumabilla hoidettava rintasyöpä, jossa on HER-2-monistuma, sekä ipilimumabilla hoidettava melanooma. EGFR-mutatoitunutta NSCLC:ää sairastavat, erlotinibihoitoa saaneet potilaat (ASPIRATION-tutkimus) voivat tutkijan luvalla jatkaa erlotinibihoitoa beyond progression eli taudin etenemisen jälkeen. Tässä tutkimuksessa hoidon jatkaminen sallittiin taudin etenemisen jälkeen, jos etenemistapana oli taudin hidas eteneminen ja yli kuusi kuukautta kestänyt osittainen vaste/taudin etenemisen pysähtyminen, oireeton minimaalinen eteneminen tai uudet, paikallishoitoon soveltuvat aivoetäpesäkkeet. Toisaalta on päätetty olla jatkamatta erlotinibihoitoa, jos potilaalla on oireista taudin etenemistä kallon ulkopuolella, tauti etenee nopeasti ja/tai yleistila huononee tai kehittyy henkeä uhkaavia komplikaatioita. Vankemmat tulokset tällaisista tutkimuksista, joissa taudin

9 etenemisen heterogeenisyys otetaan huomioon, auttavat laatimaan RECIST-kriteerejä toimivampia taudin etenemiskriteerejä genomisesti määrittynyttä, TKI-hoidettua NSCLC-syöpää varten 17. Vasteen anatomisen arvioinnin lisänä voidaan käyttää myös metabolisia kriteerejä, esim. kiinteiden kasvainten PETvastekriteerejä (PERCIST, PET Response Criteria in Solid Tumors ). Kun erlotinibilla hoidetuille NSCLC-potilaille tehtiin PET/TT 45 päivän kuluttua hoidon alkamisesta, todettiin, että RECIST- ja PERCIST-kriteereiden mukaisten vastearvioiden välillä oli merkitseviä eroja ja molemmilla oli jonkin verran ennustearvoa tautivapaan elossaolon (DFS) ja kokonaiselinajan (OS) suhteen. PERCIST-kriteereistä voidaankin olettaa tulevan täydentävä menetelmä metabolisen vasteen arviointiin ja hoitovasteen saavuttavien potilaiden erotteluun niistä, joilla vastetta ei saavuteta 18. Kehitteillä on myös aiempaa herkempiä radioaktiivisia merkkiaineita. Esimerkiksi parhaillaan tutkittavan fluorotymidiinianalogin ( 18 F-FLT) on kuvattu korreloivan nykyistä 18 F-FDG-standardivalmistetta paremmin solujen proliferaatioon. Moniulotteinen viitekehys Päätös kritsotinibihoidon (ja muiden TKI-hoitojen) lopettamisesta tai jatkamisesta on tärkeä, eikä asiassa siis voida nojata pelkästään RECIST-PD-kritereihin, sillä taudin radiologinen eteneminen ei välttämättä tarkoita hoidon täydellistä epäonnistumista. Huomioon on otettava myös muita tekijöitä: kliiniset tekijät (toimintakyky, painon muutokset ja elämänlaatu), parakliiniset tekijät (anemia, LDH, nopeasti lisääntyvä kiertävien kasvainsolujen määrä veressä) ja potilaan omat toiveet. Myös molekyylibiologian merkityksen voidaan odottaa kasvavan osittain siksi, että NSCLC-syöpien molekyylitason ominaisuuksia tutkitaan runsaasti ja käyttöön ollaan ottamassa

10 uuden sukupolven NGS-sekvensointi (Next Generation Sequencing), ja osittain siksi, että kustakin potilastapauksesta ja sen resistenssimekanismeista tarvitaan luultavasti pian spesifistä tietoa. ALK-positiivisen NSCLC:n esiintyvyys on hyvin pieni (4 7 %), mutta erilaisia translokaatiovariantteja on kuvattu jo 27. Tämä pieni NSCLC:n alaryhmä kuuluu siis sairauksista heterogeenisimpiin. Kritsotinibihoidon aikana tapahtuvaan taudin etenemiseen liittyvät resistenssimekanismit voidaan jakaa ALKdominantteihin ja ei-alk-dominantteihin mekanismeihin. Ensimmäisessä ryhmässä ovat mm. ALK-domeenin sekundaariset resistenssimutaatiot, kopiomäärän suureneminen ja yksinkertaisesti riittämätön kritsotinibipitoisuus likvorissa. Viimeksi mainittu voi selittää, miksi ALK-positiivisella NSCLC:llä on taipumus aiheuttaa keskushermostoinvaasiota. Tässä tapauksessa keskushermosto on alihoidettu alue. Ei-ALKdominantit mekanismit voivat olla osittain ALK-riippuvaisia ja yhteydessä muihin onkogeeneihin (esim. EGFR, HER-2, KIT) tai ALK-riippumattomia, jolloin ALK-signalointi häviää ja esiin tulee uusia onkogeenejä. Lähitulevaisuudessa voidaan olettaa, että eräiden resistenssimutaatioiden (esim. L1196M, G1269A, I1171T tai S1206Y) toteamisella tulee olemaan konkreettinen merkitys, sillä tällöin voidaan valita toisen sukupolven ALK-estäjä (esim. seritinibi, joka pystyy ohittamaan kritsotinibiresistenssiä aiheuttavat mutaatiot). Toisaalta G1202- tai F1174-mutaation yhteydessä voi olla perusteltua ottaa käyttöön toinen ALK-estäjä tai siirtyä solunsalpaajahoitoon. Taudin eteneminen TKI-hoidon aikana on potilaan kannalta jälleen uusi haaste. Tässä tilanteessa vakiintunutta hoitoa ei toistaiseksi ole, ja monia eri vaihtoehtoja voidaan harkita. Niitä ovat hoidon jatkaminen taudin etenemisen jälkeen ( beyond progression, mahdollisesti yhdessä paikallisen sädehoidon kanssa), solunsalpaajainterventiot (ja

