Immunologinen toleranssi

Transkriptio

1 KATSAUS Pirkka T. Pekkarinen 628 Immunologisten puolustusreaktioiden käynnistyminen oikea-aikaisesti ja oikeassa paikassa on terveen elämän edellytys. tarkoittaa kykyä olla reagoimatta silloin, kun tarvetta ei ole. Se ei tarkoita pelkästään vasteen puuttumista vaan jatkuvaa aktiivista hillintää ja käynnistyneiden vasteiden muokkaamista toleranssin suuntaan. Toleranssi on ensisijaisesti hankinnaisen immuunijärjestelmän ominaisuus, mutta luontainen immuunijärjestelmä vaikuttaa sen toimintaan kaikilla tasoilla. Toleranssin tärkeys korostuu suoliston immuunijärjestelmässä, jossa harmittomien vieraiden rakenteiden määrä on suuri. Haitallisten immuunivasteiden aiheuttamia sairauksia voidaankin tulevaisuudessa toivottavasti hoitaa suun kautta annettavan antigeenin synnyttämällä toleranssilla. tarkoittaa immuunijärjestelmän kykyä olla reagoimatta elimistön omiin rakenteisiin ja harmittomiin vieraisiin rakenteisiin. Toleranssin häiriöt voivat johtaa allergioihin tai autoimmuunitauteihin, mutta myös esimerkiksi sydän- tai aivoinfarktin jälkeinen reperfuusiovaurio syntyy immunologisella mekanismilla. Näiden sairauk sien hoito mullistuisi, jos oppisimme hallitsemaan immuunivasteita ja palauttamaan immunologisen toleranssin lääketieteellisillä hoidoilla. Aivan sillä tasolla emme vielä ole, mutta ymmärryksemme immuunijärjestelmän toiminnasta lisääntyy kiihtyvää vauhtia. jaetaan sentraaliseen ja perifeeriseen toleranssiin, ja se on hankinnaisen eli adaptiivisen immuunijärjestelmän ominaisuus. Lymfosyytteihin kuuluvien CD4-positiivisten T-solujen merkitys on keskeinen, sillä niiden erilaistuminen Th1-, Th2- tai Th17-efektorisoluiksi tai säätelijä-t-soluiksi ohjaa koko immuunijärjestelmän toimintaa. Th1-tyypin immuunivaste on soluvälitteinen ja soveltuu esimerkiksi puolustautumiseen viruksia tai muita solunsisäisiä taudinaiheuttajia vastaan. Th2-vasteessa korostuu B-lymfosyyttien IgE-luokan vasta-aineiden tuotanto, joka soveltuu puolustukseen suurikokoisia loisia kuten matoja vastaan mutta joka tunnetaan paremmin yhteydestään allergioihin. Th17- vaste tukee neutrofiilien toimintaa ja vahvistaa epiteelejä. Säätelijä-T-solut puolestaan pitävät yllä toleranssia estämällä haitallisia immuunivasteita ja huolehtivat immuunivasteen sammuttamisesta, kun taudinaiheuttaja on saatu hävitetyksi elimistöstä. Edellä kuvattu ajatusmalli T-solujen erilaistumislinjoista helpottaa immuunijärjestelmän toiminnan ymmärtämistä, mutta todellisuudessa immuunivasteet koostuvat eri linjojen efektorisolujen yhteistoiminnasta. T-solujen erilaistuminen ei myöskään ole pysyvää tai ehdotonta, sillä solu voi immuunivasteen edetessä vaihtaa toiselle linjalle ja välimuotojakin esiintyy (1). Toisaalta luontaisen immuunijärjestelmän toiminnan parantunut ymmärtäminen on korostanut sen voimakasta ohjaavaa tehtävää T-solujen toiminnallisessa erilaistumisessa (2). Valinta aktiivisen tulehdusreaktion ja toleranssin välillä on siis monimutkainen yhtälö, johon vaikuttavat toisaalta T-solujen sisäiset ominaisuudet ja toisaalta koko immuunivasteen kulku, johon kuuluu luontaisen immuniteetin toiminta (3). T-solujen kehitys ja sentraalinen toleranssi T-solujen toiminta perustuu T-solupopulaation kykyyn tunnistaa peptidejä mistä tahansa vieraasta tunkeutujasta mutta olla samalla Duodecim 2015;131: = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille

2 MHC-II TCR CD4 MHC-I TCR CD8 CD8 Negatiivinen selektio DP DP CD4 Negatiivinen selektio CD4+ Treg -solu CD4+ T-solu CD8+ T-solu KUVA 1. T-solujen kehitys kateenkorvassa. Positiivinen selektio tapahtuu, kun T-solureseptori sitoutuu kevyesti oman peptidin ja oman MHC-molekyylin kompleksiin. Sitoutuminen MHC-I-molekyyliin ohjaa solun kehittymään CD8-positiiviseksi tappaja-t-soluksi, ja sitoutuminen MHC-II-molekyyliin ohjaa solun CD4-positiiviseksi auttaja-tsoluksi. Osa CD4-positiivisista T-soluista ohjautuu jo tässä vaiheessa Treg-linjalle. Voimakas sitoutuminen oman peptidin ja oman MHC-molekyylin yhdistelmään johtaa negatiiviseen selektioon ja apoptoosiin (rastitetut solut). Antigeeneja esittelevät sekä kateenkorvan epiteelisolut että dendriittisolut. DP = kaksoispositiivinen kehittyvä T-solu, joka ilmentää CD4- ja CD8-molekyylejä, TCR = T-solureseptori, CD4+ = CD4-positiivinen reagoimatta elimistön omiin rakenteisiin. Yksittäinen T-solu kykenee tunnistamaan reseptorillaan vain tietyn peptidin sitoutuneena tiettyyn MHC-molekyyliin, mutta T-solupopulaation koko ja reseptorien monimuotoisuus takaavat sen, että minkä tahansa vieraan proteiiniin pilkkomistuotteisiin reagoi ainakin muutama T-solu. Nämä piirteet ovat peräisin T-solujen kehitysprosessista kateenkorvassa. Kateenkorvaan saapuvien lymfosyyttien esiasteiden kehitys T-soluiksi alkaa T-solureseptoria koodaavien geenisegmenttien uudelleenjärjestelyllä eli rekombinaatiolla. Koska geenisegmenttejä on suuri määrä ja yhdistelyyn liittyy sattumanvaraista epätarkkuutta, rekombinaation tuloksena syntyy antigeenispesifisyydeltään erittäin monimuotoinen kehittyvien T-solujen populaatio. Ensin reseptorin beetaketjua koodittavat geenisegmentit yhdistyvät toisiinsa sattumanvaraisesti, ja syntyvän proteiinin toimivuutta testataan solun pinnalla. Jos toimivaa proteiinia ei synny, solu kuolee apoptoosin eli ohjelmoituneen solukuoleman myötä. Tässä ja myöhemmissä kehitysvaiheis- 629

3 KATSAUS 630 sa syntyykin paljon epäonnistumisia, jotka johtavat kehittyvän T-solun kuolemaan. Onnistuneen beetaketjun rekombinaation jälkeen solut jakautuvat muutaman kerran ja alkavat sitten ilmentää pinnallaan CD4- ja CD8-proteiineja. Samalla alkaa T-solureseptorin alfaketjun rekombinaatio, joka jatkuu, kunnes solu kuolee reseptoriviestien puutteeseen tai tulee positiivisesti valituksi valmiin alfa-beeta-t-solureseptorin sitoutuessa peptidi-mhc-kompleksiin. Sitoutuminen MHC-I-molekyyliin ohjaa solun kehittymään CD8-positiiviseksi T-soluksi, mutta jos reseptori tunnistaa MHC-II-molekyylin, solusta kehittyy CD4-positiivinen T-solu. Positiivinen valikoituminen eli selektio johtaa reseptorin rekombinaation loppumiseen (4). Positiivinen selektio on välttämätön T-solureseptorin toimivuuden testaamiseksi, mutta sentraalinen toleranssi perustuu reseptorin autoreaktiivisuuden testaamiselle prosessissa, jota kutsutaan negatiiviseksi selektioksi. Kateenkorvan epiteelisolut tuottavat AIRE-geenin ohjaamina myös sellaisia proteiineja, jotka normaalisti esiintyvät vain tietyissä elimistön osissa, kuten hermostossa tai umpirauhasissa. Näistä elimistön omista proteiineista pilkottuja