Tapausselostus Makroprolaktinemia luultua tavallisempi hyperprolaktinemian syy Timo Sane, Can Hekim, Henrik Alfthan, Ulf-Håkan Stenman ja Matti Välimäki Kuvaamme viisi potilasta, joilla hyperprolaktinemian syyksi paljastuivat verenkierrossa kiertävät kookkaat prolaktiinimolekyylien kompleksit eli makroprolaktiini. Makroprolaktinemia hyperprolaktinemian syynä on varsin tavallinen ilmiö etenkin oireettomalla potilaalla, ja se voidaan osoittaa yksinkertaisesti seeruminäytteestä. Makroprolaktiini on useimmiten biologisesti inaktiivista, eikä oireetonta potilasta tule hoitaa lääkkein. Makroprolaktinemian osoittamisella vältytään tarpeettomalta aivolisäkkeen kuvaukselta, lääkehoidolta ja sen haittavaikutuksilta. Näin vähenevät myös potilaan huoli ja terveydenhuollon kustannukset. Seerumin prolaktiinipitoisuutta suurentavat useat fysiologiset ärsykkeet, lääkkeet ja sairaudet, joista hyperprolaktinemia liittyy erityisesti kilpirauhasen primaariseen vajaatoimintaan ja aivolisäkkeen hyvänlaatuisiin adenoomiin. Seerumin prolaktiinin määrittämisen aiheena ovat useimmiten kuukautiskierron häiriöt, maitovuoto, hedelmättömyys, libidon muutokset tai aivojen tietokone- tai magneettikuvauksessa havaittu aivolisäkkeen alueen kasvain. Prolaktiini on 199 aminohaposta koostuva polypeptidi, joka esiintyy veressä pääasiallisesti 23 kilodaltonin suuruisena monomeerina (»little prolactin»), pienessä määrin 40 50 kilodaltonin oligomeerina (»big prolactin») sekä prolaktiini-immunoglobuliinikompleksina, jonka molekyylipaino on noin 160 kda (»big big prolactin»). Kookkaat prolaktiinimuodot ovat biologisesti inaktiivisia eivätkä siten useimmiten aiheuta hyperprolaktinemian oireita. Prolaktiinin immunologiset määritysmenetelmät eivät kykene erottamaan prolaktiinimuotoja toisistaan, ja siten hyperprolaktinemia voi johtua yksinomaan kookkaista prolaktiinimuodoista. Makroprolaktinemiaksi kutsuttu ilmiö kuvattiin ensimmäisen kerran jo runsaat 15 vuotta sitten (Jackson ym. 1985, Miyai ym. 1986), mutta vasta viime vuosina on paljastunut sen tavallisuus (10 26 %) hyperprolaktinemian syynä (Bjoro ym. 1995, Fahie-Wilson ja Soule 1997, Olukoga ja Kane 1999, Leslie ym. 2001, Vallette-Kasic ym. 2002). Kuvaamme viisi potilasta, joilla hyperprolaktinemian syyksi paljastui kliinisesti merkityksetön makroprolaktinemia. Menetelmät ja potilaat Potilaiden seerumin prolaktiinipitoisuus määritettiin immunofluorometrisesti (AutoDELFIA, Wallac Oy, Turku). Menetelmän sarjansisäinen ja sarjojenvälinen vaihtelu on alle 6 %. Makroprolaktiinin osoittaminen perustui seerumin geelikromatografiaan, jonka jälkeen kustakin fraktiosta määritettiin prolaktiinipitoisuus. Vastauksissa on esitetty eri molekyylikokojen prosenttiosuus kokonaisprolaktiinista (taulukko). Normaalisti monomeerisen prolaktiinin osuus on yli 75 % ja oligo- ja polymeerisen prolaktiinin alle 25 %. Potilas 1. 30-vuotias nainen hakeutui vuonna 1995 rintojen turvottelun vuoksi tutkimuksiin. Maitovuotoa ei havaittu. Seerumin prolaktiiniarvo oli 2 280 mu/l (naisten Duodecim 2002;118:1671 5 1671
