Sieni-infektiot. Sienitautien aiheuttajat. Dermatofyytit. Hiivasienet. Homesienet. Sieni-infektiolääkkeet Anaerobilääkkeet

Transkriptio

1 Sieni-infektiolääkkeet Anaerobilääkkeet Esa Korpi Biolääketieteen laitos / farmakologia Sieni-infektiot mykoosit leviämässä? opportunistiset infektiot pinnalliset infektiot syvät sisäelinten mykoosit (Suomessa / vuosi) rihmasienet (eli homeet ja dermatofyytit) ja hiivat Sienitautien aiheuttajat Dermatofyytit Ihon, hiusten ja kynsien sieni-infektioita aiheuttavat dermatofyytit (silsasienet: tinea capitis etc.), joita ovat mm. Trichophyton-, Microsporum-ja Epidermophyton-sukujen lajit Satunnaisesti infektioiden aiheuttajina voivat olla homeet (ei-dermatofyyttiset rihmasienet, esim. Aspergillus-lajit) ja hiivat (esim. Candica-lajit) aiheuttavat suurimman osan ihon, hiusten ja kynsien sieni-infektioista, 90% varpaiden kynsien sieni-infektioista kliinisesti merkitsevä löydös => kynnessä dermatofyytin kanssa samanaikaisesti todettu hiiva- tai homesieni ei vaikuta infektion paranemiseen verrattuna potilaisiin, joilla todetaan puhdas dermatofyytti-infektio Homesienet trooppisilla alueilla Scytalidium-lajit varvasvälien, jalkaterien, käsien ja kynsien infektioita Aspergillus niger korvakäytävässä seborroista ekseemaa tai psoriaasia sairastavalla, ei vaadi lääkitystä elinsiirtopotilailla syvään Aspergillusinfektioon liittyy yli 40% kuolleisuus Hiivasienet useimmiten Candida albicans, jota normaaliflooraan kuuluvana voidaan tavata suussa ja suolikanavassa Malassezia furfur aiheuttaa savipuolen (pityriasis versicolor) ja kutisevan follikuliitin 1

2 Hiivainfektio Hiivainfektio syntyy vasta, kun vastustuskyky on paikallisesti tai yleisesti alentunut: kostean työn vuoksi kroonisissa kynsivallin tulehduksissa psoriaasissa tai ekseemoissa ihottumissa kuten taivepsoriaasissa ja seborrooisessa ekseemassa ihovaurioissa esimerkiksi ylipainoisilla taipeiden hangatessa toisiaan vasten, palovammoissa mikrobilääkitysten yhteydessä normaaliflooran muuttuessa erilaisissa immuunivajavuustiloissa, kuten elinsiirtopotilailla tai HIV-infektiossa Sieni-infektiolääkkeet atsolit allyyliamiinit morfoliinit polyeenit ekinokandiinit Fungal cell Cell membrane and cell wall Mannoproteins Sienilääkkeiden vaikutusmekanismit -(1,6)-glucan -(1,3)-glucan Chitin Phospholipid bilayer of cell membrane Ergosterol -(1,3)-glucan synthase Ergosterol Synthesis Pathway DNA/RNA Synthesis Squalene Kaspofungiini Atsolijohdokset systeemisesti: (ketokonatsoli), flukonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli topikaalisesti: ekonatsoli, isokonatsoli, klotrimatsoli, tiokonatsoli, terkonatsoli, mikonatsoli, ketokonatsoli estävät ergosterolisynteesiä ja vaikuttavat siten periaatteessa kaikkiin sienilajeihin kehitystä antimykoottien sivuvaikutus-profiileissa ei raskauden aikana Ketokonatsoli 1. käyttökelpoinen p.o. annosteltava antimykootti imeytyy hyvin happamesta ph:sta (ruoka heikentää imeytymistä) ergosterolin synteesin esto estämällä lanosteroli 14- -demetylaasia, vaikuttaa myös sienien rasvahappoaineenvaihduntaan metaboloituu maksassa runsaasti useiden CYP 450-isoentsyymien toimesta, joita myös estää (=> lääkeaineinteraktiot!) ihottuma, kutina, vatsavaivat, maksaentsyymit nousevat, testosteroni laskee, embryotoksinen? 2