peptidejä esitellään MHC-molekyyleihin sitoutuneina kehittyville T-soluille. Jos kehittyvä T-solu sitoutuu voimakkaasti oman MHC-molekyylin ja oman peptidin yhdistelmään, solu tulee negatiivisesti valikoituneeksi ja kuolee apoptoottisesti. Negatiivinen selektio karsii T-solupopulaatiosta voimakkaasti autoreaktiiviset solut ja synnyttää sentraalisen toleranssin (KUVA 1). Sentraalisen toleranssin häiriö AIRE-geenin puuttuessa johtaa APECED-oireyhtymään, jossa lukuisat elimistön osat joutuvat autoimmuniteetin kohteiksi (5). Raja autoreaktiivisuuden välttämisen ja T- solujen toimivuuden rajoittamisen välillä on kuitenkin häilyvä. Liian tiukka autoreaktiivisten solujen hävittäminen kaventaisi T-solupopulaation kykyä reagoida sellaisiin vieraisiin rakenteisiin, jotka eroavat omista rakenteista vain vähän. Niinpä T-solujen joukossa on aina soluja, jotka kykenevät tietyissä olosuhteissa tunnistamaan elimistön omia rakenteita, mutta perifeerisen toleranssin mekanismit pitävät ne yleensä aisoissa. Osa kehittyvistä T-soluista ohjautuu myös erilaistumaan säätelijä-t-soluiksi (Treg), jotka hillitsevät muiden T-solujen toimintaa periferiassa. Treg-solut ilmentävät FOXP3-transkriptiotekijää, ja niiden on osoitettu tunnistavan sekä elimistön omia että vieraita antigeeneja (6). Luuytimessä kehittyvät B-lymfosyytit käyvät myös läpi negatiivisen selektion, sillä kehittyvän B-solun antigeenireseptorin sitoutuminen ympäristössä tarjolla oleviin proteiineihin johtaa solun apoptoosiin. B-solujen autoreaktiivisuutta solunsisäisiä antigeeneja kohtaan ei kuitenkaan testata. Aktivoituneet kypsät B-solut myös kykenevät myöhemmin muokkaamaan antigeenireseptorinsa ja tuottamiensa vasta-aineiden spesifisyyttä T-solujen ohjauksessa. T-solujen antigeenireseptorit sitä vastoin eivät enää muutu solujen poistuttua kateenkorvasta. Perifeerinen toleranssi Sentraalisen toleranssin rajoitteiden vuoksi perifeeriset mekanismit ovat tärkeitä autoimmuniteetin ehkäisyssä. Tärkein perifeerisen toleranssin mekanismi on naiivien lymfosyyttien eristäminen kudosantigeeneista. Termi naiivi viittaa kypsään lymfosyyttiin, joka ei vielä ole kohdannut spesifistä antigeeniaan. Naiivit lymfosyytit kulkevat verenkierron mukana elimistössä mutta poistuvat verisuonista vain perifeerisissä imukudoksissa, kuten imusolmukkeissa, joissa ne kohtaavat antigeeneja esitteleviä dendriittisoluja. Normaalitilanteessa imusolmukkeessa vallitsevat toleranssia ylläpitävät olosuhteet. Dendriittisolut esittelevät elimistön omia peptidejä, ja kostimulatoristen molekyylien ilmentäminen on vähäistä. Treg-solut tuottavat immuunivasteita hillitseviä sytokiineja ja estävät toisten T-solujen aktivaatiota myös suorilla solu-solukontakteilla. Jos naiivi CD4-positiivinen T-solu kohtaa spesifisen peptidi-mhc-yhdistelmänsä näissä olosuhteissa, se jää pysyvään reagoimattomuuden tilaan (anergia) tai ohjautuu erilaistumaan jollekin useista indusoituvista säätelevistä solulinjoista (KUVA 2 A). P. T. Pekkarinen