Taulukko. Potilaidemme seerumin kokonaisprolaktiiniarvot sekä eri prolaktiinimuotojen prosenttiosuudet ja absoluuttiset pitoisuudet. Viitealueen yläraja miehillä 300 mu/l ja naisilla 500 mu/l (25 mu/l = 1 µg/l). Potilas Ikä Suku- Kokonais- Normaali prolaktiini Oligomeerit Makroprolaktiini (v) puoli prolaktiini Osuus Pitoisuus Osuus Pitoisuus Osuus Pitoisuus (mu/l) (%) (mu/l) (%) (mu/l) (%) (mu/l) 1 30 N 2 280 12 577 22 502 66 1 201 2 33 N 2 167 8 170 7 152 85 1 845 3 43 N 4 270 4 137 26 1 110 70 3 023 4 39 M 1 208 11 133 0 0 89 1 075 5 49 M 1 000 16 160 45 450 39 390 viitealue 50 500 mu/l), mutta aivolisäkkeen magneettikuvauslöydös oli normaali. Vuotta myöhemmin prolaktiiniarvo oli edelleen suurentunut (1 680 mu/l). Aivolisäkeseudun magneettikuvaus uusittiin. Adenoomaan viittaavaa ei todettu, mutta kuvauksessa heräsi epäily sisemmän kaulavaltimon aneurysmasta. Epäilyn vuoksi magneettikuvaus uusittiin vuonna 1998 ja se kohdistettiin erityisesti aivovaltimoihin (magneettiangiografia). Aneurysmaa ei näkynyt ja aivolisäke oli edelleen normaali. Seerumin prolaktiiniarvo oli 1 830 mu/l ja potilaan kuukautiset olivat säännölliset kuten aiemmin. Potilaalla esiintyvän premenstruaalioireilun vuoksi seerumin prolaktiini tutkittiin vielä vuonna 2001 ja arvo oli 2 880 mu/l. Potilaalle ennätettiin tehdä vielä neljännen kerran aivolisäkkeen magneettikuvaus, ennen kuin makroprolaktinemia paljastui hyperprolaktinemian syyksi. Potilas 2. 33-vuotias aiemmin terve nainen hakeutui tutkimuksiin unettomuuden ja ehkäisypillerien (Mercilon, Organon) käytön lopettamista seuranneen kuukautiskierron epäsäännöllisyyden vuoksi. Pilleriehkäisy oli aloitettu kolme vuotta aiemmin tapahtuneen alatiesynnytyksen jälkeen. Raskaaksi tulossa ei tuolloin ollut ongelmia. Maitovuotoa ei esiintynyt. Todetun suurentuneen prolaktiiniarvon (2 210 mu/l) vuoksi potilas ohjattiin jatkotutkimuksiin sairaalamme endokrinologian poliklinikkaan. Kliinisessä tutkimuksessa ei todettu poikkeavaa, ja tutkimusten aikaan potilaan kuukautiskierto oli jo säännöllistynyt. Prolaktiiniarvo oli 2 167 mu/l, mutta muissa aivolisäkkeen toimintakokeissa saatiin normaalit tulokset. Potilas 3 on 43-vuotias nainen, joka oli vuosien ajan käyttänyt masennukseen sitalopraamia ja nukahtamislääkkeenä tematsepaamia. Hän oli synnyttänyt vuosina 1987, 1989 ja 1991, eikä raskaaksi tulossa ollut aikanaan esiintynyt ongelmia. Kuukautiskierto oli säännöllinen eikä maitovuotoa esiintynyt. Väsymyksen vuoksi tehdyissä tutkimuksissa todettiin lievä pituitaarinen hypotyreoosi (vapaan tyroksiinin pitoisuus 8 pmol/l ja tyreotropiiniarvo 0,6 mu/l), minkä vuoksi potilaalle aloitettiin tyroksiinihoito. Seerumin kortisolin ja IGF-I:n pitoisuudet olivat normaalit, mutta seerumin prolaktiiniarvo oli suurentunut (4 270 pmol/l). Aivolisäkkeen magneettikuvauslöydös oli normaali. Potilas 4 on 39-vuotias mies, joka oli nuoruudesta