Paraneoplastisilla neurologisilla oireyhtymillä

Transkriptio

1 Katsaus Maarit Kyläniemi, Hannu Haapasalo, Aki Hietaharju ja Jukka Peltola Neurologiset paraneoplastiset oireyhtymät ovat syöpiin liittyviä harvinaisia ääreis- tai keskushermoston sairauksia. Niiden tunnistaminen on tärkeää, sillä ne voivat edeltää syövän kliinistä ilmaantumista ja vaikuttaa potilaan ennusteeseen ja hoitojen valintaan. Antineuronaaliset vasta-aineet kytkeytyvät olennaisesti tiettyihin syöpätyyppeihin ja paraneoplastisiin oireyhtymiin. Tässä katsauksessa kuvaamme kliinisesti merkittävät neurologiset paraneoplastiset oireyhtymät ja niiden hoidot ja käsittelemme antineuronaalisten vasta-aineiden osuutta niiden patogeneesissä ja diagnostiikassa. Paraneoplastisilla neurologisilla oireyhtymillä tarkoitetaan syöpiin todennäköisesti immunologisella mekanismilla välillisesti liittyviä keskus- tai ääreishermoston oireita, jotka eivät ole yhteydessä hoitojen haittavaikutuksiin, infektioihin, metabolisiin tai ravitsemuksen puutoksiin tai koagulopatioihin (Liu ym. 2000, Posner ja Dalmau 2000). Paraneoplastisten neurologisten oireyhtymien ilmaantuvuuden on arvioitu olevan kaikilla syöpäpotilailla 0,2 1 % ja pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla noin 0,4 3 % (Dalmau ja Posner 1997, Nath ja Grant 1997, Scaravilli ym. 1999). Niiden tunnistamisella on kuitenkin suuri merkitys yksittäisten potilaiden hoidon ja ennusteen kannalta. Viime vuosina todettu spesifisten antineuronaalisten vasta-aineiden kytkeytyminen tiettyihin syöpätyyppeihin ja neurologisiin syndroomiin on lisännyt kiinnostusta näihin oireryhtymiin (Dalmau ja Posner 1997, Nath ja Grant 1997). Paraneoplasia ilmenee usein ennen syöpädiagnoosia, jolloin neurologisen oireiston tunnistaminen paraneoplastiseksi saattaa johtaa primaarisyövän varhaisempaan diagnosoimiseen ja hoidon aloittamiseen (Liu ym. 2000). Kasvainspesifisten autovasta-aineiden esiintyminen voi auttaa myös pienen kasvaimen paikallistamisessa. Toisaalta vasta-aineiden löytyminen ei sulje pois muita neurologisten oireiden aiheuttajia, joita ovat tulehdukselliset, metaboliset, toksiset tai solunsalpaajahoitoihin liittyvät (esim. 5-fluorourasiili) reaktiot jo todettua syöpää potevalla (Moll ym. 1995). Tavallisimmat kliiniset neurologiset paraneoplastiset oireyhtymät Mahdollisten neurologisten paraneoplastisten oireyhtymien luettelo on varsin pitkä (taulukko 1). Kliinisesti merkittävimpiä tässä joukossa ovat enkefalomyeliitti, limbinen enkefaliitti, subakuutti pikkuaivodegeneraaatio, Lambert Eatonin myasteeninen syndrooma (LEMS) ja subakuutti sensorinen neuronopatia (Vincent ym. 1998, Liu ym. 2000, Posner ja Dalmau 2000). Paraneoplastinen enkefalomyeliitti on diffuusi keskushermostosairaus. Oirekokonaisuuteen kuuluvat epileptiset kohtaukset, subakuutti dementia, psykiatriset sekä aivorunko- ja pikkuaivo-oireet, autonomisen hermoston toimintahäiriö ja perifeerinen neuropatia. Samanaikaisesti voi esiintyä myös muita paraneoplastisia oireyhtymiä, kuten subakuutti sensorinen neuronopatia ja limbinen enkefaliitti (Bolla ja Palmer 1997, Nath ja Grant 1997). Duodecim 2002;118:

2 Taulukko 1. Mahdollisia paraneoplastisia neurologisia oireita (kliinisesti merkittävimmät kursivoitu). Aivot ja aivohermot subakuutti pikkuaivodegeneraatio enkefalomyeliitti limbinen enkefaliitti retinopatia opsoklonus / myoklonus näköhermotulehdus Selkäydin nekrotisoiva myelopatia myeliitti jäykkyysoireyhtymä Perifeeriset hermot subakuutti sensorinen neuronopatia motoneuronisairaus sensorimotorinen polyneuropatia autonominen neuropatia neuromyotonia Hermo-lihasliitos Lambert Eatonin myasteeninen syndrooma myasthenia gravis Lihas nekrotisoiva myopatia Limbisen enkefaliitin keskeisiä oireita ovat subakuutti amnesia ja affektiivinen häiriö. Epileptiset kohtaukset ovat tavallisia, ja joillakin potilailla esiintyy hallusinaatioita ja paranoidisia harhaluuloja. Dementian eteneminen voi johtaa tajunnan heikkenemiseen ja koomaan (Dropcho 1998). Tämä on ainoa paraneoplastinen neurologinen oire, jonka diagnosoinnissa on hyötyä aivojen magneettikuvauksesta: T2-painotteisissa kuvissa todetaan tyyppilöydöksenä signaalinvoimistuma molemmissa ohimolohkoissa (kuva A). Pikkuaivodegeneraation oireet ilmaantuvat yleensä muutamien viikkojen aikana heijastaen pikkuaivojen laaja-alaista toimintahäiriötä (Liu ym. 2000). Tyyppioireita ja -löydöksiä ovat huimaus, pahoinvointi, dysartria, silmien liikehäiriöt ja ataksia. Nopean ilmaantumisen jälkeen oireiden eteneminen pysähtyy, mutta ne ehtivät aiheuttaa usein pysyvän ja vaikean vammaisuuden. A Kuva. Pienisoluista keuhkosyöpää sairastavalla 65-vuotiaalla miehellä todettiin neuropsykologisessa tutkimuksessa laaja-alainen retrogradinen amnesia. Potilaan vaimo oli havainnut miehensä muistissa selkeitä häiriöitä jo muutamaa kuukautta ennen syövän ensioireiden ilmaantumista. A) Aivojen magneettikuvauksessa todettiin T2-painotteisessa sarjassa molemmissa hippokampuksissa voimakassignaalinen muutos, joka on laajempi vasemmalla puolella. Kliininen kuva ja magneettikuvauslöydös ovat tyypillisiä limbiselle enkefaliitille. B) Potilaan seerumin tutkimuksessa todettiin anti-hu-vasta-aineeseen sopiva löydös: vasta-aine, joka värjäsi obduktiosta saadun normaalin aivoleikkeen neuroneja hippokampusalueella. Kuvassa positiivisesti värjäytyviä tumia hippokampuksen fascia dentatassa (tähti) ja CA4-alueella (nuoli). B 342 M. Kyläniemi ym.

3 LEMS on hermo-lihasliitoksen sairaus, jonka kliinisiin löydöksiin kuuluvat lihasheikkous sekä nielemis- ja puhevaikeudet. Jännevenytysheijasteet ovat yleensä poissa, ja ENMG-tutkimuksessa toistostimulaatio aiheuttaa lihasvasteen lisääntymistä (Somer 2001). Subakuutissa sensorisessa neuronopatiassa vaurion kohteena lienevät takajuuren gangliot. Oireyhtymä alkaa vaihtelevilla alueilla esiintyvinä tuntohäiriöinä ja etenee lopulta symmetriseksi neuronopatiaksi, jolle tyypillisiä piirteitä ovat polttavat dysestesiat, viiltävä kipu ja asentotunnon heikkenemisestä aiheutuva sensorinen ataksia, joka voi johtaa liikuntakyvyttömyyteen (Nath ja Grant 1997). Immunologiset mekanismit neurologisissa paraneoplasioissa Oireiden patogeneesissä on kysymys immuunireaktiosta. Eräät syöpätyypit, esimerkiksi pienisoluinen keuhkosyöpä, ilmentävät proteiineja, joita esiintyy normaalisti vain hermoston soluissa. Kasvainta ja tiettyä hermoston osaa vastaan syntyy immunologinen reaktio, jossa antigeenina toimii esimerkiksi Hu-proteiini (Posner ja Dalmau 2000). Immunologinen reaktio on sekä soluvälitteinen että humoraalinen, ja siihen voi liittyä immunologisen järjestelmän intoleranssia. Todennäköisesti soluvälitteinen reaktio on patogeneesissä merkittävämpi ja johtaa hermosolujen tuhoutumiseen, jolloin vasta-aineet toimivat lähinnä immunologisen reaktion spesifisinä markkereina (Nath ja Grant 1997, Liu ym. 2000). Tämä immunologinen reaktio saattaa olla protektiivinen hillitessään kasvaimen kasvua. Syövän ennuste on parempi sellaisessa tapauksessa, jossa potilaalla on vähän vasta-aineita Hu-antigeenia kohtaan (Dalmau ja Posner 1996). Jos immuunivaste on voimakas, seurauksena on paraneoplastinen oireyhtymä, joka johtaa hermoston merkittävään vaurioitumiseen (Dalmau ja Posner 1997, Vincent ym. 1998). Vasta-ainemääritysten merkitys Paraneoplastisten oireyhtymien oireet vaihtelevat sen mukaan, mitä hermoston osan solutyyppiä vastaan kyseinen vasta-aine reagoi. Samakin vasta-aine voi aiheuttaa monenlaisia oireita, ja toisaalta eri vasta-aineiden oireet saattavat olla hyvin samanlaisia (taulukko 2). Tämän vuoksi paraneoplastiseen neurologiseen oireyhtymään liittyvää vasta-ainetta on mahdotonta päätellä kliinisten oireiden perusteella (taulukko 3). Vasta-aineet tunnistetaan immunologisin menetelmin. Seulontatutkimukseksi sopii parhaiten immunohistokemiallinen värjäys, jolla voidaan tunnistaa useimmat tunnetut paraneoplastisiin oireyhtymiin liittyvät vasta-aineet. Kun normaalia aivokudosleikettä inkuboidaan potilaan seerumissa tai likvorissa, niissä olevat antineuronaaliset vasta-aineet sitoutuvat kohdesoluihin tai -rakenteisiin. Seerumin immunohistokemiallisia värjäystuloksia verrataan positiivisten kontrollinäytteiden (esim. anti-hu, anti-yo jne.) tuloksiin. Löydöksen spesifisyys tulee varmistaa Taulukko 2. Antineuronaalisia vasta-aineita ja niihin liittyviä oireita. Vasta-aine Kohde Primaarikasvain Oireyhtymä Anti-Hu kaikki neuronaaliset tumat pienisoluinen keuhkosyöpä, neuro- enkefalomyeliitti, sensorinen neuronoblastooma, eturauhassyöpä patia Anti-Yo Purkinjen solujen solulima gynekologiset syövät, rintasyöpä subakuutti pikkuaivodegeneraatio Anti-Tr Purkinjen solujen ja muiden Hodgkinin tauti subakuutti pikkuaivodegeneraatio neuronien solulima Anti-Ri neuronien tumat rintasyöpä, gynekologiset syövät, subakuutti pikkuaivodegeneraatio, pienisoluinen keuhkosyöpä opsoklonus Anti-CV2 gliasolut pienisoluinen keuhkosyöpä, muut enkefalomyeliitti, subakuutti pikkuaivodegeneraatio 343

4 immunoblot-tutkimuksella, jossa käytetään yleensä eristettyä tai puhdistettua rekombinanttitekniikalla tuotettua antigeenia (Vincent ym. 1998, Giometto ym. 1999, Posner ja Dalmau 2000). Antineuronaaliset vasta-aineet Antineuronaalisia vasta-aineita on nimetty esimerkiksi ensimmäisen kuvatun potilaan etukirjainten tai vasta-aineen löytäjän nimen mukaisesti. Käytämme tässä vakiintuneinta nimeämisjärjestelmää. Anti-Hu on paitsi paraneoplastinen vastaaine myös proliferoivan, erilaistuvan neuronin merkkiaine, joka sitoutuu kaikkien neuronaalisten solujen tumiin (kuva B) (Graus ja Ferrer 1990, Honnorat ym. 1996). Anti-Hu-positiivisuuteen vahvimmin liittyviä paraneoplastisia oireyhtymiä ovat enkefalomyeliitti, subakuutti sensorinen neuronopatia, autonominen neuropatia ja limbinen enkefaliitti. Vasta-ainepositiivisuus liittyy useimmiten pienisoluiseen keuhkosyöpään, minkä vuoksi anti-hu-positiivisilta potilailta tulisi etsiä primaarituumoria ensisijaisesti keuhkoista. Anti-Hu-vasta-aineita on löydetty myös eturauhassyövän, neuroblastooman ja sarkoomien yhteydessä (Giometto ym. 1999). Neurologiset oireet voivat johtaa potilaan kuolemaan ennen kuin vasta-aineprosessin aikaansaanut syöpä sen aiheuttaisi (Liu ym. 2000). Ellei primaarisyöpää ole diagnosoitu, tulisi anti- Hu-positiivisia ja tupakoivia yli 50-vuotiaita anti-hu-negatiivisia potilaita, joilla on jokin edellä mainituista oireyhtymistä, seurata keuhkoklinikassa 4 5 vuotta (Molinuevo ym. 1998). Anti-Yo-vasta-aine sitoutuu pikkuaivojen Purkinjen solujen solulimaan ja laukaisee näiden solujen katoon johtavan prosessin (Liu ym. 2000, Posner ja Dalmau 2000). Kliininen ilmenemismuoto on subakuutti pikkuaivodegeneraatio. Toisin kuin anti-hu-positiivisilla potilailla kuolinsyy ei yleensä ole anti-yo-positiivisilla seuraus paraneoplastisesta oireyhtymästä vaan primaarisyövästä (Bolla ja Palmer 1997). Vastaainetta esiintyy gynekologisten syöpien, rintasyövän ja pienisoluisen keuhkosyövän yhteydessä (Dalmau ja Posner 1997). Anti-Yo-positiivisilla naisilla primaarituumorin etsintä tulisi kohdentaa rintojen ja lantion alueelle. Suositeltavia tutkimuksia ovat mammografia, huolellinen gynekologinen sisätutkimus, lantion alueen kuvantaminen, seerumin karsinoembryonaasinen antigeenin (CEA) määritys ja vahvassa paraneoplasiaepäilyssä laparotomia (Dropcho 1998). Anti-Tr-vasta-aine ilmaantuu Hodgkinin taudin yhteydessä ja aiheuttaa pikkuaivodegeneraatiota (Graus ym. 1997). Seurannassa seerumin ja likvorin vasta-ainepitoisuuuksien on todettu vähenevän syövästä paranemisen yhteydessä (Peltola ym. 1998, Posner ja Dalmau 2000). Immuunivärjäyksessä havaitaan Purkinjen solujen soluliman ja dendriittien värjäytymistä, joka muistuttaa suuresti anti-yo-värjäytymistä. Erotus vasta-aineiden välillä on tehtävä Western blotting -menetelmällä (Giometto ja Scaravilli 1999, Posner ja Dalmau 2000). Anti-Ri-vasta-aineita voi ilmaantua pienisoluisen keuhkosyövän, rintasyövän tai gynekologisten syöpien ja lapsilla neuroblastooman yhteydessä (Connolly ym. 1997, Posner ja Dalmau 2000). Vasta-aine kohdistuu keskusher- Taulukko 3. Vuodesta 1997 lähtien TAYS:ssa on tutkittu 666 potilasnäytettä, joista 15 on sisältänyt paraneoplastisia vastaaineita. Esimerkkejä löydöksistä. Vasta-aine Sukupuoli Paraneoplastinen Primaarikasvain Oireita esiintyi ennen ja ikä (v) oireyhtymä kasvaindiagnoosia Anti-Hu M 65 limbinen enkefaliitti pienisoluinen keuhkosyöpä ei Anti-Hu M 65 sensorimotorinen polyneuropatia pienisoluinen keuhkosyöpä kyllä Anti-Hu M 67 sensorimotorinen polyneuropatia eturauhassyöpä ei Anti-Hu / Anti-CV2 N 45 subakuutti sensorinen neuronopatia pienisoluinen keuhkosyöpä kyllä Anti-Yo N 62 subakuutti pikkuaivodegeneraatio munatorvisyöpä ei Anti-Tr M 32 subakuutti pikkuaivodegeneraatio Hodgkinin tauti kyllä Anti-Ri N 55 aivorunko- ja pikkuaivodegeneraatio pienisoluinen keuhkosyöpä kyllä 344 M. Kyläniemi ym.

5 moston neuronien tumiin, ja immunohistokemiallinen värjäytyminen muistuttaa muuten anti-hu:lle tyypillistä värjäytymistä. Neurologisista oireista tärkeimmät ovat opsoklonus (epäsäännöllinen, toistuva silmänliike), myoklonus ja ataksia (Vincent ym. 1998, Giometto ym. 1999). Anti-CV2-vasta-aine kohdistuu gliasolukkoa lähinnä oligodendrosyyttejä vastaan (de la Sayette ym. 1998, Vincent ym. 1998). Anti- CV2-positiivisen paraneoplastisen oireyhtymän taustalta löytyy useimmiten pienisoluinen keuhkosyöpä tai tymooma. Kliinisiä ilmenemismuotoja ovat enkefalomyeliitti, pikkuaivodegeneraatio, limbinen enkefaliitti ja LEMS (Honnorat ym. 1996, Posner ja Dalmau 2000). Anti-amfifysiini, anti-ma ja anti-ta. Antiamfifysiini liittyy rintasyöpään aiheuttaen jäykkyysoireyhtymiä (stiff person syndrome) ja enkefalomyeliittiä. Jäykkyysoireyhtymä on lihaksistoon ajoittain pitkäkestoisia kouristuksia aiheuttava harvinainen sairaus. Kivessyöpiin liittyvä anti-ta aiheuttaa limbistä enkefaliittia ja aivorungon toimintahäiriötä. Anti-Ma-vasta-aineita voi syntyä usean eri syövän yhteydessä, ja ne aiheuttavat pikkuaivo- ja aivorunkodegeneraatiota (Saiz ym. 1999, Posner ja Dalmau 2000). Ionikanava-vasta-aineet joko estävät ionikanavaa toimimasta tai kiihdyttävät sen degeneraatiota. Näihin vasta-aineisiin liittyvät paraneoplastiset oireyhtymät ovat LEMS, myasthenia gravis, neuromyotonia ja autonominen neuropatia. Antigeeninen kohde LEMS:ssä on P/Qtyypin jänniteriippuvainen kalsiumkanava, myasthenia graviksessa α-1-asetyylikoliinireseptori, neuromyotoniassa jänniteriippuvainen kaliumkanava ja autonomisessa neuropatiassa α-3-asetyylikoliinireseptori (Vincent 1999). Ionikanava-vasta-aineita ei voida tunnistaa immunohistokemiallisesti. Keskimäärin %:lla LEMS-potilaista oireen taustalla on syöpäsairaus ja yli 90 %:ssa tapauksista kyseessä on pienisoluinen keuhkosyöpä (O Neill ym. 1988, Vincent 1999). Valtaosalla potilaista LEMS ilmaantuu keskimäärin kuukautta ja pisimmillään viisi vuotta ennen primaarituumorin havaitsemista (Chalk ym. 1990). Seurantatutkimuksiksi suositellaan keuhkojen tietokonetomografiaa tai magneettikuvausta 6 12 kuukauden välein. Ellei primaarikasvaimesta ole viiden vuoden seuranta-ajan jälkeen näyttöä, voidaan seuranta lopettaa (O Neill ym. 1988). Myasthenia graviksen ja neuromyotonian taustalta voi löytyä tymooma. Diagnostiseksi tutkimukseksi suositellaan välikarsinan tietokonetomografiaa. Paraneoplastisten oireyhtymien nykyhoito Subakuutin pikkuaivodegeneraation, enkefalomyeliitin ja subakuutin sensorisen neuronopatian ennuste on yleensä huono, jos taustalla on pienisoluinen keuhkosyöpä tai gynekologinen kasvain, mutta Hodgkinin tautiin liittyvässä sensorisessa neuronopatiassa neurologiset oireet voivat parantua merkittävästi onnistuneen lääkehoidon myötä (Sagar ja Read 1982, Plante- Bordeneuve ym. 1994). Plasmafereesia, laskimonsisäistä immunoglobuliinia, kortikosteroideja ja syklofosfamidia on kokeiltu sekä yksinään että osana yhdistelmähoitoa, mutta tulokset ovat jääneet vaatimattomiksi, vaikka antineuronaalisten vasta-aineiden pitoisuudet seerumissa ovat pienentyneet (Graus ym. 1992, Ben David ym. 1996, Keime-Guibert ym. 2000). Yksittäisten tapausselostusten perusteella voidaan olettaa, että enintään 10 % potilaista hyötyy immunosuppressiivisesta hoidosta. Lopullisten päätelmien tekeminen on vaikeaa, koska oireyhtymä korjaantuu joskus itsestään tai taustalla olevan syöpäsairauden onnistuneen hoidon myötä (Peltola ym. 1998). Kuukauden hoitokokeilu steroidilla (alkuannos mg/vrk) lienee kuitenkin perusteltua. Laskimonsisäistä immunoglobuliinia voidaan kokeilla, jos potilas pystyy vielä liikkumaan omatoimisesti ja oireisto painottuu ääreishermoston toimintahäiriön suuntaan. Muissa tapauksissa vaativat immunosuppressiiviset hoitokokeilut eivät ole nykytietämyksen valossa perusteltuja. Limbisen enkefaliitin oireiden korjaantuminen on todennäköisintä niillä potilailla, joilla oireyhtymän taustalla on hoitoihin reagoiva tymooma tai Hodgkinin tauti (Antoine ym. 1995). Pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien ennus- 345

6 te on huonohko. Jos limbinen enkefaliitti on osa laajempaa paraneoplastista oireyhtymää ja perustuumorin aktiiviseen hoitoon yhdistetään immunosuppressiivinen hoito, voivat limbiset oireet lievittyä anti-hu-positiivisilla potilailla. Pienisoluiseen keuhkosyöpään liittyvä isoloitunut limbinen enkefaliitti saattaa parantua myös itsestään (Dropcho 1998). Paraneoplastiset myasteeniset oireet vähenevät yleensä selvästi primaarituumorin onnistuneen hoidon myötä (Chalk ym. 1990). Neuroimmunologiset hoidot tähtäävät vasta-aineiden poistamiseen verenkierrosta tai niiden tuotannon pysäyttämiseen. Prednisoni (1,0 1,5 mg/ kg/vrk) ja atsatiopriini (alle 2,5 mg/kg/vrk) ovat yleensä tehokkaita LEMS:ssä, mutta hoitovaste ilmaantuu vasta useiden viikkojen kuluttua (Chalk ym. 1990). Myös plasmafereesin ja laskimonsisäisen immunoglobuliinin (Bain ym. 1996) tehosta on näyttöjä LEMS:n hoidossa; edellisen teho ilmaantuu 1 3 viikossa ja kestää keskimäärin kolme kuukautta ja vaste jälkimmäiseen noin 2 4 viikon kuluessa. LEMS:n oireenmukaisessa hoidossa voidaan käyttää 4- aminopyridiiniä (Somer 2001). Paraneoplastisten neurologisten syndroomien merkitys ovat harvinaisia, mutta yksittäisten potilaiden kannalta niillä on suuri merkitys. Jos kyseessä on kliinisesti merkittävä paraneoplastinen oireyhtymä (taulukko 1), antineuronaalisten vasta-aineiden määrittäminen auttaa merkittävästi diagnostiikassa. Immunologiset selvittelyt harvinaisimpien paraneoplastisten oireiden yhteydessä kannattavat vain erityistapauksissa. Jos potilaalla on tunnettu paraneoplasioihin liittyvä syöpä, kuten pienisoluinen keuhkosyöpä tai lymfooma, ovat vasta-ainemääritykset kliinisesti mielekkäitä neurologisten oireiden ilmaantuessa. * * * Kiitokset dosentti Immo Rantalalle ja LL Prasun Dastidarille avusta kirjoitusvaiheessa sekä Suomen Kulttuurirahastolle tutkimuksen tukemisesta. Kirjallisuutta Antoine JC, Honnorat J, Anterion CT, Aguera M, Absi L. Limbic encephalitis and immunological perturbations in two patients with thymoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58: Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calciumchannel autoantibodies in the Lambert-Eaton myastenic disease. Neurology 1996;47: Ben David Y, Warner E, Levitan M, Sutton DM, Malkin MG, Dalmau JO. Autoimmune paraneoplastic cerebellar degeneration in ovarian carcinoma patients treated with plasmapheresis and immunoglobulin. Cancer 1996;78: Bolla L, Palmer R. Paraneoplastic cerebellar degeneration: case report and literature review. Arch Intern Med 1997;157: Chalk CH, Murray NM, Newsom-Davis J, O Neill JH, Spiro S. Response of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome to treatment of associated small cell lung carcinoma. Neurology 1990;40: Connolly A, Pestronk A, Mehta S, Pranzatelli M, Noetzel M. Serum autoantibodies in childhood opsoklonus-myoklonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues. J Pediatr 1997;130: Dalmau JO, Posner JB. Neurological paraneoplastic syndromes. Springer Semin Immunopathol 1996;18: Dalmau JO, Posner JB. Paraneoplastic syndromes affecting the nervous system. Semin Oncol 1997;24: Dropcho EJ. Neurologic paraneoplastic syndromes. J Neurol Sci 1998;153: Giometto B, Scaravilli F. Paraneoplastic syndromes. Brain Pathol 1999; 9: Giometto B, Taraloto B, Graus F. Autoimmunity in paraneoplastic neurological syndromes. Brain Pathol 1999;9: Graus F, Dalmau J, Valldeoriola, ym. Immunological characterization of a neuronal antibody (anti-tr) associated with paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin s disease. J Neuroimmunol 1997;74: Graus F, Ferrer I. Analysis of a neuronal antigen (Hu) expression in the developing rat brain detected by autoantibodies from patients with paraneoplastic encephalomyelitis. Neurosci Lett 1990;112:14 8. Graus F, Vega F, Delattre JY, ym. Plasmapheresis and antineoplastic treatment in CNS paraneoplastic syndromes with antineuronal antibodies. Neurology 1992;42: Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, Aguera M, Belin MF. Antibodies to subpopulation of glial cells and a 66 kda developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61: Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, ym. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, anti-yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68(4): Liu S, Tunkel R, Lachmann E, Nagler W. Paraneoplastic cerebellar degeneration as the first evidence of cancer: a case report. Arch Phys Med Rehabil 2000;81: Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, Rene R, Guerrero A, Illa I. Utility of anti-hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Ann Neurol 1998;44: Moll JWB, Antoine JC, Brashear HR, ym. Guidelines on the detection of paraneoplastic anti-neuronal- specific antibodies: report from the Workshop to the Fourth Meeting of the international Society of the Neuro-Immunology on paraneoplastic neurological disease, held October 22-23, 1994, in Rotterdam, The Netherlands. Neurology 1995;45: Nath U, Grant R. Neurological paraneoplastic syndromes. J Clin Pathol 1997;50: O Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a review of 50 cases. Brain 1988;111: M. Kyläniemi ym.

7 Peltola J, Hietaharju A, Rantala I, Lehtinen T, Haapasalo H. A reversible neuronal antibody (anti-tr) associated paraneoplastic cerebellar degeneration in Hodgkin s disease. Acta Neurol Scand 1998; 98: Plante-Bordeneuve V, Baudrimont M, Gorin NC, Gherardi RK. Subacute sensory neuropathy associated with Hodgkin s disease. J Neurol Sci 1994;121: Posner JB, Dalmau JO. Paraneoplastic syndromes of the nervous system. Clin Chem Lab Med 2000;38: Sagar HJ, Read DJ. Subacute sensory neuropathy with remission: an association with lymphoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982; 45:83 5. Saiz A, Dalmau J, Butter M, ym. Anti-amphiphysin I antibodies in patients with paraneoplastic neurological disorders associated with small cell lung carcinoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: de la Sayette V, Bertran F, Honnorat J, Schaeffer S, Iglesias S, Defer G. Paraneoplastic cerebellar syndrome and optic neuritis with anti- CV2 antibodies: clinical response to excision of the primary tumor. Arch Neurol 1998;55: Scaravilli F, An SF, Groves M, Thom M. The neuropathology of paraneoplastic syndromes. Brain Pathol 1999;9: Somer H. Lihaksen ja hermo-lihasliitoksen sairaudet. Kirjassa: Soinila S, Kaste M, Launes J, Somer H, toim. Neurologia. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2001, s Vincent A. Antibodies to ion channels in paraneoplastic disorders. Brain Pathol 1999;9: Vincent A, Honnorat J, Anroine JC, Giometto B, Dalmau J, Lang B. Autoimmunity in paraneoplastic neurological disorders, conference report. J Neuroimmunol 1998;84: MAARIT KYLÄNIEMI, LK mk57606@uta.fi Pellervonkatu 17 h Tampere HANNU HAAPASALO, dosentti, osastonylilääkäri hannu.haapasalo@tays.fi TAYS:n laboratoriokeskus, patologian toimiala AKI HIETAHARJU, dosentti, osastonylilääkäri ahietaharju@tays.fi JUKKA PELTOLA, LL, erikoislääkäri jukka.peltola@tt.tays.fi TAYS:n neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö PL 2000, Tampere 347