4 A B DC DC MHC TCR CD4+ T-solu CD28 TGF-β Treg B7 CTLA-4 Sytokiineja MHC TCR CD4+ T-solu B7 CD28 IL-10 Tr1 Th3 Th17 Th1 Th2 KUVA 2. T-solun aktivaatio imusolmukkeessa. A) Normaalitilanteessa dendriittisolulla on pinnallaan vain vähän kostimulatorisia B7-signaalimolekyylejä ja Treg-solut estävät niitä välittämästä signaaleja naiivin T-solun CD28- reseptoreille sitomalla niitä CTLA-4-molekyyleillään. Treg-solut ja muut säätelijä-t-solut, kuten Th3- ja Tr1-solut, tuottavat suppressoivia sytokiineja, jotka estävät naiivin T-solun aktivaatiota. Ne CD4-positiiviset T-solut, jotka tunnistavat näissä oloissa spesifisen peptidi-mhc-yhdistelmänsä, menevät joko anergiaan tai ohjautuvat kehittymään säätelijä-t-soluiksi. B) Jos dendriittisolu on aktivoitunut kudoksessa patogeenien yleisistä vaaranmerkeistä, se aktivoi naiivin CD4-positiivisen T-solun kostimulatorisilla B7-molekyyleillään ja ohjaa tuottamillaan sytokiineilla solun kehittymään efektorisoluksi. Taudinaiheuttajan päästyä tunkeutumaan elimistöön patogeenien säilyneet rakenteet, patogeenitoistokuviot (pathogen associated molecular pattern, PAMP) viestittävät vaarasta dendriittisoluille ja saavat ne siirtymään imusolmukkeisiin esittelemään tunkeutujan antigeeneja T-soluille. Vaarasignaali saa dendriittisolun myös ilmentämään pinnallaan kostimulatorisia signaalimolekyylejä, jotka ovat välttämättömiä T-solujen aktivoitumiselle (7). Dendriittisolu tunnistaa Tollin kaltaisilla reseptoreillaan (TLR) karkeasti taudinaiheuttajan tyypin ja välittää viestin siitä CD4-positiivisille T-soluille tuottamalla sytokiineja, jotka ohjaavat T-solut erilaistumaan taudinaiheuttajan mukaan Th1-, Th2- tai Th17-efektorisoluiksi (KUVA 2 B) (8). Komplementin aktivaatio muokkaa TLR-signalointia ja saattaa tilanteen mukaan olla tulehdusta edistävää tai hillitsevää. Solun sisällä TLR- ja komplementtireseptorien signalointireittien onkin todettu olevan osittain päällekkäiset (9). Komplementti vaikuttaa myös suoraan lymfosyytteihin, ja sen B-solujen toimintaa säätelevä vaikutus on tunnettu jo melko pitkään (10). Komplementin suorista vaikutuksista T- soluihin on tehty viime vuosina useita mielenkiintoisia havaintoja, ja aihe on kiivaan tutkimustyön kohteena (11). Esimerkiksi komplementin säätelyproteiinin CD46 (membrane cofactor protein, MCP) on todettu toimivan ihmisen CD4-positiivisten T-solujen pinnalla signalointireseptorina, joka voi tilanteen mukaan ohjata solun erilaistumaan Th1- tai Tr1-soluksi ja ilmentämään suolistoon ohjaavia pintaproteiineja (12, 13). CD46-molekyyli vaikuttaa myös olevan yhtymäkohta komplementti- ja Notch-järjestelmien välillä (14). Omissa tutkimuksissamme havaitsimme komplementin keskeisen C3-tekijän puutoksen johtavan suoliston immunologisen toleranssin häiriöön sekä hiiressä että ihmisessä (15). 631

5 KATSAUS 632 Limakalvojen immuunijärjestelmä Suolisto on hankinnaiselle immuunijärjestelmälle erityisen haastava toimintaympäristö ruoasta ja normaaliflooran mikrobeista peräisin olevan harmittomien vieraiden antigeenien tulvan vuoksi. Ei liene sattumaa, että hankinnaisen immuunijärjestelmän kehitys on tapahtunut evoluutiossa samanaikaisesti leuallisten selkärankaisten kehittymisen kanssa (16). Leuan tuoma mahdollisuus pureskeluun on johtanut ruokavalion monipuolistumiseen ja uusien patogeenien päätymiseen ruoansulatuskanavaan. Selkärangalliset eliöt myös kehittyvät täysikasvuisiksi hitaammin, mikä tekee niistä alttiimpia infektioille. Yhdessä nämä muutokset ovat luoneet evolutiivisen paineen suoliston immuunipuolustuksen monipuolistumiselle. Onkin esitetty, että