miehiä, joilla PSA-arvot ovat suurentuneet mutta joilta ei ole tutkimuksista huolimatta löydetty eturauhassyöpää (4). Puhutaan opportunistisesta

Transkriptio

1 Heikki Seikkula, Kim Pettersson ja Peter J. Boström KATSAUS Missä menemme nyt? PSA ja eturauhassyövän verinäytediagnostiikka Eturauhassyöpädiagnostiikka on hankalaa, koska kudosnäytteiden Gleasonin luokitus on ainoa menetelmä erottaa kliinisesti merkityksellinen eturauhassyöpä. Paikallinen eturauhassyöpä on yleensä oireeton, ja miehet hyötyisivät toimivasta seulonnasta. Parantuvan verinäytediagnostiikan tavoitteena on löytää ne, joiden kohdalla verinäytteen perusteella kannattaa edetä kudosnäytteisiin. Samalla vältyttäisiin ylidiagnosoinnilta. Verinäytediagnostiikassa käyttöön on vakiintunut vain prostataspesifisen antigeenin (PSA) ja vapaan PSA:n pitoisuus. PSA:n lähtötason määrittämisestä noin 40 vuoden iässä on hyötyä, jos miehen lähisuvussa on eturauhassyöpää. Miehiltä ei tule kieltää mahdollisuutta PSA-tutkimukseen, mutta tutkimuksen merkityksestä, mahdollisista hyödyistä, haitoista sekä tulkinnasta tulisi keskustella potilaan kanssa. Uusia menetelmiä verinäytediagnostiikkaan ovat Prostate Health Index ja neljän kallikreiinin paneeli. Niiden avulla kudosnäytediagnostiikkaa voitaisiin todennäköisesti vähentää. Prostataspesifinen antigeeni on edelleen ainut verinäytetutkimus, joka on rutiinimaisessa käytössä eturauhassyövän diagnostiikassa. Testin laajempi käyttöönotto 1990-luvun alusta on tuplannut eturauhassyövän ilmaantuvuuden sekä Suomessa että muissa länsimaissa (1, 2, 3). Seurauksena on ollut diagnostiikan merkittävä lisääntyminen ilman varmuutta siitä, miten löydöksiin tulisi suhtautua. Suurentuneet PSA-arvot ilman muita kliinisiä löydöksiä johtavat usein invasiivisiin tutkimuksiin kuten kudosnäytteen ottoon eturauhasesta. Lisäksi tämä on johtanut uuden potilasryhmän syntyyn: laajaan joukkoon TAULUKKO 1. Vuosina todetut keskimääräiset uudet eturauhassyöpädiagnoosit ja kuolemat ikäryhmittäin ( Ikäryhmä (v) Uudet diagnoosit (n) Kuolemat (n) miehiä, joilla PSA-arvot ovat suurentuneet mutta joilta ei ole tutkimuksista huolimatta löydetty eturauhassyöpää (4). Puhutaan opportunistisesta eturauhassyövän seulonnasta, joka mahdollisesti ainakin osittain on vähentänyt eturauhassyöpäkuolleisuutta viime vuosikymmeninä (5). Valitettavasti kontrolloimaton PSA-testaus johtaa ylidiagnostiikkaan eli merkityksettömien, elinajan ennusteeseen vaikuttamattomien syöpien toteamiseen (6). Eturauhassyöpäkuolleisuus on taudin yleisyyteen nähden vähäistä ja painottuu vanhempaan ikäryhmään. Vuosina % eturauhassyöpään kuolleista miehistä oli yli 70-vuotiaita. Samana ajanjaksona Suomessa todettiin keskimäärin uutta eturauhassyöpää, ja näistä 51 % yli 70-vuotiailla (TAULUKKO 1). Vuosien tilaston mukaan 93 % eturauhassyöpäpotilaista oli elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista Prosenttiosuus uusista diagnooseista Prosenttiosuus kaikista kuolemista , ,0 1 0, ,6 5 0, ,5 16 1, ,2 48 5, ,8 73 8, , , , , , , , ,1 Yhteensä (n) % % 1547 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2015;131:

2 KATSAUS 1548 PSApitoisuus (µg/l) (7), joten joukossamme on paljon eturauhassyöpädiagnoosin saaneita ikääntyneitä miehiä, joista monilla tauti on täysin merkityksetön. Tarvitaan uutta tietoa siitä, millainen eturauhassyövän verinäytediagnostiikka hyödyttäisi potilaita paremmin. Meneillään on lukuisia tutkimuksia paremmin eturauhassyöpäriskiä kuvaavien laboratoriotutkimusten löytämiseksi. Verinäytediagnostiikan lisäksi kliiniseen käyttöön on tuotu virtsasta tehtäviä eturauhassyöpätutkimuksia. Kaupallisesti saatavana on PCA3-tutkimus, jonka käyttö edellyttää testiä edeltävää eturauhashierontaa ja on menetelmänä kallis (8, 9). PSA-diagnostiikan ja sen uudempien sovellusten ymmärtäminen on tärkeää kaikille miespotilaita terveydenhuollossa hoitaville lääkäreille. PSA:n määritykset TAULUKKO 2. Pieniin PSA-arvoihin liittyvä eturauhassyöpäriski (EAU prostate cancer guidelines, Eturauhassyöpäriski (%) Aggressiivisen eturauhassyövän riski (Gleasonin luokitus 7) (%) 0,0 0,5 6,6 0,8 0,6 1,0 10,1 1,0 1,1 2,0 17,0 2,0 2,1 3,0 23,9 4,6 3,1 4,0 26,9 6,7 PSA:n kokonais- ja vapaapitoisuus. PSA on elin- muttei syöpäspesifinen merkkiaine. Sen pitoisuutta suurentavat myös monet muut syyt kuten eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu tai eturauhas- tai virtsatietulehdus. Diagnostiikan ei tulisi koskaan perustua yksittäisiin vaan toistetusti suurentuneisiin arvoihin (10). Pienet PSA-pitoisuudet eivät sulje pois eturauhassyöpää, sillä merkittävän eturauhassyövän mahdollisuus on olemassa myös pitoisuuksilla alle 4 µg/l (TAULUKKO 2). Tämä on osoitettu laajassa yhdysvaltalaisessa etenevässä tutkimuksessa, jossa ensisijaisesti tutkittiin finasteridin mahdollista eturauhassyöpäriskiä vähentävää vaikutusta. Lumelääkeryhmästä tehdyssä analyysissä todettiin jopa alle 0,5 µg/l:n pitoisuuksilla aggressiivisia eturauhassyöpiä (11). Tämä osoittaa PSA:n epäspesifisyyden eturauhassyöpäriskin arvioinnissa. Pelkkiä PSA-arvoja ei tulisikaan käyttää riskin arvioinnissa vaan pyrkiä monimuuttuja-arvioon myös verinäytediagnostiikassa. On olemassa selkeä tarve tuoda kliiniseen käyttöön uusia suureita kuvaamaan eturauhassyöpäriskiä, sillä PSA:n kokonaispitoisuus ja raja-arvot yksinomaan ovat huonosti käyttökelpoisia. Suurin osa PSA:sta on verenkierrossa sitoutuneena plasman proteiineihin, pääasiassa alfa-1-antikymotrypsiiniin (12). PSA:sta 5 40 % on verenkierrossa vapaana (free PSA, f PSA) (13). Vapaan ja kokonais-psa:n suhde eli PSA:n vapaa prosenttiosuus (f PSA-%) on käytetyin laboratoriotutkimus hyvänlaatuisen liikakasvun ja eturauhassyövän erotusdiagnostiikassa. Sen määrittämisestä on hyötyä, kun PSA on välillä 2,5 10 µg/l ja tuseerauslöydös on normaali (14). Etenevässä monikeskustutkimuksessa syöpä löytyi 56 %:lla miehistä, jos vapaa prosenttiosuus oli alle 10 % mutta vain 8 %:lla, jos se oli yli 25 % (15). Tanskalaisen väestötutkimuksen mukaan vuotiailla miehillä, joiden f PSA-%-arvo oli alle mediaanin (20 %), oli 2,4-kertainen riski sairastua aggressiiviseen prostatasyöpään 14 vuoden kuluessa verrattuna niihin, joiden f PSA-% oli suurempi. Kolmanneksella potilaista, joiden f PSA-% oli alle 15 %, riski oli 11-kertainen (16). PSA:n lähtötaso. On olemassa enenevästi tietoa siitä, että alhainen PSA:n lähtötaso ennustaa hyvin pientä riskiä sairastua tulevaisuudessa merkittävään eturauhassyöpään. Euroopan Urologiyhdistys (EAU) onkin hoitosuosituksessaan suosittanut PSA:n mittaamista noin 40 vuoden iässä miehiltä, joilla on suurentunut eturauhassyöpäriski (ensimmäisen asteen sukulainen on sairastunut eturauhassyöpään) (10). PSA:n perustason mittausta ei tule myöskään kieltää mieheltä, joka sitä haluaa, mutta häntä täytyy informoida testaukseen mahdollisesti liittyvistä seuraamuksista. Lisäksi potilaan eturauhanen tulee tunnustella (14). Miehillä, joilla lähtötaso on hyvin pieni, voidaan katsoa olevan hyvin pieni riski sairas- H. Seikkula ym.

3 tua aggressiiviseen eturauhassyöpään. Laajan sveitsiläisen tutkimuksen mukaan vain 0,2 % 2 416:sta miehestä, joiden PSA:n lähtötaso oli alle 1 µg/l, sairastui kahdeksan vuoden kuluessa merkittävään eturauhassyöpään (17). PSA-tason ollessa vuoden iässä yli 1,0 µg/l riski oli 14,6-kertainen. Vastaava riski vuotiailla on 7,6-kertainen, minkä lisäksi suuremman lähtötason potilailla tavataan myös enemmän paikallisesti ja imusolmukkeisiin levinnyttä eturauhassyöpää (18). Ruotsalaisen laajan tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan vain 0,1 %:lla vuotiaista miehistä, joiden PSA oli alle mediaanin (0,7 µg/l), diagnosoitiin levinnyt eturauhassyöpä 15 vuoden kuluessa (19). Pienen (alle 1,0 µg/l) PSA-lähtötason negatiivinen ennustearvo noin 40 vuoden iässä on osoitettu myös Yhdysvalloissa tehdyssä etenevässä tutkimuksessa (20). Sopiva seulontatiheys on kaksi vuotta, jos PSA:n lähtötaso on suurempi. Jos riski on pieni, testin voi toistaa kahdeksan vuoden kuluttua (10). Opportunistisen seulonnan riskinä on ylidiagnostiikka ja mahdollisista hoidoista aiheutuvat merkittävät elämänlaatua heikentävät seikat, muun muassa virtsaamis- ja seksuaalitoimintojen häiriöt. Ylidiagnostiikkaa ei tapahdu yhtä paljon nuorten keski-ikäisten joukossa kuin yli 60-vuotialla miehillä, joiden PSA-taso on yli 1,0 µg/l (21). PSA:n opportunistiseen seulontaan pitää suhtautua varautuen, sillä ei ole osoitettu PSA-arvoja, jolla ylidiagnostiikkaa ei tapahtuisi. PSA:n nousunopeus. PSA-pitoisuuksien nousua (PSA velocity, vpsa) on käytetty kuvaamaan eturauhassyöpäriskiä. Tällä tarkoitetaan PSA-arvon nousunopeutta vuositasolla. Vuosittaista yli 0,75 µg/l:n pitoisuuden nousua on aiemmin pidetty merkittävänä (22). Tuoreen tanskalaistutkimuksen mukaan ikävakioitu eturauhassyöpäkuolleisuus oli 3,4-kertainen miehillä, joilla vpsa oli suurempi kuin 0,35 µg/l/v (23). PSA:n nousunopeuden merkitystä eturauhassyöpäriskin arvioinnissa on kuitenkin pidetty vähäisenä tai merkityksettömänä useissa kansainvälisissä systemaattisissa katsausartikkeleissa (24, 25, 26). Laajemmin kirjallisuutta arvioitaessa näyttää siis todennäköiseltä, ettei PSA:n nousunopeuden arvioinnilla ole juuri sijaa arvioitaessa tuleeko potilaalle tehdä eturauhassyöpädiagnostiikkaa. Uusia keinoja eturauhassyövän verinäytediagnostiikkaan PSA ei ole yksinään riittävän hyvä kuvaamaan eturauhassyöpäriskiä ja eturauhassyöpädiagnostiikan tarvetta. Sen rinnalle tarvitaan uusia menetelmiä kuvaamaan merkittävän eturauhassyövän riskiä. Uudet markkinoille tulleet menetelmät perustuvat Suurin haaste eturauhassyöpäpotilaiden hoidossa on löytää joukosta ne potilaat, joita kuratiivinen hoito todella hyödyttää PSA:n kokonaispitoisuuteen. Niissä pyritään löytämään PSA:n rinnalle suureita, joilla voidaan arvioida lisätutkimusten tarve miehillä joiden PSA-pitoisuus on 2 10 µg/l (4). Kallikreiini 2. PSA:n (human kallikrein 3:n, hk3) lisäksi on kuvattu 14 eri kallikreiiniperheeseen kuuluvaa peptidaasia. Kallikreiini 2 (hk2) on proteaasi, jonka molekyylirakenne on 80-prosenttisesti PSA:n kaltainen, ja niiden molempien ilmentymistä ohjaa androgeenireseptorin kautta tapahtuva suora androgeenivaikutus eturauhassolussa. hk2:n pitoisuus verenkierrossa on kuitenkin kaksi kertaluokkaa pienempi kuin PSA:n. Sen määritys seerumista on näihin vuosiin saakka ollut haasteellista, mutta aivan viime vuosina on kehitetty luotettavia menetelmiä. hk2-määrityksellä saattaa olla merkitystä eturauhassyöpädiagnostiikassa (27, 28). Siinä missä PSA ilmenee voimakkaasti myös hyvänlaatuisessa epiteelikudoksessa, hk2:ta ilmentyy enemmän pahanlaatuisessa kudoksessa, etenkin huonosti erilaistuneessa eturauhassyöpäkudoksessa (29, 30, 31). Eturauhassyöpäpotilailla on todettu suurempia hk2-pitoisuuksia kuin terveillä verrokeilla, ja aggressiivisemmissa syövissä se korreloi hk2-pitoisuuksien kanssa (28). Määritysmenetelmien kehittyessä ja kaupallisten sovellusten yleistyessä hk2:n käyttökelpoisuus mahdollisesti paranee. Uusia kallikreiinisovelluksia. Viime vuosina on pyritty löytämään verenkierrossa vapaana 1549 PSA ja eturauhassyövän verinäytediagnostiikka

4 KATSAUS 1550 YDINASIAT Epäspesifisyytensä vuoksi prostataspesifinen antigeeni (PSA) sopii huonosti ainoaksi menetelmäksi eturauhassyövän diagnostiikkaan ja seulontaan. PSA:n lähtötaso on käyttökelpoinen työväline tilanteissa, joissa tutkittava on keski-ikäinen mies, jonka riski sairastua syöpään on suurentunut. PSA:n nousunopeus (vpsa) ei ole niin luotettava eturauhassyöpädiagnostiikassa kuin on aiemmin oletettu. Prostate health index (PHI) ja neljän kallikreiinin paneeli (4Kscore) ovat eturauhassyövän verinäytediagnostiikan lupaavimmat uudet työkalut. kulkevaa PSA:ta paremmin kuvaavia merkkiaineita. Tällaisia ovat propsa ja intakti PSA (ipsa). propsa on verenkierrossa inaktiivinen PSA:n esiaste, josta on kokeellisesti osoitettu muodostuvan kallikreiiniproteaasien, kuten hk2:n, avulla entsymaattisesti aktiivinen kypsä PSA:n muoto. Useiden propsa:n muotojen suurempia pitoisuuksia on pystytty määrittämään eturauhassyöpää sairastavilla verrattuna niihin, joilla eturauhassyöpää ei ole diagnosoitu (4). propsa:n muodoista stabiilein on [-2] propsa, joka on merkkiaineena kliinisesti käyttökelpoisin (32). ipsa taas on vapaan PSA:n yksiketjuinen ei-katalyyttinen muoto (4). Intaktin PSA:n määrityksestä on hyötyä edellä kuvattavien menetelmien sovelluksessa. Neljän kallikreiinin paneeli (the four kallikrein score) käsittää vapaan PSA:n sekä kokonais-psa:n lisäksi intaktin PSA:n ja kallikreiini 2:n (28). Arvioitaessa tarvetta ottaa kudosnäytteitä potilaan eturauhasesta on alustavaa näyttöä siitä, että neljän kallikreiinin määrityksestä sekä potilaan iästä muodostettu laskennallisen algoritmin tulos, jonka mukaan arvioidaan syövän todennäköisyys, voi ehkäistä tarpeetonta näytteiden ottamista. Laajassa eurooppalaiseen eturauhassyövän seulontatutkimusaineistoon perustuvassa tutkimuksessa osoitettiin, että hyödyntämällä mallia tuhanteen mieheen, jolla on suurentunut PSA, turhien kudosnäytteiden määrää voitaisiin vähentää 513:lla. Mallia hyödyntäen lähes kolmannes (31 %) todetuista korkean erilaistumisasteen syövistä (matala G) jäisi diagnosoimatta, huonosti erilaistuneista syövistä (korkea G) ainoastaan 12 % (33). Tulos tulee suhteuttaa siihen, ettei mikään käytössä oleva merkkiaine tai sovellus pysty havaitsemaan kaikkia potilaita, joilla on suuren riskin eturauhassyöpä. Suurentunut oleva PSA (yli 4 µg/l) tai poikkeava tuseerauslöydös jättivät havaitsematta 5 % aggressiivisemmista eturauhassyövistä, kun taas korkean erilaistumisasteen (matala G) syövistä 19 % jäi toteamatta (33). Käytännössä viimeksi mainitut syövät ovat niitä, joita ei nykykäsityksen mukaan välttämättä haluta löytää. Ne eivät yleensä vaadi hoitoa lainkaan, mutta muun muassa potilaslähtöisistä syistä ylihoitamisen riski on olennainen. Ennuste näissä syövissä on erinomainen ilman hoitojakin. Kuolleisuus syöpään, joka on paikallinen, hyvin erilaistunut ja jonka Gleasonin luokka on korkeintaan 6, on hyvin pientä (34). Vastikään julkaistu yhdysvaltalainen etenevä tutkimus toi esille neljän kallikreiinin määrityksestä saatavilla olevan kaupallisen sovelluksen (4Kscore). Menetelmän todettiin ennustavan luotettavasti merkittävän (Gleasonin luokitus vähintään 7) eturauhassyövän riskiä ja kykenevän vähentämään turhia eturauhaskudosnäytteitä % (35). Neljän kallikreiinin paneeli näyttäisi tuovan erinomaisen uuden sovelluksen eturauhassyövän seulontaan, koska sen avulla on mahdollista valita tarkemmin ne potilaat, joilta kannattaa ottaa kudosnäyte. Prostate health index (PHI) ja [-2] propsa. PHI on yksi uusista biomarkkereista, jonka Yhdysvaltojen Food and Drug Administration on hyväksynyt kliiniseen käyttöön. Toinen on [-2]proPSA (36). PHI lasketaan kaavalla [-2]proPSA/f PSA)x PSA. Laskukaavan tulos antaa numeron, mikä on sitä suurempi mitä suurempia PSA ja [-2] propsa ovat sekä mitä pienempi f PSA on. Suurempi PHI-luku siis tarkoittaa suurempaa eturauhassyöpäriskiä. PHI:n on useissa tutki- H. Seikkula ym.

5 muksissa todettu tunnistavan paremmin sekä eturauhassyövän yleensä että aggressiivisen eturauhassyövän kuin mikään käytössä oleva merkkiaine yksinään (37). Laajan yhdysvaltaisen etenevän tutkimuksen mukaan PHI oli selkeästi suurempi miehillä, joilla todettiin merkittävä eturauhassyöpä. Sen myös todettiin mahdollisesti vähentävän tarpeettomia eturauhaskudosnäytteitä ja ylidiagnostiikkaa (38). PHI:n on todettu olevan helppo ja käytännöllinen sovellus, ja sen käyttöä arvioitaessa eturauhassyövän riskiä voidaan suositella (37). [-2]ProPSA yksinäänkin on kliinisessä työssä käyttökelpoinen. Sitä erittyy eturauhasesta lähes yksinomaan perifeeriseltä vyöhykkeeltä, ja sen pitoisuuksien nousun on todettu korreloivan histologisesti aggressiivisempien (Gleasonin luokitus vähintään 7) ja paikallisesti levinneiden (pt3) syöpien kanssa (39). Nykyisellään [-2]proPSA:n käyttö kannattaa kuitenkin yhdistää PHI:n käyttöön, sillä PHI huomioi [-2]proPSA-tason yhdistettynä PSA:n ja f PSA:n kanssa (37). Menetelmän on arvioitu olevan kustannustehokas, koska se on tarkempi arvioitaessa kudosnäytteiden oton tarvetta pienempien PSA-pitoisuuksien potilailla (alle 4 μg/l) (40). PHI vaikuttaa sovelluksena lupaavalta, ja sen käyttö Suomessakin tulee todennäköisesti yleistymään kaupallisten sovellusten paremman saatavuuden myötä. Lopuksi PSA-diagnostiikka on hankalaa jopa päivittäin asian kanssa työskenteleville urologeille. Verinäytediagnostiikka on nykyisinkin laboratoriodiagnostiikan kulmakivi, sillä saatavilla olevat virtsatestit ovat vaikeammin jokapäiväiseen käyttöön sovellettavia (39). PSA:n ja f PSA:n lisäksi on olemassa myös uusia verinäytemenetelmiä, joilla voidaan ar vioida potilaan eturauhassyöpäriskiä. Uudetkin sovellukset nojaavat toistaiseksi vahvasti kallikreiiniperheeseen ja perinteiseen PSA:n määritykseen. Uusista menetelmistä on olemassa kaupalliset sovellukset, joista PHI:n kaupallinen sovellus on jo Yhdysvalloissa paljolti käytetty ja tullee laajemmin käyttöön myös Suomessa lähivuosina. Suurin haaste eturauhassyöpäpotilaiden hoidossa on pyrkiä löytämään joukosta ne potilaat, joita kuratiivinen hoito todella hyödyttää. Lääketieteen vanha periaate Primum non nocere ( Älä vahingoita ) on hyvä ohjenuora kaikille eturauhassyöpäpotilaita hoitaville lääkäreille. Avoterveydenhuollossa on hyvä muistaa, ettei PSA-koetta tule tehdä oireettomalle miehelle, ellei hänen kanssaan käydä keskustelua siitä, mihin PSA-testaus saattaa johtaa. Testaamista ei kuitenkaan tule kieltää, jos potilas tiedostaa riskit. Yksittäisiin suurentuneisiin PSA-arvoihin ei tule luottaa, vaan arvot tulee kontrolloida ja muut mahdolliset pitoisuuden suurenemiseen vaikuttavat tekijät sulkea pois. HEIKKI SEIKKULA, LL, erikoislääkäri Keski-Pohjanmaan keskussairaala, kirurgian klinikka PETER J. BOSTRÖM, urologian dosentti, ylilääkäri Tyks, vatsaelinkirurgian ja urologian klinikka, urologian yksikkö KIM PETTERSSON, professori Turun yliopisto, biokemian laitos, molekulaarinen biotekniikka ja diagnostiikka SIDONNAISUUDET Heikki Seikkula: Apuraha (Amgen Oy, Pfizer Oy, Sanofi Oy, Turun yliopiston tutkimusapurahasto), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Abbvie Oy, Bayer Oy, Novartis oy, Orion Pharma OyJ, Sanofi Oy) Kim Pettersson: Ei sidonnaisuuksia Peter Boström: Apuraha (Abbott), asiantuntijapalkkio (Ipsen, Astellas, Amgen, Janssen, Janssen, Astellas), luentopalkkio (Astellas, Abbot), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (GlaxoSmithKline, Astellas, Amgen, Abbott) Summary