Ulosteen kalprotektiinimääritys kliinikon näkemys SKKYn ja Sairaalakemistit ry:n koulutuspäivät 16.11.2012 Dosentti, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri Taina Sipponen 1
Kalprotektiinijulkaisut 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1996 1999 2002 2005 2008 2011 Sipponen 16112012 2
Luennon sisältö Yleisiä näkökohtia kalprotektiinista IBD:n erotusdiagnostiikka IBD:n aktiivisuus Hoidon seuranta Taudin pahenemisen ennustaminen Sipponen 16112012 3
IBD, tulehduksellinen suolistosairaus Haavainen paksusuolitulehdus, colitis ulcerosa, UC Rajoittuu paksusuolen limakalvolle Crohnin tauti, CD Jaksottainen tulehdus, voi esiintyä koko ruuansulatuskanavassa suusta anukseen Syvä, suolen seinämän kaikissa kerroksissa Määrittämätön eli välimuotoinen koliitti Piirteitä UC:sta ja CD:sta Sipponen 16112012 4
F- neutrofiilimarkkerit Kalprotektiini Laktoferriini S100A12 (Calgranulin C, EN-RAGE) Polymorfonukleaarinen elastaasi PMN-E Myeloperoksidaasi Lysotsyymi Muita ulostemerkkiaineita Alfa-1 antitrypsiini Eosinophil cationic protein (ECP) ja eosinophil protein X (EPX) Sipponen 16112012 5
Miksi verikokeet eivät riitä? Vaikeassakin limakalvotulehduksessa verenkuva, CRP ja lasko voivat olla normaalit CRP-vaste voimakkaampi Crohnin taudissa kuin UC:ssa, jossa CRP-vaste voi jäädä matalaksi Eivät ole riittävän herkkiä endoskooppisen tulehduksen osoittajia Sipponen 16112012
Sensitiivisiä inflammaatiolle, mutta eivät spesifisiä! Koko GI-kanavan tulehduksen mittari Mikä tahansa suolen neutrofiilista tulehdusta aiheuttava syy voi nostaa ulostepitoisuutta F-kalprotektiini: viitealueen yläraja 50 tai 100 g/g voi nousta ad kymmeniä tuhansia g/g Sipponen 16112012 7
Tiloja, joissa ulosteen kalprotektiini on koholla Sipponen ja Kolho Duodecim 2011;127:2631-7
Kaiser et al, Gut 2007 9
F-kalprotektiinimäärityksen etuja 1 Luotettava suoliston neutrofiilivoittoisen tulehduksen mittari Erittyy suoraan tulehdusalueelta vrt. La, CRP, jotka voivat IBD:ssa olla normaalit Konikoff ja Denson Inflamm Bowel Dis 2006 Sipponen 16112012 10
F-kalprotektiinimäärityksen etuja 2 Korreloi etenkin paksusuolen tulehduksen laajuuteen ja vaikeusasteeseen Soveltuu tulehduksellisen ja ärtyvä suoli-oireiston erotusdiagnostiikkaan Fagerberg ym. J Ped Gastroent Nutr 2007 11 Schröder ym. Aliment Pharmacol Ther 2007
F-kalprotektiinimäärityksen teknisiä etuja pieni määrä ulostetta riittää pysyy stabiilina ulosteessa ja kestää n 7 vrk huoneenlämmössä ulosteen koostumuksen vaihtelu ei haittaa verenvuoto ei haittaa pikamääritys saatavilla Sipponen 16112012
Ulosteen kalprotektiinimäärityksen huonoja puolia ei keliakian seulontaan voi olla matala mikroskoopisessa koliitissa tulehdus lymfosyyttivoittoinen joskus matala, jos lievä tulehdus rajoittuneella alueella tulehduskipulääkkeiden käyttö voi nostaa märkäinen hengitystieinfektio? hinta näytteenotto Sipponen 16112012 13
Milloin turha määrittää ulosteen kalprotektiinia keliakian poissulku syöpäepäily mikrobigastroenteriittiepäily divertikuliittiepäily runsaasti NSAID-lääkkeitä käyttävä potilas NSAID-lääketauko 2-3 vko mini-asa ei näytä haittaavan Sipponen 16112012 14
Kalprotektiini ja IBD:n erotusdiagnostiikka Sipponen 16112012 15
F-kalprotektiini: tulehduksellisen ja toiminnallisen oireen erotusdg Sipponen ja Kolho Duodecim 2011;127:2631-7 16
Tibble J et al Gastroenterology 2002;123:450-460 17
Schröder et al Aliment Pharmacol Ther 2007;26:1035-42 18
Van Rheenen BMJ 2010 19