nykyisten selkärankaisten hankinnainen immuunijärjestelmä on alun perin kehittynyt nimenomaan suoliston alueella. Tätä näkemystä tukee se, että jopa 70 %:n elimistön lymfaattisista soluista on arvioitu sijaitsevan limakalvojen immuunijärjestelmässä (17). Suoliston järjestäytynyt imukudos käsittää ohutsuolen Peyerin plakit ja eristäytyneet lymfaattiset follikkelit, joita on sekä ohut- että paksusuolen limakalvolla. Näitä rakenteita peittävä epiteeli sisältää erikoistuneita M-soluja, jotka kuljettavat suolen luumenista antigeeneja imukudokseen. Suoliston alueella lymfaattisia soluja on myös varsinaisten imukudosten ulkopuolella epiteelin alla olevassa lamina propriassa. Lymfosyyttejä on myös epiteelin solujen väleissä. Suoliston kudoksissa syntyvä imuneste kulkeutuu suoliliepeen imusolmukkeisiin, jotka ovat risteyskohta suoliston immuunijärjestelmän ja systeemisen immuunijärjestelmän välillä. Limakalvojen immunologinen toleranssi Naiivien T-solujen joukosta löytyy luonnollisesti paljon soluja, jotka kykenevät tunnistamaan normaaliflooran mikrobien ja ruoan antigeeneja. Suoliston immunologinen toleranssi perustuu korostuneen voimakkaaseen perifeeriseen toleranssiin ja etenkin indusoituvien säätelijä-t-solujen toimintaan. Lamina propriassa runsaana esiintyvät transformoiva kasvutekijä beeta (TGF-β), retinoiinihappo ja interleukiini 10 (IL-10) tekevät dendriittisoluista vahvasti tolerogeenisia. Siirryttyään imunesteen mukana suoliliepeen imusolmukkeisiin ne ohjaavat T-soluja kehittymään säätelijä-t-soluiksi (18). Nämä T-solut vaeltavat lamina propriaan, jossa ne osallistuvat toleranssin ylläpitoon (19). Oraalitoleranssi Oraalitoleranssi on immunologisen toleranssin erityinen muoto, jossa suun kautta annettu antigeeni estää systeemisen immuunivasteen syntymisen myöhemmin samalla antigeenilla tehtävän ihonalaisen immunisaation yhteydessä. Hiirimallissa ilmiö on tunnettu jo 1940-luvulta asti, mutta vasta 1990-luvulla on kyetty osoittamaan, että oraalinen toleranssi syntyy myös ihmisen elimistössä (18, 20). Systeemisen immuunivasteen estyminen liittynee suolistossa syntyneiden säätelijä-t-solujen mutta mahdollisesti myös itse antigeenin leviämiseen muualle elimistöön (19). Toleranssi normaaliflooran mikrobeja kohtaan rajoittuu limakalvojen immuunijärjestelmään ja eroaa siten puhdistetuilla proteiiniantigeeneilla synnytettävästä kokeellisesta oraalitoleranssista. Normaaliflooran mikrobit eivät kykene läpäisemään suolen epiteeliä eivätkä siksi pääse vapaasti kosketuksiin suolen seinämän imusolujen kanssa (21). Niiden antigeenit pääsevät kuitenkin Peyerin levyihin M-solujen välityksellä. Peyerin levyissä dendriittisolut esittelevät normaaliflooran mikrobien antigeeneja T-soluille ja ohjaavat ne kehittymään regulatoriselle linjalle ja vaeltamaan suoliston kudoksiin. Aktivoituvat B-solut ohjautuvat tuottamaan IgA-luokan vasta-aineita, ja myös ne hakeutuvat suoliston limakalvoille. Normaaliflooran antigeeneihin reagoivat lymfosyytit siis ohjataan pysymään suoliston kudoksissa, ja tuotettu IgA päätyy aktiivisen kuljetuksen kautta pääosin suolen luumeniin. Tämän vuoksi systeeminen immuunijärjestel- P. T. Pekkarinen