sairastanut astmaa ja käytti hoitona hengitettäviä budesonidi- ja salbutamolisuihkeita. Vuonna 1993 tehdyissä lapsettomuustutkimuksissa potilaalla todettiin suurentunut seerumin prolaktiinipitoisuus (1 600 mu/l, viitealueen yläraja miehillä 300 mu/l). Potilasta hoidettiin muutamia kuukausia bromokriptiinillä, minä aikana prolaktiiniarvo oli 1 050 mu/l. Puoliso tuli sittemmin spontaanisti raskaaksi ja hyperprolaktinemia unohtui. Vuonna 1998 potilas mainitsi työterveyslääkärilleen asiasta ja seerumin prolaktiiniarvo todettiin edelleen suurentuneeksi (5 612 mu/l). Potilaan libido oli normaali. Laboratoriokokeissa seerumin kortisoli-, testosteroni- ja tyroksiinipitoisuudet olivat normaalit. Löydöksen vuoksi tehty aivolisäkkeen seudun magneettikuvaus ei paljastanut poikkeavaa. Potilas 5 on 49-vuotias mies, joka ei käyttänyt mitään lääkkeitä. Hän hakeutui lääkärin vastaanotolle erektiohäiriön vuoksi. Sukupuolivietti oli kuitenkin ennallaan ja aamuerektioita esiintyi. Oireen vuoksi määritetyt seerumin testosteroni- ja tyroksiinipitoisuudet olivat normaalit, mutta seerumin prolaktiiniarvo todettiin kolmesti suurentuneeksi (634 1 000 mu/l). Aivolisäkkeen magneettitutkimuslöydös oli tässäkin tapauksessa normaali. Pohdinta Seerumin prolaktiinipitoisuuden määritys oli perusteltua jokaisessa esittämässämme tapauksessa, vaikka yhdelläkään potilaistamme ei esiintynyt hyperprolaktinemian tavanomaisia oireita, kuten maitovuotoa, pitkäaikaista kuukautiskierron häiriöitä tai libidon heikentymistä. Yhdellä potilaistamme lääkehoito olisi voinut selittää hyperprolaktinemian, sillä hänen käyttämänsä sitalopraami kuten muutkin serotoniinin takaisinoton estäjät voivat suurentaa seerumin prolaktiinipitoisuutta (Laine ym. 1997, Välimäki 2001). Yhdellä potilaistamme todettiin sentraalinen hypotyreoosi. Prolaktiinia tuottavat solut ilmentävät solukalvollaan tyreotropiinia vapaut- 1672 T. Sane ym.
Hyperprolaktinemia Lääkkeet Hypotyreoosi Oireet Kyllä Ei MK Hoito Ei Makroprolaktiini Kyllä Ei hoitoa Kuva. Hyperprolaktinemian tutkimus- ja hoitokaavio. Keskeistä selvittelyssä on, esiintyykö potilaalla hyperprolaktinemian oireita (MK = aivolisäkkeen magneettikuvaus). Makroprolaktiinin määritys kannattaa tehdä myös, jos magneettikuvauslöydös on ristiriidassa seerumin prolaktiiniarvon kanssa. tavan hormonin (TRH) reseptoreita. TRH:n anto suurentaa terveen henkilön seerumin prolaktiinipitoisuutta. Primaarisessa hypotyreoosissa TRH-TSH-akselin stimulaatio suurentaa seerumin prolaktiiniarvoa. Oman potilaamme tapauksessa hypotyreoosi oli sekundaarista eikä hyperprolaktinemia siten johtunut todetusta hypotyreoosista. Miltei kaikille potilaille oli tehty hyperprolaktinemian vuoksi aivolisäkkeen magneettikuvaus, yhdelle jopa neljästi. Magneettitutkimukset olisi voitu välttää, jos potilaiden hyperprolaktinemian harmiton syy olisi ollut tiedossa. Osalla kirjallisuudessa kuvatuista potilaista kookkaiden prolaktiinimuotojen esiintymiseen on liittynyt lievää maitovuotoa