Sienet syvien infektioiden aiheuttajina. Juha Salonen, LT Päijät-Hämeen keskussairaala

Transkriptio

1 Sienet syvien infektioiden aiheuttajina Juha Salonen, LT Päijät-Hämeen keskussairaala

2 Sienet infektioiden aiheuttajina Aitotumallisia (eukaryootteja) vaikea löytää tehokkaita ja hyvin siedettyjä sienilääkkeitä Sienisoluille ominaista jäykkä soluseinä solukalvon ergosteroli Yleisiä kaikkialla luonnossa Ihmiselimistössä kolonisaatio yleistä Harvoin vakavia infektioita, jos puolustuskyky normaali suurin osa opportunisteja Immuunipuutteisilla potilailla kuolleisuus suuri hoidosta riippumatta erityisesti invasiiviset homeinfektiot

3 Syville sieni-infektioille altistavia tekijöitä Neutropenia ja neutrofiilien toimintahäiriöt Soluvälitteisen immuniteetin heikkous perustaudit (lymfoomat, HIV) tai sytostaattihoito Ihon ja limakalvojen tarjoaman suojan pettäminen ja sienikolonisaatio mukosiitti verisuonikanyylit ja katetrit palovammat leikkaukset (mahasuolikanava) laajakirjoinen bakteerilääkitys Suuriannoksinen kortikosteroidihoito (GVH) Homeitiöaltistus ja alentunut puolustuskyky Edeltävä bakteeri- tai virusinfektio (CMV)

4 Syvien sieni-infektioiden riskiryhmät Sytostaattihoitoja saavat potilaat hematologiset ja kiinteät maligniteetit elinsiirrot autoimmuunitaudit Tehohoitopotilaat (kanyylit, antibiootit, intubaatio) Kirurgiset potilaat Laajat maha-suolikanavan operaatiot palovammat AIDS-vaiheen HIV-potilaat Dialyysipotilaat Huonossa tasapainossa oleva diabetes Iv-huumeiden käyttäjät

5 Tavallisimmat syvien sieni-infektioiden aiheuttajat Hiivat Kandida-hiivat Kryptokokki Trichosporon-hiivat Homeet Aspergillus-lajit Zykomykoosia aiheuttavat homeet Fusarium-lajit Pseudallescheria boydii Scedosporium-lajit Dimorfiset sienet (primaaripatogeeneja) Hiiva- tai homemuoto olosuhteista riippuen Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis

6 Syvät kandida-infektiot (I) Lähtökohta elimistön endogeeninen hiivakasvusto laajakirjoiset antibiootit kortikosteroidit Nosokomiaalinen transmissio mahdollinen (vrt. kädet) Tunkeutuminen syvemmälle elimistöön leikkaus kanyylit, katetrit mukosiitti Kandidemia disseminaatio (immuunipuutteiset potilaat) positiivinen veriviljely aina merkityksellinen veriviljelyt usein syvissä infektioissa negatiivisia kliinisesti ei erotettavissa bakteerisepsiksestä

7 Tyypillisiä löydöksiä Syvät kandida-infektiot (II) kiinteät, punertavat ja koholla olevat iholeesiot lihaskivut alaraajoissa endoftalmiitti (50 % kirurgisista kandidemiapotilaista) Kandida-endokardiitti IV-huumeiden käyttäjät, tekoläppäkirurgia C. parapsilosis embolioita bakteeriendokardiittia herkemmin nopea kirurginen hoito + tehokas ja pitkäaikainen sienilääkitys (6-10 vk) Hepatospleeninen kandidiaasi Pernan ja maksan mikroabskessit hematologisilla potilailla ilmaantuu neutropenian korjaannuttua ylävatsakivut ja pitkittynyt kuumeilu, AFOS

8 Iholeesiot disseminoituneessa hiivainfektiossa Genus/Species: Cryptococcus neoformans Title: Raised skin lesions Image Type: MacroInfection Disease(s): Cryptococosis Legend: Raised skin lesions resulting from dissemination of the yeast in an immunocompromised patient.