6 mä ei normaalitilanteessa huomioi normaaliflooran antigeeneja millään tavoin ja säilyttää myös kykynsä reagoida normaaliflooran mikrobeihin, mikäli ne pääsisivät syystä tai toisesta leviämään verenkiertoon (22). Tulehduksellisissa suolistosairauksissa juuri normaaliflooran mikrobeihin kohdistuvan toleranssin murtumisen ajatellaan olevan tärkeässä osassa (23). Miksi immunologinen toleranssi häiriintyy? YDINASIAT 88 Immunologisen toleranssin häiriöt aiheuttavat autoimmuunisairauksia ja allergioita. 88 Toleranssi perustuu lymfosyyttien kehityksen aikana syntyvään sentraaliseen toleranssiin ja kaikkialla elimistössä toimivaan perifeeriseen toleranssiin. 88 Luontaisen ja hankinnaisen immuunijärjestelmän saumaton yhteistoiminta on edellytys immuunijärjestelmän tasapainoiselle toiminnalle. 88 Immunologisen toleranssin synnyttäminen lääketieteellisin keinoin on osoittautunut vaikeaksi, mutta lupaaviakin kokemuksia on. Teorioita immunologisen toleranssin murtumisen syistä on monia. Todennäköisesti useat mekanismit voivat yhdessä tai erikseen johtaa toleranssin pettämiseen. Yksi selitys on immuunivasteen syntyminen sellaisia patogeenien rakenteita kohtaan, jotka muistuttavat läheisesti ihmisen omia rakenteita. Esimerkiksi streptokokin M-proteiiniin kohdistuva immuunivaste saattaa ristiinreagoinnin kautta aiheuttaa reumakuumeen (24). Toinen tunnettu, joskin kiistellympi esimerkki on enterovirusten yhteys tyypin 1 diabetekseen (25, 26). Infektioiden yhteydessä syntyy tyypillisesti myös kudostuhoa, jolloin elimistön omia antigeeneja vapautuu kuolevista soluista. Koska infektion aiheuttanut patogeeni saa dendriittisolut ilmentämään kostimulatorisia molekyylejä pinnallaan, on olemassa riski, että omaa antigeenia esitellään naiiveille T-soluille siten, että solu saa samanaikaisesti kostimulatorisen signaalin. Näin infektio voi laukaista autoimmuunireaktion myös sellaisia omia rakenteita kohtaan, jotka eivät muistuta taudinaiheuttajan rakenteita (26). Kroonisiin tulehduksiin ja immunokompleksien tai apoptoottisten solujen jätteiden hävittämisen häiriöihin liittyy myös suurentunut autoimmuniteetin riski. Tämä havaitaan esimerkiksi komplementin yksittäisten tekijöiden puutoksissa (11). Havainnot komplementtijärjestelmän osallistumisesta T-solujen säätelyyn ja toleranssin kehittymiseen korostavat entisestään sitä, että luontainen ja hankinnainen immuunijärjestelmä toimivat yhtenä kokonaisuutena. Myös luontaisen immuniteetin toiminta tulee siis huomioida toleranssin syntymekanismeja arvioitaessa. Äskettäinen havainto komplementin solunsisäisestä aktivaatiosta ja signaloinnista T-soluissa on konkreettinen osoitus yhteistoiminnan syvyydestä (27). Väestötasolla toleranssin puutteellisuus vaivaa etenkin länsimaita. Selitykseksi on tarjottu infektioiden sairastamisen vähäisyyttä (niin sanottu hygieniahypoteesi), mutta viime aikoina syytä on alettu hakea normaaliflooran ja ympäristön harmittomien antigeenien tarjonnan vähenemisestä ja yksipuolistumisesta (28). Ihmisen mukanaan kantamien mikrobien muodostaman mikrobiomin immuunivasteita muokkaava vaikutus on noussut esiin, ja mikrobiomin yksipuolistuminen vaikuttaisi olevan yksi diabetekselle altistavista tekijöistä (29). Toleranssin kehittymisen kannalta tärkeää ei siis olisi niinkään infektioiden sairastaminen vaan mahdollisimman monipuoliselle mikrobivalikoimalle altistuminen varhaislapsuudesta lähtien. Lapsuus on toleranssin kehittymisen kannalta ehdottoman tärkeää aikaa, mutta toleranssia on osoitettu syntyvän myös aikuisilla, joten sen muokkaamisen lääketieteen keinoin ei pitäisi olla mahdotonta (18). Voiko toleranssia manipuloida? Oraalitoleranssin hyödyntäminen olisi houkutteleva tapa hoitaa autoimmuunisairauksia. 633