11 mahdollisesti niiden jälkeen uusi TKI-hoito, ns. TKI rechallenge), kliinisissä tutkimuksissa toteutettava hoito uuden sukupolven TKI-lääkkeillä tai Hsp90-estäjillä ja uusi biopsia. Päätöksellä voi olla hoidon kannalta tärkeä merkitys. On hyvä muistaa, että 69 % kaikista syöpäpotilaista (811 potilaan aineistossa) hyväksyy uuden biopsian, jos se helpottaa jatkohoidon valintaa 19. Uusien radiologisten ja molekyylitason haasteiden vuoksi voitaisiin harkita näiden potilaiden tilanteen arviointia moniammatillisessa hoitokokouksessa, jossa radiologi, molekyylibiologi ja patologi osallistuisivat potilaan jatkohoidon suunnitteluun ja sen laadun optimointiin. Diagnoosivaiheessa pidettävistä moniammatillisista hoitokokouksista on hyviä kokemuksia. Näiden kokemusten perusteella voitaisiin ottaa käyttöön taudin etenemisvaiheessa pidettäviä hoitokokouksia, joissa kliinisiä, radiologisia ja molekyylitason tietoja tulkittaisiin potilaan parhaaksi. Tulevaisuudessa yhä useampien potilaiden tilanne tulee oletettavasti sijoittumaan ns. harmaalle alueelle. Tällöin myös uusintabiopsian tarjoaminen voi olla mielekästä. Lopullisen päätöksen jatkotoimista tekevät onkologi ja potilas. On kuitenkin varmaa, että tilanteen tarkastelu eri näkökulmista mahdollistaa optimaaliset päätökset. YHTEENVETO Joidenkin ALK-positiivisten NSCLC-potilaiden kritsotinibihoitoa voidaan jatkaa taudin etenemisen jälkeen, mikäli tilannetta arvioidaan huolellisesti ja kriittisesti. Edellä esitettyjen, edellä mainittua tutkimusta 10 koskevien tietojen perusteella aikaperspektiivi on lähtökohtaisesti noin 20 viikkoa. Lähteet 1. Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS, et al. Disease flare after tyrosine kinase

12 inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer and acquired resistance to Erlotinib or Gefitinib: Implications for clinical Trial Design. Clin Cancer Research 2011;17(19): Chen HJ, Yan HH, Yang JJ, et al. Disease flare after EGFR tyrosine kinase inhibitor cessation predicts poor survival in patients with non-small cell lung cancer. Pathol Onco Res 2013;19: Pop O, Pirvu A, Toffart AC, et al. Disease flare after treatment discontinuation in patients with EML4-ALK lung cancer and acquired resistance to crizotinib. J Thorac Oncol 2012;7(8): Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012;13: Gerlinger M, Andrew J, Rowan B, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366: Yap TA, Gerlinger M, Futreal PA, et al. Intratumor heterogeneity: seeing

13 the wood for the trees. Sci Transl med 2012 Mar 28;4(127): Swanton C. Intratumor heterogeneity: evolution through space and time. Cancer Res 2012 Oct 1;72(19): Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancer acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011 Mar 3;3(75): Kuczynski EA, Sargent DJ, Grothey A, et al. Drug rechallenge and treatment beyond progression implications for drug resistance. Nat Rev Clin 2013 Oct 10: Ou S-HI, Jänne PA, Barlett CH, et al. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Annals of Oncology 2014;25: Costa DB, Shaw AT, Ou S-H, et al. Clinical experience with Crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol 2015 Jan 26. pii: JCO

14 12. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012 Dec; 7(12): Zhao B, Schwartz LH, Larson SM. Imaging surrogates of tumor response to therapy: anatomic and functional biomarkers. J Nucl Med 2009:50: Lee HY, Lee KS, Ahn M-J, et al. New CT response criteria in non-small cell lung cancer: Proposal and application in EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. Lung Cancer 2011:73; Nishino M, Dahlberg SE, Cardarella S, et al. Volumetric tumor growth in advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations during EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer 2013 Nov 1;119(21): Nishino M, Cardarella S, Dahlberg SE, et al. Radiographic assessment and therapeutic decisions at RECIST progression in EGFR-mutant NSCLC

15 treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013:79; Zhang R, Tu L, Sun L. Tyrosine kinase inhibitors retreatment beyond progression: choice and challenge. J Thorac Dis 2014;6(6): Stefano A, Russo G, Ippolito M, et al. Evaluation of erlotinib treatment response in non-small cell lung cancer using metabolic and anatomic criteria. J Nucl Med Mol Imaging 2014:9 (Epub). 19. Tejpar S, Teague T, Lake J, et al. Awareness and understanding of stratified/ personalized medicine in patients treated for cancer: a multinational survey. ESMO 2012, abstract 1382P.