3 Triatsolit Flukonatsoli itrakonatsoli, flukonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli spesifisempiä ergosterolin synteesin estäjiä kuin ketokonatsoli itrakonatsoli imeytyy kuten ketokonatsoli, vesiliukoisemmat fluk. ja virok. lähes täydellisesti, vorikonatsoli po tai iv haittavaikutuksina GI-oireet, ihottumaa, kutinaa, maksaarvojen nousua ohimenevästi; vorikonatsolilla transienttia näköhäiriötä; flukonatsolilla alopesiaa; suurilla annoksilla keskushermosto-oireita, sydämen toiminnan lamausta (QTc aika voi pidentyä suurilla annoksilla) CYP P450-isoentsyymit (varsinkin 3A4 estoa kaikilla) => interaktiot; flukonatsoli erittyy munuaisten kautta varsinkin itrakonatsolilla voimakas sarveisainehakuisuus, lyhyemmät hoitoajat (pulssihoito), pitkät hoitojaksot esim. kynsisilsan hoidossa! flukonatsoli siedetyin ja menee myös aivoihin Inducers of CYP 3A4 Rifampin Phenytoin Carbamazepine Phenobarbital 3A4 2C19 2D6 2C9 1A2 2E1 2A6 2B6 2C8 Reduction in levels Ketoconazole (>90%) Fluconazole (~ 50%) Itraconazole (> 90%) Voriconazole (~ 90%) Posaconazole (~ 50%) Azole inhibition of CYP P450 isoforms and P-glycoprotein Esimerkkejä itrakonatsolin haitallisista interaktioista (mukailtu Suhonen & Karvonen, 1998) pitoisuus kasvaa itrakonatsoli-hoidon aikana Siklosporiini/takrolimuusi/sirolimuusi: munuaistoksisuus Varfariini: vuotovaara Midatsolaami/triatsolaami: unilääkkeen vaikutuksen voimistuminen ja vaikutusajan piteneminen Astemitsoli/terfenadiini: QT-johtumishäiriöt Sisapridi: QT-johtumishäiriöt Digoksiini: digoksiini-intoksikaatio Kinidiini: kuulohäiriö, tinnitus, QT-johtumishäiriöt Lovastatiini/simvastatiini: lihasvauriot Metyyliprednisoloni: lisääntynyt steroidivaikutus Vinka-alkaloidit: toksisuus kasvaa Kalsiumestäjät: turvotukset, hypotensio Midatsolaamin ja sen OH-metaboliitin pitoisuudet plasmassa standardiannoksen jälkeen koehenkilöillä, jotka ovat saaneet myös itrakonatsolia ja rifampisiinia (Backman et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998) Aika (tuntia) kontrolli, ei muita lääkkeitä itrakonatsolin aikana 4 pv itrakonatsolin jälkeen 1 pv rifampisiinin jälkeen 4 pv rifampisiinin jälkeen Terbinafiini, allyyliamiinijohdos tehoaa lähinnä vain dermatofyytteihin => ihon ja kynsien mykoosit, jotka varmistettu viljelyllä estää ergosterolisynteesiä inhiboimalla skvaleeniepoksidaasia sarveisainehakuinen, kertyy kynsiin hitaammin kuin itrakonatsoli t½ noin 24 t, kynnestä mitattavissa kuukausia hoidon päättymisestä jopa puolen vuoden hoidot varpaan kynsille harvinaisina vaikeat iho-haittavaikutukset: angioneuroottinen ödema ja erythema multiforme => jos ihottumaa, keskeytä lääkitys ja selvitä syy makuaistin häiriö noin 1%:lla; palautuu 1-2 kk:ssa, ei tarvitse keskeyttää 3