7 KATSAUS Autoimmuunitautien hiirimalleissa antigeenin suun kautta antamisella onkin onnistuttu lievittämään taudin oireita tai jopa estämään sen puhkeaminen. Hoitomuotoa on kokeiltu ihmisillä laajamittaisimmin tyypin 1 diabeteksen hoidossa antamalla potilaille tai heidän suuressa sairastumisriskissä oleville sukulaisilleen insuliinia suun kautta. Joissakin alaryhmissä on saavutettu lupaavia tuloksia, mutta kokonaisuutena tulokset ovat toistaiseksi jääneet vaatimattomiksi (20). Mikrobiomin merkityksen parempi huomioiminen saattaa tulevaisuudessa parantaa näitä tuloksia, sillä mikrobiomin tuottama stimulaatio muokkaa etenkin suoliston kautta tulevaan antigeeniin kohdistuvaa reaktiota. Esimerkiksi sopivien probioottien yhdistämistä antigeeniin pidetään mahdollisena ratkaisuna, joskaan probiootit eivät toistaiseksi ole lunastaneet niille asetettuja odotuksia. Allergioiden hoito immunomodulaatiolla on onnistunut paremmin. Allergeenin säännöllinen annostelu ihon tai kielen alle joko sellaisenaan tai yhdistettynä sopivaan adjuvanttiin on tuottanut hyviä tuloksia vaikeiden allergioiden hoidossa (30). Hoidon tarkoituksena on muokata korostunutta Th2-tyyppistä vastetta Th1- tai Treg-tyyppiseen suuntaan. Tarvittavat hoitoajat ovat kuitenkin pitkiä, tyypillisesti vuosia. Lopuksi Luontaisen immuunijärjestelmän osuus immunologisessa toleranssissa saattaa olla se puuttuva palanen, jonka riittämätön huomioiminen on tähän asti saanut yritykset kliinisen toleranssin synnyttämisestä epäonnistumaan. Sekä perustutkimuksesta että kliinisistä kokeista karttuvan kokemuksen avulla opimme pikkuhiljaa hallitsemaan immunologisia reaktioita paremmin. Tällä on laaja-alaista merkitystä, sillä lähes jokaisessa taudissa on ainakin ripaus immunologiaa. PIRKKA T. PEKKARINEN, LT, erikoistuva lääkäri (anestesiologia ja tehohoito) Immunobiologian tutkimusohjelma Tutkimusohjelmayksikkö Helsingin yliopisto SIDONNAISUUDET Ei sidonnaisuuksia Summary Immunological tolerance Immunological tolerance refers to the ability of not reacting by immunological defense reactions when they are not needed. It does not mean a mere lack of response but rather continuous active controlling and modifying of initiated responses towards tolerance. While tolerance is primarily a property of the adaptive immune system, it is also influenced by the innate immune system. The importance of tolerance is emphasized in the intestinal immune system, where foreign structures are present in abundance. In fact, orally administered antigens may in the future hopefully be utilized for the treatment of diseases caused by harmful immune responses. 634 P. T. Pekkarinen