9 Kandida endoftalmiitti

10 Invasiivinen aspergilloosi (I) Yleisin aiheuttaja A.fumigatus (A. flavus, A. niger, A. terreus) Maaperä, vesi, mätänevä orgaaninen jäte Homeitiöt Tartunta Ulkoilmassa läpi vuoden (matalin pitoisuus keskitalvella) Sisätiloissa (kosteusvauriot, ilmastointi, purkutyöt) itiöiden inhaloiminen rihmamuoto tunkeutuminen kudoksiin leviäminen veren välityksellä Infektiivinen annos ja inkubaatioaika?? Neutropenia altistaa rihmamuodon invaasiolle Suuriannoksinen kortikosteroidi heikentää makrofagien ja neutrofiilien toimintaa Tyypillistä invaasio verisuoniin >>> infarktit ja verenvuodot

11 Aspergilloosin esiintyvyys (%) Neutropenian keston vaikutus invasiivisen aspergilloosin esiintymiseen BAM-puolustuksen uupuminen Neutropenian kesto (vrk) (Gerson et al Ann Intern Med 100: )

12 Invasiivinen aspergilloosi (II) Immuunipuutteisilla keuhkoinfektio yleisin muoto (80-90%) Immuunipuutoksen aste akuutti tai krooninen IPA Disseminaatio CNS - infektio 20 % invasiivisista aspergillooseista allo-kantasolusiirtopotilailla 41 % (Jantunen et al. Bone Marrow Transplant 2000) Tyypilliset oireet: kuume, pleuraalinen kipu kuiva yskä, veriyskökset (voi olla fataali verenvuoto) pneumo-thx Sinuiitti voi levitä keskushermostoon kasvojen luiden läpi mukana usein kasvojen alueen selluliitti A. flavus tavallinen aiheuttaja

13 Syvien sieni-infektioiden ongelmakenttä (I) Esiintyvyys kasvussa (erityisesti homeinfektiot) Aikaisempaa enemmän immuunipuutteisia potilaita kiinteät syöpäkasvaimet autoimmuunitaudit HIV-epidemia Aggressiiviset sytostaattihoidot Kumulatiiviset riskitekijät kirurgisilla potilailla antibiootit, kortikosteroidit, leikkaus, kanyylit Kehittyneet tukihoidot tehohoito vuotokomplikaatioiden hoito tehokkaat antibioottihoidot Huonokuntoiset potilaat selviävät aikaisempaa pidempään

14 Syvien sieni-infektioiden ongelmakenttä (II) Aiheuttajakirjon muuttuminen uudet epätavalliset opportunistit sienilääkkeille resistentit lajit Diagnostiikka vaikeaa Veriviljelyt usein negatiivisia syvissä infektioissa Syvien koepalojen ottaminen vaikeaa Riittävän herkkiä mikrobiologisia pikatestejä niukasti Kuvantamislöydökset epäspesifisiä Diagnostiikan vaikeus johtaa empiiriseen hoitoon Hoitovasteen seuranta vaikeaa Lääkevalikoima on ollut vähäinen Korkea kuolleisuus hoidosta huolimatta Immuunipuutteiset potilaat Syvät homeinfektiot

15 Syvien sieni-infektioiden esiintyvyys (I) Syvien sieni-infektioiden esiintyminen USA:ssa infektiota / 1000 sairaalahoitojaksoa (Beck-Sague et al. JID 1993) Kandida-sepsisten lisääntyminen Hollannissa / hoitopäivää (Voss et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996) Prevalenssin kasvu ruumiinavauksissa Frankfurtin yliopistollisessa keskussairaalassa 2.2 % 5.1 % (Groll et al. J Infect 1996) Invasiivisen aspergilloosin esiintyvyys kolminkertaistunut kantasolusiirtopotilailla 15 vuodessa (Seattle) (Marr et al. CID 2002) 12 % allo-sct-potilailla 1998

16 Syvien sieni-infektioiden esiintyvyys (II) Kandida-hiivat tärkeimmät aiheuttajat 58 % kuolemaan johtaneista syvistä sieni-infektioista (Bodey et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992) 34 % TYKS hematologinen osasto (Salonen TY 2000) USA:ssa 4. yleisin veriviljelyistä eristetty mikrobi (NNISP) Suurin (124 %) kirurgisilla potilailla (Beck-Sague et al. JID 1993) 25-50% diagnooseista tehohoitopotilailla (Rangel-Frausto et al. CID 1999) Syvät kandida-infektiot vähentyneet allo-sct-potilailla 1980-luvun jälkeen 12 % 5 % (Singh CID 2001) European Conferedation of Medical Mycology: 28 kk kandidemian seurantatutkimus (Grillot J Hosp Infect 2002) 2089 kandidemiaa (106 sairaalaa) insidenssi / 1000 hoitojaksoa ( / hoitopäivää) C. albicans 56 %, non-albicans Kandidat 44 %

17 Syvien sieni-infektioiden esiintyvyys pahanlaatuisia veritauteja sairastavilla potilailla Tutkimus Julkaisu Vuosi Potilasryhmä Esiintyvyys DeGregorio et al. Am J Med 73: Ak. leukemia 27 % Bodey GP J Hosp Infect 11 Suppl.A: Ak. leukemia 23 % Bow et al. CID 21: AML 12 % Jantunen et al. Bone Marrow Transplant 19: Allo-BMT 15 % Rossetti et al. CID 20: Allo-BMT 28 % (autopsy study) Williamson et al. Br J Haematology 1999 Allo-BMT 32 % 104: (MUD-siirtoja) Martino et al Allo-BMT 14 % Br J Haematology 116:475-82

18 Kandidemioiden aiheuttajat hollantilaisissa keskussairaaloissa Positiiviset veriviljelyt Voss et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (1996) 15: Flukonatsolin käyttö C. albicans C. glabrata C. krusei Kaikki

19 Kandidemiat TYKS:n hematologisella osastolla C. krusei muu kandida C. albicans

20 Invasiivisen aspergilloosin esiintyvyys kantasolusiirtopotilailla (FHCRC, Seattle) esiintyvyys (%) allogeeniset siirrot autologiset siirrot (Marr et al. CID 2002)

21 Syvien sieni-infektioiden aiheuttama kuolleisuus Invasiivisen kandidiaasin kuolleisuus Kandidemia syöpäpotilailla 40 % Kandida-endokardiitti 45 % hepatospleeninen kandidiaasi 30 % Invasiivisen aspergilloosin kuolleisuus edelleen korkea hoidosta huolimatta (Denning DW. CID 1996) akuutti leukemia % allogeeninen kantasolusiirto % AIDS-vaiheen potilas % aivojen aspergilloosi ~100% Muut opportunistiset homeinfektiot Fusarioosi ~100%

22 Sieni-infektioiden diagnostiikka (I) Positiivinen veriviljely tai osoitus syvästä kudoksesta otetusta koepalasta (viljely ja/tai histopatologinen osoitus) Syvissä hiivainfektioissa veriviljelyt usein negatiivisia Homeinfektioissa lähes aina negatiivisia Koepaloissa vuotoriski Empiirinen sienilääkitys maskeeraa Kuvantaminen Löydökset usein epäspesifisiä neutropenian aikana vähäiset löydökset (THX) Mikrobiologiset pikatestit Riittämätön herkkyys Vähän kaupallisia sovellutuksia Kalliita

23 Sieni-infektioiden diagnostiikka (II) Aspergilloosi kuvantaminen: keuhkojen HRCT (Halo-muutos) (Caillot et al. J Clin Oncol 1997) keuhkomuutokset vaihtelevia: fokaalinen (kavitaatio, kiilamainen varjostuma, ilmasirppi) multifokaalinen (multippelit nodulukset) diffuusi, bilateraalinen varjostus Galaktomannaani Ag-ELISA (Stynen et al. J Clin Microbiol 1995) Seerumi, BAL-neste, virtsa PCR Kehittelyn asteella Käyttökelpoinen biopsia näytteiden tutkimisessa BAL-näytteet Yleissieni-PCR (seerumi / kokoveri??)(einsele et al. J Clin Microbiol 1997)

24 Sieni-infektioiden diagnostiikka (III) Kandidiaasi Veriviljelyt Kuvantaminen MRI, TT hepatospleenisessä kandidiaasissa Keuhkoinfektioissa löydökset epäspesifisiä Vasta-aineet Yleinen kolonisaatio positiivisia va-löydöksiä immuunipuutteisten heikko va-responssi Ag-osoitustestit Ongelmana heikko sensitiivisyys (toistetut näytteet) Mannaani / mannoproteiini ELISA (Platelia Candida R ) Arabinitoli-määritykset (kaupallinen EIA) PCR Vähän sopivia kohteita (kolonisaatio esim. hengitysteissä)

25 Aspergillus Ag-seuranta empiirisen amfoterisiini B hoidon aikana (selviytyneet potilaat) 12 OD näyte /OD kontrolli Amfo B viikot + - potilas 5 potilas 6 potilas 7 (Salonen TY 2000)

26 Kandidemiat TYKS:ssa ja aikuisten hematologisella osastolla Potilaiden lukumäärä TYKS Hematologia Salonen JH University of Turku.

27 Invasiivinen aspergilloosi

28 Ongelmia syvien sieni-infektioiden hoidossa Diagnostiikka vaikeaa empiirinen hoito Vaikea arvioida hoidon vastetta ja kestoa Homeinfektioissa usein kuukausien hoito Sienilääkkeiden valikoima vähäinen Lisääntyvä sienilääkeresistenssi (atsolit) Huonosti standardoidut herkkyysmääritykset Käytössä olevien sienilääkkeiden huono siedettävyys munuaistoksisuus (AmB, 5-FC) maksatoksisuus (itrakonatsoli, uudet AmB-valmisteet) luuydintoksisuus (5-FC) Lääkeaineinteraktiot (atsolit) Riittämättömät lääkeainepitoisuudet infektiofokuksessa CNS, virtsa

29 Syvien sieni-infektioiden hoito Dg:n varmistus ennen hoitoa? - korkean riskin potilailla korkea kuolleisuus - syviä biopsioita vaikea ottaa Epäily sieni-infektiosta - pitkittynyt kuumeilu - riskitekijät Vaikea Dg Hoidetaan kaikki = empiirinen hoito - Toksisuus - Korkeat kustannukset - Hoidon kesto? Pre-emptiivinen hoito = seurataan pikadiagnostiikkaa ja hoidetaan positiiviset - testien heikko sensitiivisyys Profylaktinen hoito -Resistenssi - Korkeat kustannukset

30 Sienilääkkeiden vaikutuskohteet mannoproteiinit pradimisiini beta-(1,6)- glukaani Solukalvo - ergosteroli synteesi (atsolit, terbinafiini) - sitoutuminen ergosteroliin (polyeenit) beta-(1,3)-glukaani beta-(1,3)-glukaani synteesi ekinokandiinit, pneumokandiinit Nukleiinihapposynteesi -5-FC Proteiinisynteesi - sordariini-johdokset Soluseinä - kitiini synteesi (nikkomysiini)

31 Käytössä olevat sienilääkkeet Sienilääke Iv Po Vaikutuskirjo Edut Haitat AmB + - Hiivat, homeet Laaja kirjo Toksisuus L- AmB + - Hiivat, homeet Laaja kirjo, Hyvin siedettyjä Flusytosiini + - Hiivat Synergia AmB:n kanssa kalliita Toksisuus, resistenssi Flukonatsoli + + Hiivat Hyvin siedetty Kapea kirjo, resistenssi Itrakonatsoli + + Hiivat, homeet Laaja kirjo Interaktiot, huono imeytyminen Vorikonatsoli + + Hiivat, homeet Laaja kirjo Interaktiot Kaspofungiini + - Hiivat, homeet Myös munuaisten vajaatoiminnassa Terbinafiini - + Dermatofyytit Teho myös homesieniin Interaktiot, ei tehoa mukormykoosiin Ei parenteraalista annostelu

32

33 Kaspofungiini (Cancidas R ) Vaikutusmekanismiltaan uusi sienilääkeryhmä 1,3-β-glukaanisyntetaasin inhibiittoreita Soluseinän vaurio ja solun hajoaminen Fungisidinen vaikutus Ainoastaan IV-muoto (70 mg 50 mg/vrk) Kirjo: Kandidat, Aspergillukset, PCC Eliminoituu maksan kautta annoksen pienentäminen Voidaan käyttää munuaisten vajaatoiminnassa (ICU) Ei ristiresistenssiä atsolien tai polyeenien kanssa Resistentit Kandidat Interaktiot: CyA, takrolimuusi Sivuvaikutukset: maksa-arvot (10 %), laskimoärsytys (15-20 %) Matalat CNS-pitoisuudet

34 Vorikonatsoli Kirjo: Kandidat, Aspergillukset, Kryptokokki, resistentit homeet Fungistaattinen hiivoja, fungisidinen homeita kohtaan IV- ja PO-annostelu Imeytyy hyvin mahan ph-arvosta riippumatta korkeat kudospitoisuudet (myös CNS) suuret pitoisuusvaihtelut (CYP2C19 polymorfismi) Eliminaatio maksan (80 %) ja munuaisten (20 %) kautta Annoksen pienentäminen vajaatoiminnassa metabolia CYP 2C9, 2C19 ja 3A4 Sivuvaikutukset näköhäiriöt (45 %) maksa-arvot (11-20 %) Interaktiot: CYA, takrolimuusi, statiinit, warfariini (pitoisuus ) kontraindis.: sisapridi, rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali

35 Posakonatsoli Kehitteillä olevat sienilääkkeet laajakirjoisin atsoli (kattaa myös zygomykootit) ainoastaan PO-valmiste lupaavia tuloksia fusarioosin hoidossa Ravukonatsoli Pitkä T½ annostelu muutamia kertoja / viikko Ei indusoi CYP450-entsyymeitä vähemmän interaktioita Mikafungiini ja Anidulafungiini Liposomaalinen nystatiini Laaja kirjo runsaasti infuusioon liittyviä sivuvaikutuksia Pradimisiinit, nikkomysiinit, sordariinit Kombinaatiolääkitys (CAS + L-AmB, CAS + atsoli) erittäin korkeat kustannukset, kumulatiivinen toksisuus?

36 Sieni-infektioiden ennaltaehkäisy Yleisesti: riskitekijöiden (neutropenia, AB, kortikosteroidit) Aspergilloosi HEPA-suodatus (ongelmana sporadiset tapaukset) ruoka-aineet, ruukkukasvit, vesijohtosysteemi, huonepöly sekundaari-preventio (neutropenia) Uudet atsolit?? (myöhäiset aspergilloositapaukset) Kandidiaasi Flukonatsoli profylaksia allo-sct potilaat (Goodman et al. NEJM 1992, Slavin et al. JID 1995) neutropeniset potilaat ei hyötyä? (Kanda et al. Cancer 2000) Resistentit Kandidat (Wingard et al. NEJM 1991) Aspergilloosin insidenssi allo-sct potilailla (van Burik et al. Medicine 1998) Hyvä käsihygienia (nosokomiaalinen transmissio)

37 Yhteenveto Syvät sieni-infektiot yleistymässä Erityisesti homeinfektiot ja resistenttien hiivojen aiheuttamat infektiot ovat lisääntyneet Etiologinen diagnostiikka on edelleen vaikeaa Hoito on toistaiseksi paljolti empiiristä Viime vuosina on saatu käyttöön uusia paremmin siedettyjä ja laajakirjoisia sienilääkkeitä Niiden käyttöönotto korostaa etiogisen diagnostiikan tärkeyttä Suurempi lääkevalikoima, parempi diagnostiikka, kehittyneet herkkyysmääritykset kohdennettu hoito aikaisempaa parempi ennuste