ja kuukautiskierron häiriöitä mutta valtaosa on ollut täysin oireettomia (Leite ym. 1992, Leslie ym. 2001, Vallette-Kasic ym. 2002). Yhden keskuslaboratorion prolaktiinimäärityksiä analysoitaessa makroprolaktinemia todettiin syyksi hyperprolaktinemiaan (> 700 mu/l) 26 %:lla henkilöistä (Leslie ym. 2001). Aineistossa oli analysoitu alun perin 18 258 prolaktiininäytettä. HYKS:n naistensairaalan laboratoriossa on tähän mennessä pyydetty 105 potilaan tapauksessa makroprolaktiinin määritystä, ja näistä tapauksista 79:ssä seerumin prolaktiinipitoisuus on ollut yli 700 mu/l. Tässä valikoidussa ryhmässä peräti 78 %:lla potilaista oligo- ja makroprolaktiinin osuus oli yli 25 % ja kahdella kolmesta yli 50 %. Ilmiön yleisyyden vuoksi suurentuneen prolaktiinipitoisuuden selvittelyssä kannattaa oireettomilta potilailta mielestämme tutkia makroprolaktiinin esiintyminen ennen aivolisäkkeen magneettikuvausta, kunhan primaarinen hypotyreoosi ja lääkkeet hyperprolaktinemian syynä on ensin muistettu ottaa huomioon. Myös oireisissa tapauksissa makroprolaktinemian mahdollisuus kannattaa pitää mielessä, jos aivolisäkkeen kuvauslöydöksen ja seerumin prolaktiiniarvon välillä on ristiriitaa (Vallette-Kasic ym. 2002). Kuvassa on esitetty hyperprolaktinemian tutkimuskaavio. Kaikissa kaupallisissa prolaktiinin immunologisissa määritysmenetelmissä näytteen sisältämä makroprolaktiini tulee mitatuksi samalla tavalla kuin normaali prolaktiini, joten tuloksesta tulee virheellisen suuri, vaikka eri menetelmien herkkyys makroprolaktiinille vaihteleekin (Cavaco ym. 1999). Prolaktiinin kookkaiden molekyylimuotojen esiintyminen veressä voidaan osoittaa joko erottamalla molekyylimuodot geelikromatografian avulla tai tekemällä määritys Makroprolaktinemia luultua tavallisempi hyperprolaktinemian syy 1673
polyetyleeniglykolisaostuksen (PEG) jälkeen, jolloin alle 40 %:n saanto osoittaa kookkaiden prolaktiinimuotojen esiintymisen tutkitussa näytteessä (Fahie-Wilson ja Soule 1997, Vieira ym. 1998, Olukoga ym. 1999, Leslie ym. 2001). Makroprolaktiinin määritys on nykyään saatavissa rutiinitutkimuksena HYKS:n hormonilaboratoriosta. Määritys tehdään seeruminäytteestä PEG-saostuksella, ja sen hinta on vuoden 2002 HYKS:n hinnaston mukaan 32 euroa. Kaupallisissa laboratorioissa ei määritystä tietääksemme ole toistaiseksi tarjolla. Yhden magneettikuvauksen hinnalla voidaan tehdä makroprolaktiinimääritys noin kahdeksalle potilaalle. Näin vältytään myös tarpeettomilta aivolisäkkeen seurantakuvauksilta ja lääkehoitokustannuksilta, kuten potilaidemme tapaukset osoittavat. Esittämistämme viidestä potilaasta kaksi oli miehiä. Aiemmissakin aineistoissa potilaat ovat olleet pääosin naisia. Kahdella potilaistamme hyperprolaktinemia oli todettu kuusi ja seitsemän vuotta ennen makroprolaktiinin toteamista. Tämä vastaa kirjallisuudessa esitettyjä havaintoja, joiden mukaan makroprolaktiinin määrä veressä säilyy muuttumattomana vuosia (Leslie ym 2001, Vallette-Kasic ym. 2002). Makroprolaktiinin määrä kasvaa raskauden aikana samoin kuin normaalin prolaktiinin pitoisuus (Jackson ym. 1989, Hattori 1996, Heaney ym. 1999, Leanos-Miranda ym. 2001). Prolaktiiniarvon suuruuden perusteella ei voida tehdä varmoja päätelmiä makroprolaktiinin esiintymisestä. Omilla potilaillamme suurin todettu prolaktiiniarvo oli 5 612 mu/l (potilas 1), mutta kirjallisuuden mukaan makroprolaktiinin suurentama prolaktiiniarvo on ollut jopa 21 000 mu/l (Leslie ym. 2001). Makroprolaktinemian on todettu liittyneen myös prolaktiinia ja kasvuhormonia tuottaviin aivolisäkkeen adenoomiin, mutta kaikissa kuvatuissa tapauksissa potilailla on esiintynyt sekä adenooman aiheuttamia paikallisoireita että hormonaalisia oireita (Vallette- Kasic ym. 2002). Metoklopramidilla tai tyreotropiinin vapauttajahormonilla (TRH) suoritetussa stimulaatiokokeessa makroprolaktiinin määrä suurenee aivan samoin kuin normaalin prolaktiinin pitoisuus (Leanos-Miranda ym. 2001, Vallette-Kasic ym. 2002). Polymerisaation on aiemmin arveltu tapahtuvan prolaktiinia tuottavien solujen varastojyväsissä, mutta ilmiö on viime vuosina liitetty IgGluokan vasta-aineisiin, jotka sitoutuvat prolaktiiniin ja muodostavat 150 170 kda:n kokoisia antigeeni-vasta-ainekomplekseja. Kookkaiden prolaktiinimuotojen puoliintumisaika verenkierrossa on huomattavasti pitempi kuin normaalin prolaktiinin, mikä osaltaan suurentaa niiden pitoisuutta (Leanos-Miranda ym. 2001). Prolaktiinimolekyylikompleksien synty voi liittyä autoimmuunitauteihin. Vasta-aineita on havaittu esiintyvän erityisesti LED-potilailla, joilla todetun hyperprolaktinemian syynä on ollut makroprolaktinemia 40 %:lla tutkituista potilaista (Leanos ym. 1998). Muut syyt prolaktiinivastaaineiden muodostumiseen ovat tuntemattomat. Ilmiö on yleensä pysyvä. Kliinisesti isot prolaktiinimuodot ovat useimmiten inaktiivisia, koska suuren kokonsa vuoksi ne läpäisevät hiussuonten seinämän huonosti eivätkä siksi aiheuta hyperprolaktinemian oireita. Makroprolaktinemia on tavallinen suurentuneen seerumin prolaktiinipitoisuuden syy, ja sen osoittamisella voidaan välttyä turhalta huolelta, kustannuksia aiheuttavilla tutkimuksilta ja tarpeettoman lääkehoidon haittavaikutuksilta. Makroprolaktiini kannattaa määrittää jokaiselta potilaalta, jolla hyperprolaktinemiaan ei liity tavanomaisia oireita, kuten maitovuotoa, kuukautiskierron häiriöitä tai libidon heikentymistä, samoin niiltä oireisilta potilailta, joilla aivolisäkkeen magneettikuvauslöydös on ristiriidassa seerumin prolaktiiniarvon kanssa. 1674 T. Sane ym.
Kirjallisuutta Bjoro T, Morkid L, Wergeland R, ym. Frequency of hyperprolactinemia due to large molecular weight prolactin (150-170 kd PRL). Scand J Clin Lab Invest 1995;55:139 47. Cavaco B, Prazeres S, Santos MA, Sobrinho LG, Leite V. Hyperprolactinemia due to big big prolactin is differently detected by commercially available immunoassays. J Endocrinol Invest 1999;22:203 8. Fahie-Wilson MN, Soule SG. Macroprolactinemia: contribution to hyperprolactinemia in a district general hospital and evaluation of a screening test based on precipitation with polyethylene glycol. Ann Clin Biochem 1997;34:252 8. Hattori N. The frequency of macroprolactinemia in pregnant women and the heterogeneity of its etiologies. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:586 90. Heaney AP, Laing I, Walton L, ym. Misleading hyperprolactinaemia in pregnancy. Lancet 1999;353:7 20. Jackson RD, Wortsman J, Malarkey WB. Macroprolactinemia presenting like a pituitary tumor. Am J Med 1985;78:246 50. Jackson RD, Wortsman J, Malarkey WB. Persistence of large molecular weight prolactin secretion during pregnancy in women with macroprolactinaemia and its presence in fetal cord blood. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:1046 50. Laine K, Anttila M, Heinon E, ym. Lack of adverse interactions between concomitantly administered selegiline and citalopram. Clin Neuropharmacol 1997;20:419 33. Leanos A, Pascoe D, Fraga A, Blanco F. Anti-prolactin antibodies in systemic lupus erythematosus patients with associated hyperprolactinemia. Lupus 1998;7:398 403. Leanos-Miranda A, Pascoe-Lira D, Chavez-Rueda KA, Blanco-Favela F. Persistence of macroprolactinemia due to antiprolactin autoantibody before, during, and after pregnancy in a woman with systemic lupus erythematosus. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 2619 24. Leite V, Cosby H, Sobrinho LG, ym. Characterisation of big big prolactin in patients with hyperprolactinemia. Clin Endocrinol 1992;37:365 72. Leslie H, Courtney CH, Bell PM, ym. Laboratory and clinical experience in 55 patients with macroprolactinemia identified by a simple polyethylene glycol precipitation method. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2743 6. Miyai K, Ichihara K, Kondo K, Mori S. Asymptomatic hyperprolactinemia and prolactinoma in the general population mass screening paired assays of serum prolactin. Clin Endocrinol 1986;25:549 54. Olukoga AO, Kane JW. Macroprolactinemia: validation and application of the polyethylene glycol precipitation test and clinical characterization of the condition. Clin Endocrinol 1999;51:119 26. Vallette-Kasic S, Morange-Ramos I, Selim A, ym. Macroprolactinemia revisited: a study of 106 patients. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 581 8. Vieira JGH, Tachibana TT, Obara LH, Maciel RMB. Extensive experience and validation of polyethylene glycol precipitation as a screening method for macroprolactinemia. Clin Chem 1998;44:1758 9. Välimäki MJ. Psyykenlääkkeet ja prolaktiini. Suom Lääkäril 2001;56:771 4. TIMO SANE, dosentti, erikoislääkäri timo.sane@hus.fi HYKS, Meilahden sairaala, endokrinologian klinikka PL 340, 00029 HUS CAN HEKIM, BSc HENRIK ALFTHAN, kemisti ULF-HÅKAN STENMAN, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n naistensairaala PL 140, 00029 HUS MATTI VÄLIMÄKI, dosentti, vastaava ylilääkäri HYKS, Meilahden sairaala PL 340, 00029 HUS 1675