8 KIRJALLISUUTTA 1. O Shea JJ, Paul WE. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science 2010;327: Paul WE. Bridging innate and adaptive immunity. Cell 2011;147: Pekkarinen PT. A complement to T cell immunity. Väitöskirja. Helsingin yliopisto Carpenter AC, Bosselut R. Decision checkpoints in the thymus. Nat Immunol 2010;11: Arstila TP, Jarva H. Human APECED; a Sick Thymus Syndrome? Front Immunol 2013;4: Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat Rev Immunol 2010;10: Hänninen A. Dendriittisolujen uudet ulottuvuudet. Duodecim 2014;130: Abdelsadik A, Trad A. Toll-like receptors on the fork roads between innate and adaptive immunity. Hum Immunol 2011;72: Song WC. Crosstalk between complement and toll-like receptors. Toxicol Pathol 2012;40: Carroll MC, Isenman DE. Regulation of humoral immunity by complement. Immunity 2012;37: Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol 2010;11: Cardone J, Le Friec G, Vantourout P, ym. Complement regulator CD46 temporally regulates cytokine production by conventional and unconventional T cells. Nat Immunol 2010;11: Alford SK, Longmore GD, Stenson WF, Kemper C. CD46-induced immunomodulatory CD4+ T cells express the adhesion molecule and chemokine receptor pattern of intestinal T cells. J Immunol 2008;181: Le Friec G, Sheppard D, Whiteman P, ym. The CD46-Jagged1 interaction is critical for human TH1 immunity. Nat Immunol 2012;13: Pekkarinen PT, Vaali K, Jarva H, ym. Impaired intestinal tolerance in the absence of a functional complement system. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: Rodríguez RM, López-Vázquez A, López-Larrea C. Immune systems evolution. Adv Exp Med Biol 2012;739: Pabst R, Russell MW, Brandtzaeg P. Tissue distribution of lymphocytes and plasma cells and the role of the gut. Trends Immunol 2008;29: Meyer T, Ullrich R, Zeitz M. Oral tolerance induction in humans. Exp Mol Pathol 2012;93: Hadis U, Wahl B, Schulz O, ym. Intestinal tolerance requires gut homing and expansion of FoxP3+ regulatory T cells in the lamina propria. Immunity 2011;34: Weiner HL, da Cunha AP, Quintana F, Wu H. Oral tolerance. Immunol Rev 2011;241: Sansonetti PJ. To be or not to be a pathogen: that is the mucosally relevant question. Mucosal Immunol 2011;4: Slack E, Hapfelmeier S, Stecher B, ym. Innate and adaptive immunity cooperate flexibly to maintain host-microbiota mutualism. Science 2009;325: Russell RK, Ip B, Aldhous MC, ym. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies status is associated with oral involvement and disease severity in Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48: Guilherme L, Kalil J. Rheumatic heart disease: molecules involved in valve tissue inflammation leading to the autoimmune process and Anti-S. pyogenes vaccine. Front Immunol 2013;4: Yeung WC, Rawlinson WD, Craig ME. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta- analysis of observational molecular studies. BMJ 2011;342:d Afonso G, Mallone R. Infectious triggers in type 1 diabetes: is there a case for epitope mimicry? Diabetes Obes Metab 2013;15(Suppl 3): Liszewski MK, Kolev M, Le Friec G, ym. Intracellular complement activation sustains T cell homeostasis and mediates effector differentiation. Immunity 2013; 39: Hanski I, von Hertzen L, Fyhrquist N, ym. Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109: Toivonen RK, Emani R, Munukka E, ym. Fermentable fibres condition colon microbiota and promote diabetogenesis in NOD mice. Diabetologia 2014;57: Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens. J Allergy Clin Immunol 2014;133: