Jokainen kova kapseli sisältää dabigatraanieteksilaattimesilaattia, joka vastaa 150 mg dabigatraanieteksilaattia

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pradaxa 150 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kova kapseli sisältää dabigatraanieteksilaattimesilaattia, joka vastaa 150 mg dabigatraanieteksilaattia Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Jokainen kova kapseli sisältää 4 mikrogrammaa paraoranssia (E110) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Kapseli, jossa on vaaleansininen, läpinäkymätön kansi ja kermanvärinen, läpinäkymätön runko kokoa 0. Kapseli sisältää kellertäviä pellettejä. Kanteen on painettu Boehringer Ingelheimin logo ja runkoon merkintä R KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi seuraavista riskitekijöistä: Aiempi aivohalvaus, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) tai systeeminen embolia Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 % Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka 2) Ikä 75 vuotta Ikä 65 vuotta ja jokin seuraavista: diabetes, sepelvaltimotauti tai hypertensio 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos on 300 mg/vrk eli yksi 150 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa. Hoito on tarkoitettu pitkäaikaishoidoksi. Seuraavalle kahdelle ryhmälle suositeltu Pradaxa-vuorokausiannos on 220 mg eli yksi 110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa: 80-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti verapamiilia Seuraaville ryhmille Pradaxa-vuorokausiannos 300 mg tai 220 mg pitää valita yksilöllisen tromboemboliariskin tai verenvuotoriskin arvioinnin perusteella: vuotiaat potilaat Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta Potilaat, joilla on gastriitti, esofagiitti tai ruokatorven refluksitauti Muut potilaat, joilla on suurentunut verenvuotoriski 58

2 Katso lisätietoja alhaalla sekä kohdissa 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2. Jos dabigatraanihoitoon liittyy siedettävyysongelmia, potilasta on neuvottava ottamaan heti yhteys hoitavaan lääkäriin, jotta eteisvärinään liittyvien aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisyyn voitaisiin aloittaa jokin sopivampi vaihtoehtoinen hoito. Iäkkäät potilaat (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) vuotiailla potilailla vuorokausiannos on 300 mg eli yksi 150 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa. 220 mg annosta eli yhtä 110 mg kapselia kahdesti vuorokaudessa voidaan harkita yksilöllisesti lääkärin arvion mukaan, kun tromboembolian riski on pieni ja verenvuotoriski suuri (ks. kohta 4.4). 80-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla vuorokausiannos on 220 mg eli yksi 110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa, koska verenvuotoriski on tässä populaatiossa suurentunut. Munuaisten vajaatoiminta on yleisempää iäkkäillä (> 75-vuotiaat). Siksi munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxa-hoidon aloittamista, jotta vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) voidaan jättää hoidon ulkopuolelle. Hoidon aikana munuaisten toiminta pitää arvioida vähintään kerran vuodessa tai tarvittaessa useammin tietyissä kliinisissä tilanteissa kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä tai huonontua (kuten hypovolemia, kuivuminen, tiettyjen lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö jne.) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Potilaat, joilla on verenvuotoriski (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Suurentuneen verenvuotoriskin potilaat (ks. kohdat 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2) tarvitsevat tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian löydösten varalta). Annosta muutetaan lääkärin harkinnan mukaan yksilöllisen hyöty-riskiarvion jälkeen. Hyytymistutkimukset (ks. kohta 4.4) saattavat auttaa tunnistamaan potilaat, joilla verenvuodon riski on suurentunut liiallisen dabigatraanialtistuksen vuoksi. Jos dabigatraanialtistuksen havaitaan olevan liiallista suuren vuotoriskin potilaalla, annossuositus on 220 mg eli yksi 110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa. Jos kliinisesti merkittävää verenvuotoa ilmenee, hoito on keskeytettävä. Jos potilaalla on gastriitti, esofagiitti tai ruokatorven refluksitauti, voidaan harkita 220 mg annosta eli yhtä 110 mg kapselia kahdesti vuorokaudessa, sillä merkittävän ruoansulatuskanavan verenvuodon riski on suurentunut (ks. kohta 4.4). Munuaisten toiminnan arviointi (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Kaikki potilaat: Munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxa-hoidon aloittamista, jotta vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) voidaan jättää hoidon ulkopuolelle (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Pradaxa-valmisteen käyttö on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten toiminta pitää myös arvioida, kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä hoidon aikana (kuten hypovolemia, kuivuminen, ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita) Lisävaatimukset potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja yli 75-vuotiaille potilaille: Pradaxa-hoidon aikana munuaisten toiminta pitää arvioida vähintään kerran vuodessa tai tarvittaessa useammin tietyissä kliinisissä tilanteissa, kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä tai huonontua (kuten hypovolemia, kuivuminen, ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita) 59

3 Menetelmä, jota käytettiin arvioimaan munuaisten toimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min) Pradaxavalmisteen kliinisen kehityksen aikana oli Cockgroft-Gaultin menetelmä. Kaava on seuraavanlainen: Kreatiniini µmol/l: Kreatiniini mg/dl: 1,23 (140-ikä [vuosina]) paino [kg] ( 0,85 jos nainen) seerumin kreatiniini [µmol/l] (140-ikä [vuosina]) paino [kg] ( 0,85 jos nainen) 72 seerumin kreatiniini [mg/dl] Tätä menetelmää suositellaan, kun halutaan määrittää potilaiden kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxahoidon aloittamista ja sen aikana. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Pradaxa-hoito on vasta-aiheista, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.3). Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä (kreatiniinipuhdistuma ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) suositeltu annos on myös 300 mg eli yksi 150 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa. Kuitenkin potilaille, joilla on suuri vuotoriski, tulisi harkita annoksen pienentämistä 220 mg:aan eli yksi 110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Pradaxan käyttö yhdessä heikkojen ja keskivahvojen P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien kuten amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin kanssa (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen käytettäessä samanaikaisesti amiodaronin tai kinidiinin kanssa (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.2). Annosta pitää pienentää 220 mg:aan eli yksi 110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti dabigatraanieteksilaattia ja verapamiilia (ks. kohdat 4.4, ja 4.5). Pradaxa pitää tällöin ottaa samanaikaisesti verapamiilin kanssa. Paino (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Saatavilla olevan kliinisen ja kineettisen tiedon perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2), mutta alle 50 kg painavien potilaiden kohdalla suositellaan tarkkaa kliinistä seurantaa (ks. kohta 4.4). Sukupuoli (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Saatavilla olevien kliinisten ja kineettisten tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan, jätettiin kliinisen tutkimuksen, jossa tutkittiin eteisvärinään liittyvien aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisyä, ulkopuolelle. Tästä potilasryhmästä ei ole hoitokokemusta, joten Pradaxan 60

4 käyttöä tässä potilasryhmässä ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen, on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). Hoidon vaihtaminen (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Pradaxa-hoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin Parenteraalinen antikoagulanttihoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisestä dabigatraanieteksilaattiannoksesta on kulunut 12 tuntia (ks. kohta 4.5). Parenteraalisen antikoagulanttihoidon vaihtaminen Pradaxaan Dabigatraanieteksilaatti annetaan 0 2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon lopettamisen yhteydessä (esim. laskimoon annettava fraktioimaton hepariini) (ks. kohta 4.5). Pradaxa-hoidon vaihtaminen K-vitamiiniantagonistiin Mukauta K-vitamiiniantagonistihoidon aloittaminen kreatiniinipuhdistumaan seuraavasti: Kreatiniinipuhdistuma 50 ml/min, aloita K-vitamiiniantagonisti 3 päivää ennen dabigatraanieteksilaatin lopettamista Kreatiniinipuhdistuma 30 ml, <50 ml/min, aloita K-vitamiiniantagonisti 2 päivää ennen dabigatraanieteksilaatin lopettamista Koska Pradaxa voi vaikuttaa INR-arvon kohoamiseen, INR-testausta ei pidä suorittaa ennen kuin Pradaxan lopettamisesta on kulunut ainakin kaksi päivää. K-vitamiiniantagonistihoidon vaihtaminen Pradaxaan K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Dabigatraanieteksilaattihoito voidaan aloittaa, kun INR-arvo on < 2,0. Rytminsiirto (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Dabigatraanieteksilaattihoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana. Pediatriset potilaat (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Ei ole asianmukaista käyttää Pradaxa-valmistetta pediatrisille potilaille käyttöaiheessa aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä. Unohtunut annos (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Unohtunut dabigatraanieteksilaattiannos voidaan ottaa, jos seuraavaan annokseen on vielä vähintään 6 tuntia. Jos seuraavaan annokseen on alle 6 tuntia, unohtunut annos on jätettävä väliin. Unohtunutta kerta-annosta ei saa korvata kaksinkertaisella annoksella. Antotapa (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla) Pradaxa voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Pradaxa pitää niellä kokonaisena vesilasillisen kera, jotta sen kulkeutuminen mahaan helpottuu. Potilaita pitää neuvoa, että kapselia ei saa avata, koska avaaminen voi lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohdat 5.2 ja 6.6). 61

5 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille Potilaat, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.2) Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto Vamma, jota pidetään merkittävän verenvuodon huomattavana riskitekijänä. Niitä voivat olla nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, pahanlaatuiset kasvaimet, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, äskettäinen aivo- tai selkäydinvamma, äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto, todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimo-laskimoepämuodostumat, vaskulaariset valtimonpullistumat tai vakavat selkärangan- tai aivojensisäiset vaskulaariset poikkeamat Minkä tahansa antikoagulantin samanaikainen käyttö, esimerkiksi fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini (enoksapariini, daltepariini jne), hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi jne), suun kautta otettavat antikoagulantit (varfariini, rivaroksabaani, apiksabaani jne), paitsi silloin kun hoito vaihdetaan Pradaxa-valmisteeseen tai Pradaxa-valmisteesta toiseen (ks. kohta 4.2) tai kun annetaan fraktioimatonta hepariinia tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetri (ks. kohta 4.5) Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen Samanaikainen systeeminen ketokonatsoli-, siklosporiini-, itrakonatsoli, takrolimuusi- tai dronedaronihoito (ks. kohta 4.5) Antikoagulaatiohoitoa vaativa sydämen tekoläppä (ks. kohta 5.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toimintahäiriö Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan jätettiin kontrolloitujen kliinisten tutkimusten, joissa tutkittiin eteisvärinään liittyvien aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisyä, ulkopuolelle. Tästä potilasryhmästä ei ole hoitokokemusta, joten Pradaxan käyttöä ei suositella tässä ryhmässä. Verenvuotoriski Dabigatraanieteksilaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos verenvuotoriski on suurentunut ja tilanteissa, joissa käytetään samanaikaisesti lääkkeitä jotka vaikuttavat hemostaasiin estämällä trombosyyttien aggregaatiota. Dabigatraanieteksilaattihoidon aikana voi esiintyä verenvuotoa missä tahansa kohdassa elimistöä. Jos hemoglobiini- ja/tai hematokriittiarvot pienenevät tai verenpaine alenee ilman selvää syytä, potilas on tutkittava verenvuodon varalta. Heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min), ikä ( 75-vuotiaat), pieni paino (< 50 kg) tai samanaikainen heikon tai keskivahvan P-glykoproteiinin inhibiittorin käyttö (kuten amiodaroni, kinidiini tai verapamiili) ovat tekijöitä, joihin liittyy dabigatraanin suurentunut pitoisuus plasmassa (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 5.2). Tikagrelorin samanaikainen käyttö lisää dabigatraanialtistusta ja voi aiheuttaa farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen, joka voi johtaa verenvuotoriskin kohoamiseen (ks. kohta 4.5). Dabigatraanieteksilaatin käytön yhteydessä esiintyi enemmän merkittäviä ruoansulatuskanavan verenvuotoja tutkimuksessa, joka selvitti aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyä eiläppäperäistä eteisvärinää sairastavilla aikuispotilailla. Ero oli tilastollisesti merkitsevä annostuksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Riski oli suurentunut iäkkäillä potilailla (ikä 75 vuotta). Ruoansulatuskanavan verenvuodon riskiä suurentavat asetyylisalisyylihapon (ASA), klopidogreelin tai steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö ja esofagiitti, gastriitti tai ruokatorven refluksitauti. Näillä eteisvärinäpotilailla on harkittava 220 mg dabigatraaniannostusta eli 110 mg kapselia kahdesti vuorokaudessa ja noudatettava kohdan 4.2 annossuosituksia. Protonipumpun estäjähoitoa voidaan harkita ruoansulatuskanavan verenvuodon ehkäisemiseksi. 62

6 Verenvuotoriski saattaa suurentua, jos potilas käyttää samanaikaisesti selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI-lääkkeet) tai selektiivisiä serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä (SNRI-lääkkeet) (ks. kohta 4.5). Tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian löydösten etsimiseksi) suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti jos potilaalla on useampia riskitekijöitä (ks. kohta 5.1). Taulukossa 1 on yhteenveto tekijöistä, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä. Katso myös vastaaiheet kohdassa 4.3. Farmakodynaamiset ja kineettiset tekijät Ikä 75 vuotta Plasman dabigatraanipitoisuuksia suurentavat tekijät Merkittävät tekijät Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) Samanaikainen P-gp:n estäjähoito (jotkut P-gp:n estäjät ovat vasta-aiheisia, ks. kohdat 4.3 ja 4.5) Toissijaiset tekijät Pieni paino (< 50 kg) Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset ASA NSAID-lääkkeet Klopidogreeli SSRI-lääkkeet tai SNRI-lääkkeet Muut lääkkeet, jotka voivat heikentää hemostaasia Sairaudet/toimenpiteet, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski Synnynnäiset tai hankinnaiset hyytymishäiriöt Trombosytopenia tai verihiutaleiden toimintahäiriöt Äskettäinen biopsia, merkittävä trauma Bakteeriendokardiitti Esofagiitti, gastriitti ja ruokatorven refluksitauti Merkittävän verenvuodon riskiä huomattavasti lisäävät vammat, tilat, toimenpiteet ja/tai farmakologinen hoito (kuten NSAID-lääkkeet, verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat lääkkeet, SSRIja SNRI-lääkkeet, ks. kohta 4.5) vaativat tarkkaa hyöty-riski-arviointia. Pradaxa-valmistetta annetaan vain, jos hyöty on suurempi kuin siihen liittyvät riskit. Pradaxa ei yleensä vaadi rutiininomaista antikoagulaatiohoidon seurantaa. Dabigatraanihoidon antikoagulaatiovasteen mittaaminen saattaa kuitenkin auttaa välttämään liian suurta dabigatraanialtistusta, jos potilaalla on muita riskitekijöitä. INR-testi on epäluotettava Pradaxavalmistetta käyttävillä potilailla ja vääriä positiivisia INR-arvojen kohoamisia on raportoitu. Siksi INR-testejä ei pidä tehdä. Laimennettu trombiiniaika- (dtt), ekariini-aktivoitu hyytymisaika- (ECT) ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) voi antaa hyödyllistä tietoa, mutta testejä ei ole standardoitu ja tuloksia on tulkittava varoen (ks. kohta 5.1). 63

7 Taulukko 2 osoittaa hyytymiskokeiden jäännöspitoisuuksilla mitatut raja-arvot, jotka saattavat liittyä lisääntyneeseen vuotoriskiin (ks. kohta 5.1). Testi (jäännöspitoisuus) dtt [ng/ml] > 200 ECT [x-kertainen normaaliarvon ylärajaan > 3 verrattuna] APTT [x-kertainen normaaliarvon ylärajaan > 2 verrattuna] INR Ei pidä käyttää Jos potilaalla ilmenee akuutti munuaisten vajaatoiminta, Pradaxa-hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3). Tietoa potilaista, jotka painavat < 50 kg, on vähän (ks. kohta 5.2). Mikäli ilmenee vakavia verenvuotoja, tulee hoito keskeyttää ja verenvuodon alkuperä tutkia (ks. kohta 4.9). Lääkevalmisteita, jotka voivat lisätä verenvuotovaaraa, ei tule käyttää yhdessä Pradaxan kanssa tai niiden käytössä tulee noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.5). Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttö akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttöä akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa voidaan harkita, jos potilaan dtt- (laimennettu trombiiniaika), ECT- tai APTT-arvot eivät ylitä paikallista viitealueen ylärajaa. Yhteisvaikutukset P-gp:n indusoijien kanssa Samanaikainen käyttö voimakkaan P-gp:n indusoijan (kuten rifampisiinin, mäkikuisman (Hypericum perforatum), karbamatsepiinin tai fenytoiinin) kanssa pienentää todennäköisesti dabigatraanin pitoisuutta plasmassa ja sitä pitää välttää (ks. kohdat 4.5 ja 5.2). Leikkaukset ja toimenpiteet Verenvuotoriski on suurentunut, jos dabigatraanieteksilaattia käyttävälle potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide. Tämän takia kirurgiset toimenpiteet voivat edellyttää dabigatraanieteksilaattihoidon tauottamista. Varovaisuutta on noudatettava ja hyytymisarvoja on aiheellista seurata, kun hoito tauotetaan toimenpidettä varten. Dabigatraanin puhdistuma saattaa olla hitaampaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta 5.2). Tämä on otettava huomioon ennen toimenpiteitä. Tällaisissa tapauksissa hyytymistutkimukset (ks. kohdat 4.4 ja 5.1) voivat auttaa määrittämään, onko hemostaasi edelleen heikentynyt. 64

8 Preoperatiivinen vaihe Taulukossa 3 on yhteenveto hoidon tauottamisperiaatteista ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä. Munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma, Arvioitu puoliintumisaika Dabigatraanihoidon tauottaminen ennen elektiivistä leikkausta ml/min) (tuntia) Suuri verenvuotoriski tai Tavanomainen riski merkittävä leikkaus vrk ennen 24 tuntia ennen 50, < vrk ennen 1 2 vrk ennen 30, < vrk ennen 2 3 vrk ennen (> 48 tuntia) Jos akuutti toimenpide on tarpeen, dabigatraanieteksilaattihoito on tauotettava. Mikäli mahdollista, leikkaus/toimenpide aloitetaan vasta vähintään 12 tunnin kuluttua viimeisestä annoksesta. Jos leikkausta ei voida viivyttää, verenvuotoriski saattaa suurentua. Verenvuotoriskiä ja toimenpiteen kiireellisyyttä on punnittava keskenään (kardioversio ks. kohta 4.2). Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio Tietyt toimenpiteet, esim. spinaalipuudutus, saattavat edellyttää täydellistä hemostaasia. Spinaali- tai epiduraalihematooman riski voi olla suurentunut traumaattisten tai toistuvien punktioiden yhteydessä ja epiduraalikatetrin pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Ensimmäinen dabigatraanieteksilaattiannos voidaan antaa vasta vähintään 2 tunnin kuluttua katetrin poistosta. Näillä potilailla tiheä seuranta on tarpeen spinaali- tai epiduraalihematooman neurologisten löydösten ja oireiden varalta. Postoperatiivinen vaihe Dabigatraanieteksilaatti tulee aloittaa uudelleen invasiivisen tai kirurgisen toimenpiteen jälkeen niin pian kuin mahdollista, mikäli kliininen tilanne sen sallii ja riittävä hemostaasi on saavutettu. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on verenvuodon tai liiallisen altistuksen riski, etenkin potilaita, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Potilaat, joilla on korkea leikkauskuolleisuusriski ja sisäisiä riskitekijöitä tromboembolisille tapahtumille Tietoa dabigatraanin tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla on vähän ja siksi heitä pitää hoitaa varoen. Sydäninfarkti Faasin III RELY-tutkimuksessa (ks. kohta 5.1) sydäninfarktien kokonaisilmaantuvuus oli 110 mg x 2 - dabigatraanieteksilaattiryhmässä 0,82 %, 150 mg x 2 -dabigatraanieteksilaattiryhmässä 0,81 % ja varfariiniryhmässä 0,64 %/vuosi. Suhteellinen riski oli dabigatraaniryhmissä 29 % ja 27 % suurempi kuin varfariiniryhmässä. Hoitomuodosta riippumatta sydäninfarktin absoluuttinen riski oli suurin seuraavissa alaryhmissä (suhteellinen riski oli samaa luokkaa): aiempi sydäninfarkti, ikä 65 vuotta ja joko diabetes tai sepelvaltimotauti, LVEF < 40 % ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Suurempi sydäninfarktin riski todettiin myös potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti ASAa ja klopidogreeliä tai pelkkää klopidogreeliä. 65

9 Väriaineet Pradaxa kovat kapselit sisältävät paraoranssi-väriainetta (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Antikoagulantit ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat lääkevalmisteet Seuraavista hoidoista, jotka voivat suurentaa verenvuotoriskiä ei ole tai on vain rajoitetusti kokemusta, kun niitä käytetään samanaikaisesti Pradaxan kanssa: antikoagulantit kuten fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini ja hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi, desirudiini), trombolyyttiset lääkevalmisteet ja K-vitamiiniantagonistit, rivaroksabaani tai muut oraaliset antikoagulantit (ks. kohta 4.3) ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat lääkevalmisteet kuten GPIIb/IIIa reseptoriantagonistit, tiklopidiini, prasugreeli, tikagrelori, dekstraani ja sulfiinipyratsoni (ks. kohta 4.4). Vaiheen III RE-LY-tutkimuksesta eteisvärinäpotilailla saatu rajallinen tieto osoitti, että samanaikainen muun oraalisen tai parenteraalisen antikoagulantin käyttö lisää merkittävien verenvuotojen määrää sekä dabigatraanieteksilaatilla että varfariinilla noin 2,5-kertaisesti, useimmiten tilanteissa joissa antikoagulantti vaihdetaan toiseen (ks. kohta 4.3). Fraktioimatonta hepariinia voidaan käyttää tarvittavina annoksina pitämään auki potilaan keskuslaskimo- tai valtimokatetria (ks. kohta 4.3). Vaiheen III eteisvärinäpotilailla tehdyn RE-LY-tutkimuksen (ks. kohta 5.1) tiedot osoittavat, että verihiutaleiden toimintaan vaikuttavien valmisteiden kuten ASAn tai klopidogreelin ja samanaikainen käyttö noin kaksinkertaistaa merkittävien verenvuotojen määrän sekä dabigatraanieteksilaatilla että varfariinilla (ks. kohta 4.4). Klopidogreeli: Vaiheen I tutkimuksessa nuorilla terveillä vapaaehtoisilla miehillä dabigatraanieteksilaatin ja klopidogreelin samanaikainen käyttö ei pidentänyt kapillaarista vuotoaikaa verrattuna pelkkään klopidogreeliin. Dabigatraanin AUC τ,ss - ja C max,ss -arvot, dabigatraanin vaikutusta mittaavat hyytymistutkimukset ja klopidogreelin vaikutusta mittaava trombosyyttiaggregaation esto pysyivät myös pääosin ennallaan verrattaessa yhdistelmähoitoa monoterapioihin. 300 mg tai 600 mg klopidogreelikyllästysannoksella dabigatraanin AUC τ,ss - ja C max,ss -arvot suurenivat noin % (ks. kohta 4.4) (ks. myös ASA:a koskeva kappale alla). ASA: Dabigatraanieteksilaatin ja ASAn samanaikaisen käytön vaikutusta verenvuotoriskiin tutkittiin eteisvärinäpotilailla vaiheen II tutkimuksessa, jossa samanaikaisen ASA-hoidon käyttö perustui satunnaistamiseen. Logistisen regressioanalyysin perusteella ASAn ja 150 mg x 2 dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa minkä tahansa verenvuodon riskiä 12 prosentista 18 prosenttiin ASA-annoksen 81 mg yhteydessä ja 24 prosenttiin ASA-annoksen 325 mg yhteydessä (ks. kohta 4.4). Tulehduskipulääkkeet: On osoitettu, että lyhytaikaiseen perioperatiiviseen kivunlievitykseen käytettävä NSAID-hoito ei suurenna verenvuotoriskiä, kun sitä käytetään yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa. RE-LY-tutkimuksessa pitkäaikainen NSAID-hoito suurensi verenvuotoriskiä noin 50 % sekä dabigatraanieteksilaatin että varfariinin käytön yhteydessä. Siksi verenvuotovaaran vuoksi erityisesti käytettäessä tulehduskipulääkkeitä, joiden eliminaation puoliintumisaika on yli 12 tuntia, suositellaan tarkkaa verenvuodon löydösten seurantaa (ks. kohta 4.4). Pienimolekyyliset hepariinit: Pienimolekyylisten hepariinien, kuten enoksapariinin, käyttöä yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa ei ole erityisesti tutkittu. Kun 3 päivän enoksapariinihoidosta (40 mg kerran vuorokaudessa ihon alle) siirryttiin dabigatraaniin, dabigatraanialtistus oli 24 tunnin kuluttua viimeisestä enoksapariiniannoksesta hieman pienempi kuin pelkän dabigatraanieteksilaatin annon 66

10 jälkeen (220 mg kerta-annos). Hyytymistekijä Xa:han/IIa:han kohdistuvan vaikutuksen havaittiin olevan voimakkaampi silloin, kun dabigatraanieteksilaatti annettiin edeltävän enoksapariinihoidon jälkeen, kuin pelkkää dabigatraanieteksilaattihoitoa käytettäessä. Tämän katsotaan johtuvan enoksapariinihoidon vaikutuksen jatkumisesta hoidon päätyttyäkin, eikä sitä pidetä kliinisesti merkityksellisenä. Edeltävä enoksapariinihoito ei muuttanut merkitsevästi muiden dabigatraaniin liittyvien hyytymistutkimusten tuloksia. Dabigatraanieteksilaatin ja dabigatraanin metaboliseen profiiliin liittyvät yhteisvaikutukset Dabigatraanieteksilaatti ja dabigatraani eivät metaboloidu sytokromi P450 -järjestelmän kautta, eikä niillä ole vaikutusta ihmisen sytokromi P450 -entsyymeihin in vitro. Näin ollen siihen liittyviä lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia ei uskota ilmenevän dabigatraanin yhteydessä. Transportteriyhteisvaikutukset P-gp:n estäjät Dabigatraanieteksilaatti on effluksitransportteri P-gp:n substraatti. P-gp:n estäjien (esim. amiodaroni, verapamiili, kinidiini, ketokonatsoli, dronedaroni, klaritromysiini ja tikagrelori) samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti plasman dabigatraanipitoisuuksia. Ellei muuta erikseen mainita, huolellinen kliininen seuranta (verenvuodon tai anemian löydösten varalta) on tarpeen, kun dabigatraania käytetään samanaikaisesti voimakkaiden P-gp:n estäjien kanssa. Hyytymistutkimukset auttavat tunnistamaan potilaat, joilla verenvuodon riski on suurentunut suurentuneen dabigatraanialtistuksen vuoksi (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1). Seuraavat voimakkaat P-gp:n estäjät ovat vasta-aiheisia: systeemisesti käytetty ketokonatsoli, siklosporiini, itrakonatsoli, takrolimuusi ja dronedaroni (ks. kohta 4.3). Heikkoja ja keskivahvoja P- gp:n inhibiittoreita (kuten amiodaroni, kinidiini, verapamiili ja tikagrelori) on käytettävä varoen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Ketokonatsoli: Ketokonatsoli lisäsi dabigatraanin AUC 0- - ja C max -arvoja 138 % ja 135 % 400 mg:n suun kautta otetun kerta-annoksen jälkeen ja 153 % ja 149 % toistuvan, 400 mg kerran päivässä suun kautta otetun ketokonatsoliannoksen jälkeen. Ketokonatsoli ei vaikuttanut huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluneeseen aikaan, terminaaliseen puoliintumisaikaan tai laskennalliseen keskiviipymään (ks. kohta 4.4). Samanaikainen käyttö systeemisen ketokonatsolin kanssa on vastaaiheinen (ks. kohta 4.3). Dronedaroni: Kun dabigatraanieteksilaattia ja dronedaronia annettiin samanaikaisesti, dabigatraanin AUC 0- - ja C max -arvot kasvoivat noin 2,4-kertaiseksi (+136 %) ja 2,3-kertaiseksi (+125 %) toistuvan kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 400 mg dronedaroniannoksen jälkeen sekä noin 2,1-kertaiseksi (+114 %) ja 1,9-kertaiseksi (+87 %) 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Dronedaroni ei vaikuttanut dabigatraanin terminaaliseen puoliintumisaikaan eikä munuaispuhdistumaan. Kun dronedaronia annettiin kerta- sekä toistuvana annoksena 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin jälkeen, dabigatraanin AUC 0- -arvot lisääntyivät 1,3- ja 1,6-kertaiseksi. Samanaikainen käyttö dronedaronin kanssa on vastaaiheinen. Amiodaroni: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti amiodaronin kanssa (600 mg kerta-annos suun kautta), amiodaronin ja sen aktiivisen metaboliitin desetyyliamiodaronin imeytymisen määrä ja nopeus pysyivät pohjimmiltaan muuttumattomina. Dabigatraanin AUC lisääntyi 60 % ja C max 50 %. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei ole täysin selvitetty. Amiodaronin pitkä puoliintumisaika huomioon ottaen lääkkeiden yhteisvaikutusten mahdollisuus saattaa kestää viikkoja amiodaronin lopettamisen jälkeen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan silloin kun dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia käytetään samanaikaisesti, erityisesti verenvuotoa esiintyessä ja etenkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. 67

11 Kinidiini: Kinidiiniä annettiin 200 mg:n annos joka toinen tunti aina 1000 mg:n kokonaisannokseen saakka. Dabigatraanieteksilaattia annettiin kahdesti päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä, kolmantena päivänä joko kinidiinin kanssa tai ilman sitä. Dabigatraanin AUCτ,ss ja C max,ss lisääntyivät keskimäärin 53 % ja 56 % kun kinidiiniä annettiin samanaikaisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan silloin kun dabigatraanieteksilaattia ja kinidiiniä käytetään samanaikaisesti, erityisesti verenvuotoa esiintyessä ja etenkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Verapamiili: Kun dabigatraanieteksilaattia (150 mg) annettiin yhdessä suun kautta otettavan verapamiilin kanssa, dabigatraanin C max ja AUC lisääntyivät, mutta muutoksen suuruus riippui verapamiilin annostelun ajankohdasta sekä verapamiilin antomuodosta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Suurin dabigatraanialtistuksen kasvu havaittiin annettaessa ensimmäinen annos välittömästi vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia tunti ennen dabigatraanieteksilaatin ottoa (C max lisääntyi n. 180 % ja AUC noin 150 %). Vaikutus väheni asteittain annettaessa hitaasti vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia (C max lisääntyi n. 90 % ja AUC n. 70 %) tai annettaessa useampia annoksia verapamiilia (C max lisääntyi n. 60 % ja AUC n. 50 %). Potilailla, jotka saavat samanaikaisesti dabigatraanieteksilaattia ja verapamiilia, Pradaxa-annos pitää pienentää 220 mg:aan eli yksi 110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta 4.2). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan silloin kun dabigatraanieteksilaattia ja verapamiilia käytetään samanaikaisesti, erityisesti verenvuotoa esiintyessä ja etenkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Kun verapamiilia annettiin 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin jälkeen, ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta (C max lisääntyi n. 10 % ja AUC n. 20 %). Tämä selittyy sillä, että dabigatraani imeytyy täydellisesti 2 tunnissa (ks. kohta 4.4). Klaritromysiini: Kun klaritromysiiniä (500 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa terveille vapaaehtoisille, AUC lisääntyi n. 19 % ja C max n. 15 % ilman että sillä oli vaikutusta kliiniseen turvallisuuteen. Kuitenkin kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta ei voida sulkea pois dabigatraania saavilla potilailla kun hoitoon yhdistetään klaritromysiini. Sen vuoksi tarkkaa seurantaa on noudatettava, kun dabigatraanieteksilaatti yhdistetään klaritromysiinin kanssa, etenkin verenvuodon ilmaantuessa, varsinkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Tikagrelori: Kun kerta-annos 75 mg dabigatraanieteksilaattia annosteltiin samanaikaisesti 180 mg:n suuruisella tikagrelorin latausannoksella, dabigatraanin AUC kasvoi 1,73-kertaiseksi (+73 %) ja C max 1,95-kertaiseksi (+ 95 %). Toistuvan tikagreloriannoksen 90 mg kaksi kertaa päivässä jälkeen dabigatraanialtistus oli C max -arvon osalta 1,56-kertainen (+56 %) ja AUC:n osalta 1,46-kertainen (+46 %). Seuraavien voimakkaiden P-gp:n inhibiittoreiden käyttöä ei ole kliinisesti tutkittu, mutta in vitrotulosten perusteella voidaan olettaa samanlaisia vaikutuksia kuin ketokonatsolilla: Itrakonatsoli, takrolimuusi ja siklosporiini, jotka ovat vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3). Posakonatsolista ei ole saatavana kliinisiä tai in vitro-tutkimustuloksia. Samanaikaista käyttöä Pradaxan kanssa ei suositella. P-gp:n indusoijat Dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö voimakkaan P-gp-indusoijan (kuten rifampisiinin, mäkikuisman (Hypericum perforatum), karbamatsepiinin tai fenytoiinin) kanssa pienentää todennäköisesti dabigatraanin pitoisuuksia, ja sitä pitää välttää (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Rifampisiini: Koeolosuhteissa annetun indusoijan rifampisiinin anto etukäteen 600 mg kerran päivässä 7 päivän ajan alensi dabigatraanin huippupitoisuutta 65,5 % ja kokonaisaltistusta 67 %. Indusoiva 68

12 vaikutus väheni ja dabigatraanialtistus oli lähellä refererenssiä seitsemäntenä päivänä rifampisiinihoidon lopettamisen jälkeen. Hyötyosuuden kasvua ei enää havaittu seuraavan 7 päivän aikana. Muut P-gp-toimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet Proteaasinestäjät, mukaan lukien ritonaviiri ja sen yhdistelmät muiden proteaasinestäjien kanssa, vaikuttavat P-gp-toimintaan (joko inhiboivat tai indusoivat). Niitä ei ole tutkittu ja siksi niiden samanaikaista käyttöä Pradaxan kanssa ei suositella. P-gp:n substraatti Digoksiini: Tutkimuksessa, joka tehtiin 24 terveelle henkilölle, annettaessa Pradaxaa samanaikaisesti digoksiinin kanssa ei havaittu muutoksia digoksiinialtistuksessa eikä kliinisesti merkittäviä muutoksia dabigatraanialtistuksessa. Samanaikainen selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeet) tai selektiivisten serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeet) käyttö SSRI-lääkkeet ja SNRI-lääkkeet lisäsivät verenvuodon riskiä kaikissa RE-LY-tutkimuksen hoitoryhmissä. Mahalaukun ph Pantopratsoli: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti pantopratsolin kanssa, dabigatraanin plasmapitoisuus-aikakäyrän alla olevan pinta-alan havaittiin pienenevän noin 30 %. Pantopratsolia ja muita protonipumpunestäjiä (PPI) annettiin samanaikaisesti Pradaxan kanssa kliinisissä tutkimuksissa, eikä samanaikaisella PPI-hoidolla näyttänyt olevan Pradaxan tehoa alentavaa vaikutusta. Ranitidiini: Ranitidiinin annolla samanaikaisesti Pradaxan kanssa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dabigatraanin imeytymisen määrään. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille Hedelmällisessä iässä olevien naisten pitää välttää raskaaksi tulemista dabigatraanieteksilaattihoidon aikana. Raskaus Dabigatraanieteksilaatin käytöstä raskaana olevilla naisilla on rajallisesti tietoa. Eläinkokeissa on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Pradaxaa ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Imetys Dabigatraanin vaikutuksesta vastasyntyneisiin imetyksen aikana ei ole kliinisiä tietoja. Imetys tulee keskeyttää Pradaxa-hoidon ajaksi. Hedelmällisyys Tietoja ei ole saatavilla. 69

13 Eläintutkimuksissa havaittiin vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen: implantaatioiden määrä pieneni ja implantaatiota edeltävä alkiokuolleisuus suureni annostasolla 70 mg/kg (5-kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). Muita naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu. Urosten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ollut. Rotilla ja kaniineilla havaittiin sikiöiden painon pienenemistä, alkioiden/sikiöiden elinkelpoisuuden heikkenemistä ja sikiöiden epämuodostumien lisääntymistä emolle toksisilla annoksilla (5 10-kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa havaittiin sikiökuolleisuuden suurenemista emolle toksisilla annoksilla (4-kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Pradaxa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yhteensä potilasta hoidettiin dabigatraanieteksilaatillaavaintutkimuksessa, jossa arvioitiin aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyä eteisvärinäpotilailla. Heistä sai 150 mg dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa ja taas 110 mg kahdesti vuorokaudessa. Haittavaikutuksia esiintyi yhteensä noin 22 %:lla eteisvärinäpotilaista, jotka käyttivät dabigatraania aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn (enintään 3 vuotta kestänyt pitkäaikaishoito). Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat verenvuodot, joita ilmenee keskimäärin 16,5 %:lla eteisvärinäpotilaista, jotka saavat hoitoa aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn. Merkittäviä tai vakavia vuotoja saattaa esiintyä, vaikkakin kliinisissä kokeissa esiintymistiheys on ollut pieni. Riippumatta sijaintipaikasta vuoto saattaa johtaa invalidisoiviin, henkeäuhkaaviin tai jopa kuolemaan johtaviin seurauksiin. Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista Taulukossa 4 haittavaikutukset joita todettiin aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisyä eteisvärinäpotilailla koskevassa tutkimusohjelmassa on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/ 1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/ , < 1/ 1 000); hyvin harvinainen (< 1/ ); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi Veri ja imukudos Anemia Hemoglobiinin lasku Trombosytopenia Hematokriitin lasku Immuunijärjestelmä Lääkeyliherkkyys Ihottuma Kutina Anafylaktinen reaktio Yleinen Harvinainen Harvinainen 70

14 Angioedeema Urtikaria Keuhkoputkien supistuminen Hermosto Kallonsisäinen verenvuoto Verisuonisto Verenpurkauma Verenvuoto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Nenäverenvuoto Veriyskökset Ruoansulatuselimistö Maha-suolikanavan verenvuoto Vatsakipu Ripuli Ruuansulatushäiriö Pahoinvointi Peräsuoliverenvuoto Peräpukamaverenvuoto Maha-suolikanavan haavauma, sisältäen ruokatorven haavauman Ruokatorvi- ja mahatulehdus Ruokatorven refluksitulehdus Oksentelu Nielemishäiriö Maksa ja sappi Poikkeava maksan toiminta/ Poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa Kohonnut ALAT Kohonnut ASAT Kohonnut maksaentsyymiarvo Hyperbilirubinemia Iho ja ihonalainen kudos Ihoverenvuoto Luusto, lihakset ja sidekudos Hemartroosi Munuaiset ja virtsatiet Harvinainen Harvinainen Tuntematon Yleinen Yleinen Yleinen Yleinen Yleinen Yleinen Harvinainen Harvinainen Yleinen Harvinainen 71

15 Urogenitaalinen verenvuoto, sisältäen verivirtsaisuuden Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Verenvuoto pistoskohdassa Verenvuoto katetrin kohdassa Vammat ja myrkytykset Traumaattinen verenvuoto Leikkausviillon verenvuoto Yleinen Harvinainen Harvinainen Verenvuoto Taulukossa 5 esitetään verenvuototapahtumat avaintutkimuksessa, jossa arvioitiin aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyä eteisvärinäpotilailla. Merkittävät verenvuodot ja kaikki verenvuodot esitetään erikseen. Dabigatraanieteksilaatti Dabigatraanieteksilaatti Varfariini 110 mg x mg x 2 Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä Merkittävät verenvuodot 342 (2,87 %) 399 (3,32 %) 421 (3,57 %) Kallonsisäiset verenvuodot 27 (0,23 %) 38 (0,32 %) 90 (0,76 %) Ruoansulatuskanavan 134 (1,14 %) 186 (1,57 %) 125 (1,07 %) verenvuodot Kuolemaan johtavat 23 (0,19 %) 28 (0,23 %) 39 (0,33 %) verenvuodot Pienet verenvuodot (13,16 %) (14,85 %) (16,37 %) Kaikki verenvuodot (14,74 %) (16,56 %) (18,37 %) Verenvuoto määriteltiin merkittäväksi, jos vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyi: Verenvuoto, jonka yhteydessä hemoglobiiniarvo pieneni vähintään 20 g/l tai joka edellytti verensiirtoa (vähintään 2 yksikköä verta tai soluja). Oireinen verenvuoto kriittisellä alueella tai kriittisessä elimessä: silmän-, kallon- tai selkärangansisäinen vuoto, lihaksensisäinen vuoto, johon liittyi lihasaitio-oireyhtymä, tai retroperitoneaalinen, nivelensisäinen tai perikardiaalinen vuoto. Merkittävät verenvuodot luokiteltiin henkeä uhkaavaksi, jos vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyi: Kuolemaan johtava verenvuoto; oireinen kallonsisäinen verenvuoto; hemoglobiiniarvo pieneni vähintään 50 g/l; verensiirtona vähintään 4 yksikköä verta tai soluja; verenvuoto, johon liittyvä hypotensio edellytti inotrooppisten lääkevalmisteiden antoa laskimoon; kirurgisen toimenpiteen vaativa verenvuoto. Henkeä uhkaavan ja kallonsisäisen verenvuodon riski oli 110 mg x 2- ja 150 mg x 2 - dabigatraanieteksilaattiryhmiin satunnaistetuilla henkilöillä merkitsevästi pienempi kuin varfariiniryhmässä [p < 0,05]. Myös kokonaisverenvuotomäärät olivat tilastollisesti merkitsevästi pienemmät molemmissa dabigatraanieteksilaattiryhmissä. Merkittävien verenvuotojen riski oli 110 mg x 2 -dabigatraanieteksilaattiryhmään satunnaistetuilla merkitsevästi pienempi kuin varfariiniryhmässä (riskisuhde 0,80 [p = 0,0026]). Merkittävien ruoansulatuskanavan verenvuotojen riski oli 150 mg x 2 - dabigatraanieteksilaattiryhmään satunnaistetuilla merkitsevästi suurempi kuin varfariiniryhmässä (riskisuhde 1,47 [p = 0,0008]). Vaikutus todettiin pääasiassa 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla. 72

16 Dabigatraanin kliininen hyöty aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä ja kallonsisäisen verenvuodon riskin pienenemisessä varfariiniin verrattuna säilyy eri alaryhmissä (esim. munuaisten vajaatoiminta, ikä, samanaikainen hoito esim. verihiutaleiden tai P-gp:n toimintaa estävillä lääkkeillä). Merkittävän verenvuodon riski suurenee tietyissä potilasryhmissä antikoagulanttihoidon aikana. Dabigatraaniin liittyvä verenvuotoriskin suureneminen johtuu ruoansulatuskanavan verenvuodoista, jotka ilmenevät tyypillisesti ensimmäisten 3 6 dabigatraanieteksilaattihoitokuukauden aikana. Sydäninfarkti RELY-tutkimuksessa sydäninfarktien vuosittainen ilmaantuvuus oli varfariiniin verrattuna suurempi: varfariini 0,64 %, dabigatraanieteksilaatti 110 mg x 2 0,82 % ja dabigatraanieteksilaatti 150 mg x 2 0,81 % (ks. kohta 5.1). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Suositeltua suuremmat annokset dabigatraanieteksilaattia lisäävät potilaan verenvuodon vaaraa. Jos epäillään yliannostusta, hyytymistutkimukset voivat auttaa verenvuotoriskin määrittämisessä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Kalibroidun kvantitatiivisen dtt (laimennettu trombiiniaika) -kokeen tai toistuvien dtt (laimennettu trombiiniaika) -mittausten avulla voidaan arvioida aika, jonka kuluessa tietyt dabigatraanipitoisuudet saavutetaan (ks. kohta 5.1). Arviointi onnistuu, vaikka lisätoimet kuten dialyysi olisi aloitettu. Liiallinen antikoagulaatio voi vaatia Pradaxa-hoidon keskeyttämistä. Spesifistä vastalääkettä dabigatraanille ei tunneta. Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, on hoito lopetettava ja verenvuodon lähde tutkittava. Koska dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta, on ylläpidettävä riittävää diureesia. Sopiva tukihoito, kuten kirurginen hemostaasi tai veritilavuuden korjaaminen, tulee toteuttaa lääkkeen määränneen lääkärin harkinnan mukaan. Aktivoituja protrombiinikompleksikonsentraatteja (esim. FEIBA) tai rekombinanttia hyytymistekijää VIIa tai hyytymistekijöiden II, IX ja X konsentraatteja voidaan harkita. On olemassa kokeellista näyttöä näiden lääkevalmisteiden roolista toimia dabigatraanin antikoagulaatiovaikutusta vastaan, mutta niiden hyödyllisyydestä kliinisessä käytössä tai myöskään mahdollisesta uuden tromboembolian riskistä on saatavilla rajallisesti tietoa. Hyytymiskokeiden tulokset voivat olla epäluotettavia näiden vaikutusta kumoavien lääkevalmisteiden annostelun jälkeen ja siksi tuloksia pitää tulkita varauksella. Verihiutaleiden antamista voidaan harkita trombosytopeniatapauksissa tai jos pitkävaikutteisia verihiutaleiden toimintaan vaikuttavia valmisteita on käytetty. Kaiken oireidenmukaisen hoidon on tapahduttava lääkärin arvion perusteella. Merkittävän verenvuodon yhteydessä kannattaa konsultoida hyytymisasiantuntijaa, mikäli se on mahdollista. Dabigatraani sitoutuu vain vähäisessä määrin proteiineihin, joten se voidaan dialysoida; kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden kliinisissä kokeissa, on rajallisesti (ks. kohta 5.2). 73

17 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, suorat trombiinin estäjät, ATC-koodi: B01AE07 Vaikutusmekanismi Dabigatraanieteksilaatti on pienimolekyylinen aihiolääke, jolla ei ole lainkaan farmakologista vaikutusta. Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu dabigatraaniksi esteraasin katalysoimassa hydrolyysissa plasmassa ja maksassa. Dabigatraani on voimakas, kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä ja pääasiallinen aktiivinen komponentti plasmassa. Koska trombiini (seriiniproteaasi) mahdollistaa fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi hyytymiskaskadin aikana, sen estäminen estää trombien kehittymisen. Dabigatraani estää myös vapaata trombiinia, fibriinin sitoutunutta trombiinia ja trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota. Farmakodynaamiset vaikutukset In vivo- ja ex vivo -eläinkokeet ovat osoittaneet suonensisäisesti annetun dabigatraanin ja suun kautta annetun dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen tehon ja veren hyytymistä ehkäisevän toiminnan erilaisissa tromboosin eläinmalleissa. Faasin 2 tutkimuksiin perustuen plasman dabigatraanipitoisuuden ja veren hyytymistä estävän vaikutuksen suuruuden välillä on selkeä korrelaatio. Dabigatraani pidentää trombiiniaikaa (TT), ekariini-aktivoitua hyytymisaikaa (ECT) ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT). Kalibroitu laimennettu trombiiniaikatesti (dtt) antaa arvion plasman dabigatraanipitoisuudesta, jota voidaan verrata odotettuun dabigatraanipitoisuuteen plasmassa. ECT-testillä voidaan mitata suoraan suorien trombiinin estäjien aktiivisuutta. Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) on laajasti saatavilla ja antaa summittaisen arvion dabigatraanilla saavutetun antikoagulaation voimakkuudesta. APTT-testin herkkyys on kuitenkin rajallinen eikä sen avulla voida tarkasti määrittää antikoagulaatiovaikutusta, etenkään jos dabigatraanin pitoisuus plasmassa on suuri. Pitkiä APTT-aikoja on tulkittava varoen. Yleisesti voidaan olettaa, että nämä antikoagulaation aktiivisuutta mittaavat testit voivat heijastaa dabigatraanin pitoisuuksia ja voivat auttaa arvioimaan verenvuotoriskiä. Dabigatraanin pitoisuuden tai koagulaatiomäärityksen kuten APTT:n 90 % fraktiilin ylittymisen jäännöspitoisuuksilla katsotaan viittaavan suurentuneeseen verenvuotoriskiin. Kun plasman vakaan tilan dabigatraanipitoisuudet mitattiin noin 2 tunnin kuluttua 150 mg dabigratraanieteksilaattiannoksesta (lääke otettiin kahdesti vuorokaudessa), pitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli 175 ng/ml ja vaihteluväli ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). Dabigatraanin jäännöspitoisuudet mitattiin aamulla juuri ennen lääkeannosta ja annosvälin lopussa eli 12 tunnin kuluttua dabigatraanin 150 mg ilta-annoksesta. Pitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli 91,0 ng/ml ja vaihteluväli 61,0 143 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). Ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla, joille annettiin aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn 150 mg dabigatraanieteksilaattia kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman dabigatraanipitoisuuden 90 % fraktiili, joka mitattiin juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus) (10-16 tuntia edellisen annoksen jälkeen) oli noin 200 ng/ml, 74

18 ECT:n nousu noin 3-kertaiseksi verrattuna normaaliin ylärajaan, kun se mitataan juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus) (10-16 tuntia edellisen annoksen jälkeen) viittaa havaittuun 90 % fraktiilin ECT:n pidentymiseen 103 sekunnilla normaaliin ylärajaan verrattuna yli 2-kertainen APTT-arvo juuri ennen seuraavaa annosta (APTT:n pidentyminen noin 80 s) heijastaa havaintojen 90 % fraktiilia Kliininen teho ja turvallisuus Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuisilla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä Kliininen näyttö dabigatraanieteksilaatin tehosta perustuu RE-LY-tutkimukseen (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy, pitkäaikaisen antikoagulanttihoidon satunnaistettu arviointi). Se oli monikansallinen, satunnaistettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa kahta sokkoutettua dabigatraanieteksilaattiannosta (110 mg x 2 ja 150 mg x 2) verrattiin avoimeen varfariinihoitoon eteisvärinäpotilailla, joilla oli kohtalainen tai suuri aivohalvauksen ja systeemisen embolian riski. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli selvittää, vähensikö dabigatraanieteksilaatti aivohalvausten ja systeemisten embolioiden yhdistettyä päätetapahtumaa yhtä tehokkaasti kuin varfariini. Myös tilastollista paremmuutta arvioitiin. RE-LY-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä potilasta. Ikäkeskiarvo oli 71,5 v. ja CHADS 2 - pistekeskiarvo 2,1. 64 % potilaista oli miehiä, 70 % valkoihoisia ja 16 % aasialaisia. Varfariiniryhmään satunnaistettujen potilaiden TTR-arvo eli aika hoitoalueella (INR 2 3, % koko ajasta) oli keskimäärin 64,4 % (TTR-mediaani 67 %). RE-LY-tutkimus osoitti, että 110 mg x 2 dabigatraanieteksilaattiannos oli yhtä hyvä kuin varfariini aivohalvauksen ja systeemisten embolioiden ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla ja siihen liittyi pienempi kallonsisäisten verenvuotojen, kaikkien verenvuotojen ja merkittävien verenvuotojen riski. 150 mg x 2 annos pienensi merkitsevästi iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen, verisuoniperäisten kuolemien, kallonsisäisten verenvuotojen ja kaikkien verenvuotojen riskiä verrattuna varfariiniin. Merkittävien verenvuotojen ilmaantuvuus oli tällä annoksella verrattavissa varfariiniin. Sydäninfarktien esiintyvyys lisääntyi hieman dabigatraaniannoksilla 110 mg x 2 ja 150 mg x 2 varfariiniin verrattuna (riskisuhde 1,29; p = 0,0929 ja vastaavasti 1,27; p = 0,1240). INR-arvojen monitorointia parantamalla dabigatraanieteksilaatilla havaitut hyödyt suhteessa varfariiniin vähenivät. Taulukoissa 6 8 esitetään keskeiset tulokset tutkimuksen kokonaispopulaatiossa. Taulukko 6: Ensimmäisen aivohalvauksen tai systeemisen embolian (ensisijainen päätetapahtuma) tiedot RE-LY-tutkimuksen aikana. Dabigatraanieteksilaatti Dabigatraanieteksilaatti Varfariini 110 mg x mg x 2 Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä Aivohalvaus ja/tai systeeminen embolia Ilmaantuvuudet (%) 183 (1,54) 134 (1,11) 202 (1,71) Riskisuhde 0,90 (0,74 1,10) 0,65 (0,52 0,81) varfariiniin verrattuna (95 % lv) paremmuuden p-arvo p = 0,2943 p = 0,0001 %: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina 75

19 Taulukko 7: Ensimmäisten iskeemisten tai hemorragisten aivohalvausten tiedot RE-LY-tutkimuksen aikana. Dabigatraanieteksilaatti Dabigatraanieteksilaatti Varfariini 110 mg x mg x 2 Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä Aivohalvaus Ilmaantuvuudet (%) 171 (1,44) 122 (1,01) 186 (1,58) Riskisuhde 0,91 (0,74 1,12) 0,64 (0,51 0,81) varfariiniin verrattuna (95 % lv) p-arvo 0,3828 0,0001 Systeeminen embolia Ilmaantuvuudet (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Riskisuhde 0,71 (0,37 1,38) 0,61 (0,30 1,21) varfariiniin verrattuna (95 % lv) p-arvo 0,3099 0,1582 Iskeeminen aivohalvaus Ilmaantuvuudet (%) 152 (1,28) 103 (0,86) 134 (1,14) Riskisuhde 1,13 (0,89 1,42) 0,75 (0,58 0,97) varfariiniin verrattuna (95 % lv) p-arvo 0,3139 0,0296 Hemorraginen aivohalvaus Ilmaantuvuudet (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Riskisuhde 0,31 (0,17 0,56) 0,26 (0,14 0,49) varfariiniin verrattuna (95 % lv) p-arvo < 0,001 < 0,001 %: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina Taulukko 8: Kokonaiseloonjääminen ja kardiovaskulaarinen eloonjääminen RE-LY-tutkimuksen aikana. Dabigatraanieteksilaatti Dabigatraanieteksilaatti Varfariini 110 mg x mg x 2 Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä Kokonaiskuolleisuus Ilmaantuvuudet (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Riskisuhde 0,91 (0,80 1,03) 0,88 (0,77 1,00) varfariiniin verrattuna (95 % lv) p-arvo 0,1308 0,0517 Verisuoniperäinen kuolleisuus Ilmaantuvuudet (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Riskisuhde 0,90 (0,77 1,06) 0,85 (0,72 0,99) varfariiniin verrattuna (95 % lv) p-arvo 0,2081 0,0430 %: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina 76

20 Taulukoissa 9 10 esitetään ensisijaisten tehon ja turvallisuuden päätetapahtumien tulokset eri alaryhmissä. Ensisijaisen päätetapahtuman (aivohalvaus ja systeeminen embolia) suhteen riskisuhteet olivat kaikissa alaryhmissä (ikä, paino, sukupuoli, munuaistoiminta, etninen tausta jne.) verrattavissa varfariiniin. Taulukko 9: Aivohalvauksen/systeemisen embolian riskisuhde ja 95 % luottamusväli eri alaryhmissä Päätetapahtuma Dabigatraanieteksilaatti 110 mg x 2 vs varfariini Dabigatraanieteksilaatti 150 mg x 2 vs varfariini Ikä (vuotta) < 65 1,10 (0,64 1,87) 0,51 (0,26 0,98) 65, < 75 0,87 (0,62 1,20) 0,68 (0,47 0,96) 75 0,88 (0,66 1,17) 0,67 (0,49 0,90) 80 0,68 (0,44 1,05) 0,65 (0,43 1,00) Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) 30, < 50 0,89 (0,61 1,31) 0,47 (0,30 0,74) 50, < 80 0,91 (0,68 1,20) 0,65 (0,47 0,88) 80 0,83 (0,52 1,32) 0,71 (0,44 1,15) Ensisijaisen turvallisuuden päätetapahtuman, merkittävien verenvuotojen, kohdalla havaittiin, että ikä vaikutti hoitovaikutukseen. Dabigatraanin suhteellinen verenvuotoriski varfariiniin verrattuna suureni iän myötä. Suhteellinen riski oli suurin 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla. Samanaikainen verihiutaleiden toimintaan vaikuttavan ASAn tai klopidogreelin käyttö noin kaksinkertaistaa merkittävien vuototapahtumien määrän sekä dabigatraanieteksilaatilla että varfariinilla. Munuaistoiminta ja CHADS 2 -pisteet eivät vaikuttaneet hoitovaikutukseen. Taulukko 10: Merkittävien verenvuotojen riskisuhde ja 95 % luottamusväli eri alaryhmissä Päätetapahtuma Dabigatraanieteksilaatti 110 mg x 2 vs varfariini Dabigatraanieteksilaatti 150 mg x 2 vs varfariini Ikä (vuotta) < 65 0,33 (0,19 0,59) 0,36 (0,21 0,62) 65, < 75 0,70 (0,56 0,89) 0,80 (0,64 1,00) 75 1,01 (0,83 1,23) 1,18 (0,98 1,43) 80 1,12 (0,84 1,49) 1,35 (1,03 1,77) Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) 30, < 50 1,00 (0,77 1,29) 0,94 (0,72 1,21) 50, < 80 0,76 (0,61 0,93) 0,89 (0,73 1,08) 80 0,59 (0,43 0,82) 0,84 (0,62 1,13) ASAn käyttö 0,85 (0,68 1,05) 0,92 (0,75 1,14) Klopidogreelin käyttö 0,88 (0,56 1,37) 0,95 (0,62 1,46) Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Pradaxavalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tromboembolioiden preventiossa myönnetyssä käyttöaiheessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 77