F-kalpro avohoidossa Kun halutaan selvittää, onko suolistossa neutrofiilivoittoinen tulehdus Tulehduksellisten suolistosairauksien ja IBS:n erotusdiagnostiikka hälytysoireiset joka tapauksessa skopiaan (laihtuminen, anemia, veriripuli, veriulosteet) F-kalpro erikoissairaanhoidossa IBD:n aktiivisuuden arviointi IBD:n hoitovasteen seuranta Tulehduksellisten suolistosairauksien pahenemisvaiheen eli relapsin ennustaminen (Tulehduksellisten suolistosairauksien aktiivisuuden ja hoitovasteen seuranta) Sipponen 16112012
Ulostemerkkiaineet ja IBD:n aktiivisuus Sipponen 16112012
Roseth ym, Scand J Gastroenterol 1999;34:50-54 22
Colitis ulcerosa ja ulosteen kalprotektiini Aktiivi 310 g/g Inakt 70 g/g,p<0.0001 Roseth ym. Digestion 1997;58 23
Kalprotektiini ja Crohnin taudin endoskooppinen aktiivisuus Sipponen 2.10.2009 24
Calpro cut off 250: Endoskooppisen remission ennustajana sens 94%, spes 62% D'Haens ym. Inflamm Bowel Dis 2012 online
Sipponen, Thesis 2009 26
Ulostemerkkiaineet ja hoidon seuranta Sipponen 16112012 27
Aadland E ja Fagerhol M, Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:823-25
Roseth A et al Scand J Gastroenterol 2004;39:1017-1020
Kalprotektiini TNF-alfa-salpaajahoidon aikana Mediaani kalpro 1173->130 g/g Sipponen ym. Inflamm Bowel Dis 2008;14:1392-8
Kalprotektiini ja IBD:n relapsin ennustaminen Sipponen 16112012
Crohn UC Tibble, J. et al, Gastroenterology 2002 Costa, F. et al Gut 2005
Taulukko 3. Yksittäisen, taudin rauhallisessa vaiheessa otetun ulosteen kalprotektiinipitoisuuden merkitys tulehduksellisen suolistosairauden pahenemisvaiheen ennustamisessa eri aineistoissa. Aineisto potilaita seuranta-aika valittu kalprotektiini raja-arvo g/g raja-arvon herkkyys relapsin ennustamisessa % raja-arvon tarkkuus relapsin ennustamisessa % kalprotektiini relapsin saaneilla mediaani g/g kalprotektiini remissiossa pysyneillä mediaani g/g Tibble ym. 2000b 43 CD 37 UC relapsiin asti tai 12kk 250* 90 (CD+UC) 83 (CD+UC) 610* 615* 210 * p<0,0001 145* p<0,0001 Costa ym. 2005 38 CD 41 UC relapsiin asti tai 12kk 150 150 87 89 43 82 220 221 221 p=0,395 67 p<0,0001 D Inca ym. 2008 65 CD 97 UC relapsiin asti tai 12kk 130 130 65 70 62 70 207 190 88 p=0,055 47 p=0,001 García-Sánchez ym. 2009 66 CD 69 UC relapsiin asti tai 12kk 200 120 80 81 65 63 524 298 123 p<0,01 105 p<0,01 Gisbert ym. 2009 89 CD 74 UC relapsiin asti tai 12kk 150 150 28 31 93 91 266** 213** 145** p=0,002 126** p=0,03 Kallel ym. 2010 53 CD relapsiin asti tai 12kk 340 80 91 380 155 p < 0.001 *Muutettu vastaamaan nykyisin käytössä olevaa yksikköä. ** keskiarvo. p-arvo: tilastollisesti merkitsevä ero relapsi- ja ei-relapsiryhmän välillä. CD= Crohnin tauti, UC= ulseratiivinen koliitti. Sipponen 16112012 33
Kalprotektiini -huomioita ELISA-testin tulokset viipyvät liian pitkään Jos vastaus valmistuu vasta vastaanoton jälkeen, merkitys hoitopäätöksen tukena vähenee Kvantitatiivinen pikatesti! Osa potilaista jättää tuomatta näytteenottovaivan takia Potilaan motivointi! Validoidut kalprotektiiniarvojen muutokset hoitovasteelle puuttuvat Vähintään Delta-75% HYKS:ssä käytössä biol. hoitovasteen mittarina Sipponen 16112012 34
Yhteenveto Kalprotektiini on luotettava limakalvon tulehduksen merkkiaine koko ruuansulatuskanavan alueella Ei ole spesifinen tulehdukselliselle suolistosairaudelle Kalprotektiini soveltuu tulehduksellisen suolistosairauaden ja toiminnnallisen oireen erotusdiagnostiikkaan avohoidossa. Normaali arvo poissulkee aktiivin inflammaation Kalprotektiini soveltuu hyvin IBD:n hoidon objektiiviseen monitorointiin Koholla oleva kalprotektiini ennustaa oireettomalla potilaalla relapsia UC:ssa ja paksusuolen CD:ssa Kvantitatiiviset pikatestit voisivat toimia IBD:ssä nopeana relapsin osoittajana Sipponen 16112012 35