4 Terbinafiinin haitalliset interaktiot (Suhonen & Karvonen, 1998) Rifampisiini: terbinafiinin pitoisuus pienenee ja teho häviää Siklosporiini: pitoisuus voi hieman pienentyä Amorolfiini, morfoliinijohdos estää lanosterolin reduktiota ja isomeroitumista, vähentäen ergosterolin synteesiä käytetään kynsilakanomaisesti vuoden ajan 1-2 x / viikko metaboloituu maksassa useiden CYP-isoentsyymien toimesta, CYP2D6:n esto kohtalaisen voimakas Polyeenit Amfoterisiini B sienisolukalvojen läpäisevyyden lisäys natamysiini ja nystatiini paikallishoitoon (iho, emätin, suolisto); eivät imeydy => suolistoärsytys, ripuli, ulkus amfoterisiini B infuusiot sairaalassa sitoutuu ergosteroliin, permeabiliteetin lisäys varsinkin K + ionille, voimistaa immuunireaktiota käytetty syvien mykoosien hoidossa liposomi-infuusiona (jopa 1000,- euroa/vrk) tai hienojakoisena suspensioinfuusiona runsaasti sivuvaikutuksia; infuusio aiheuttaa kuumeilua, pahoinvointia, munuaishaittoja flusytosiinin kanssa synergismi atsolit korvanneet Flusytosiini pyrimidiinianalogi, metaboliitit aktiivisia hiivasienet herkkiä, käytetään systeemisten mykoosien, kuten kandidoosin, hoidossa, usein yhdistettynä amfoterisiini B:hen imeytyy hyvin p.o., jakaantuu myös aivoihin GI-oireita, ihottumaa, verenkuvan muutoksia, maksaentsyymit nousevat Kaspofungiini puolisynteettinen lipopeptidijohdos ( ekinokandiini ), estää sienten seinämässä tarvittavaa -1,3-D-glukaanin synteesiä Yhteenveto: sienilääkkeiden vaikutuskohdat varsinkin Aspergillus- ja Candida-lajit herkkiä, myös atsoleille resistentit muodot? => invasiivisissa sieni-infektioissa hitaana i.v. infuusiona kerran pv, jakaantuu kudoksiin, eliminaatio monivaiheinen, kumulaatiomahdollisuus, metaboloituu peptidohydrolyysin ja N-asetylaation kautta, ei CYP-metaboliaa alustavat haitat: GI-oireita, pahoinvointia, ihottumaa, päänsärkyä, anemiaa, maksaentsyymit nousevat? mikafungiini ja anidulafungiini uudempia ekinokandiineja 4

5 Nitroimidatsolit indikaatioina Trichomonas vaginaliksen aiheuttama emätintulehdus, sekä giardiaasis ripuleineen ja amebiaasis maksapesäkkeineen vaikutusmekanismi alkueläimiin epäselvä: niistä syntyy parasiittien metaboliassa happiradikaaleja? Myös maksametaboliitit aktiivisia? lisäksi bakteriosidinen vaikutus anaerobibakteereihin Metronidatsoli trikomonakseen p.o. tai emätinpuikot, partnerit! suuremmat annokset muissa indikaatioissa kuten giardiaasissa (Giardia lamblia) ja amebiaasissa (Entamoeba histolytica) käytetään myös infektioripulin ja Clostridium difficilen hoidossa, ja Helicobacter pyloriin häädössä yhdistelmähoidossa imeytyminen nopea ja hyvä p.o., intravaginaalisesti seerumipitoisuudet mitättömät jakaantuminen kaikkialle, myös aivoihin eliminaation t½ metronidatsolilla n. 6 t ilmeisesti sisältäen aktiiviset metaboliitit interaktiot: antabus reaktio ja potensoituminen disulfiraamin kanssa (= ei alkoholia antibioottien käytön aikana), varfariinin teho nousee paha maku suussa, pahoinvointi, oksentelu raskauden ja imetyksen aikainen käyttö? 5