PSA and blood test diagnostics of prostate cancer Gleason grading of tumor biopses is the only method to distinguish clinically significant prostate cancer. Local cancer is usually symptomless, and men would benefit from functional screening. The aim of improving blood test diagnostics is to find those for whom it is profitable on the basis of blood test to proceed to biopsies. Overdiagnosis would be simultaneously avoided. In blood test diagnostics, established use is made only of the levels of prostate-specific antigen (PSA) and free PSA. New methods for blood test diagnosis are Prostate Health Index and the four-kallikrein panel PSA ja eturauhassyövän verinäytediagnostiikka

6 KATSAUS 1552 KIRJALLISUUTTA 1. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2014;64: Welch HG, Albertsen PC. Prostate cancer diagnosis and treatment after the introduction of prostate-specific antigen screening: J Natl Cancer Inst 2009;101: Suomen Syöpärekisteri [verkkosivu] Bratt O, Lilja H. Serum markers in prostate cancer detection. Curr Opin Urol 2015;25: Stattin P, Carlsson S, Holmström B, ym. Prostate cancer mortality in areas with high and low prostate cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2014;106:dju Loeb S, Bjurlin MA, Nicholson J, ym. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol 2014;65: Syöpäpotilaiden eloonjäämisluvut. Suomen Syöpärekisterin tilastot Deras IL, Aubin SM, Blase A, ym. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol 2008; 179: Taari K, Hotakainen K, Saijonkari M, Grahn R, Leipälä J. PCA3-geenitesti eturauhassyövän diagnostiikassa. Suom Lääkäril 2010;65: Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, ym. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update Eur Urol 2014;65: Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, ym. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350: Lilja H, Christensson A, Dahlén U, ym. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alpha 1-antichymotrypsin. Clin Chem 1991; 37: Abrahamsson PA, Lilja H, Oesterling JE. Molecular forms of serum prostatespecific antigen. The clinical value of percent free prostate-specific antigen. Urol Clin North Am 1997;24: Eturauhassyöpä [verkkodokumentti]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Urologiyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2014 [päivitetty ]. www. kaypahoito.fi. 15. Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, ym. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998; 279: Larsen SB, Brasso K, Iversen P, ym. Baseline prostate-specific antigen measurements and subsequent prostate cancer risk in the Danish Diet, Cancer and Health cohort. Eur J Cancer 2013;49: Randazzo M, Beatrice J, Huber A, ym. A PSA Pyramid for men with initial prostate-specific antigen </=3 ng/ml: a plea for individualized prostate cancer screening. Eur Urol 2014 Apr 18 [Epub ahead of print]. 18. Loeb S, Roehl KA, Antenor JA, Catalona WJ, Suarez BK, Nadler RB. Baseline prostate-specific antigen compared with median prostate-specific antigen for age group as predictor of prostate cancer risk in men younger than 60 years old. Urology 2006;67: Vickers AJ, Ulmert D, Sjoberg DD, ym. Strategy for detection of prostate cancer based on relation between prostate specific antigen at age and long term risk of metastasis: case-control study. BMJ 2013;346:f Weight CJ, Kim SP, Jacobson DJ, McGree ME, Karnes RJ, St Sauver J. Men (aged years) with a single baseline prostate-specific antigen below 1.0 ng/ml have a very low long-term risk of prostate cancer: results from a prospectively screened population cohort. Urology 2013;82: Vickers AJ, Sjoberg DD, Ulmert D, ym. Empirical estimates of prostate cancer overdiagnosis by age and prostatespecific antigen. BMC Med 2014;12: Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, ym. Longitudinal evaluation of prostatespecific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992; 267: Ørsted DD, Bojesen SE, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Long-term prostatespecific antigen velocity in improved classification of prostate cancer risk and mortality. Eur Urol 2013;64: Loughlin KR. PSA velocity: a systematic review of clinical applications. Urol Oncol 2014;32: Vickers AJ, Thompson IM, Klein E, Carroll PR, Scardino PT. A commentary on PSA velocity and doubling time for clinical decisions in prostate cancer. Urology 2014; 83: Vickers AJ, Savage C, O Brien MF, Lilja H. Systematic review of pretreatment prostate-specific antigen velocity and doubling time as predictors for prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27: Kumar A, Mikolajczyk SD, Hill TM, Millar LS, Saedi MS. Different proportions of various prostate-specific antigen (PSA) and human kallikrein 2 (hk2) forms are present in noninduced and androgen-induced LNCaP cells. Prostate 2000;44: Bryant RJ, Lilja H. Emerging PSA-based tests to improve screening. Urol Clin North Am 2014;41: Darson MF, Pacelli A, Roche P, ym. Human glandular kallikrein 2 expression in prostate adenocarcinoma and lymph node metastases. Urology 1999;53: Kwiatkowski MK, Recker F, Piironen T, ym. In prostatism patients the ratio of human glandular kallikrein to free PSA improves the discrimination between prostate cancer and benign hyperplasia within the diagnostic gray zone of total PSA 4 to 10 ng/ml. Urology 1998;52: Tremblay RR, Deperthes D, Têtu B, Dubé JY. Immunohistochemical study suggesting a complementary role of kallikreins hk2 and hk3 (prostate-specific antigen) in the functional analysis of human prostate tumors. Am J Pathol 1997; 150: Mikolajczyk SD, Marker KM, Millar LS, ym. A truncated precursor form of prostate-specific antigen is a more specific serum marker of prostate cancer. Cancer Res 2001;61: Vickers A, Cronin A, Roobol M, ym. Reducing unnecessary biopsy during prostate cancer screening using a fourkallikrein panel: an independent replication. J Clin Oncol 2010;28: Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28: Parekh DJ, Punnen S, Sjoberg DD, ym. A multi-institutional prospective trial in the USA confirms that the 4Kscore accurately identifies men with high-grade prostate cancer. Eur Urol 2014 Oct 27 [Epub ahead of print]. 36. Bruzzese D, Mazzarella C, Ferro M, ym. Prostate health index vs percent free prostate-specific antigen for prostate cancer detection in men with gray prostate-specific antigen levels at first biopsy: systematic review and metaanalysis. Transl Res 2014;164: Loeb S, Catalona WJ. The Prostate Health Index: a new test for the detection of prostate cancer. Ther Adv Urol 2014; 6: Loeb S, Sanda MG, Broyles DL, ym. The prostate health index selectively identifies clinically significant prostate cancer. J Urol 2015;193: Romero Otero J, Garcia Gomez B, Campos Juanatey F, Touijer KA. Prostate cancer biomarkers: an update. Urol Oncol 2014;32: Nichol MB, Wu J, Huang J, Denham D, Frencher SK, Jacobsen SJ. Cost-effectiveness of Prostate Health Index for prostate cancer detection. BJU Int 2012;110: H. Seikkula ym.