TURUN YLIOPISTO YLEISLÄÄKETIEDE Ikääntyvien lääkitys Vire2-projekti 25.8.2011 Juha Puustinen kliininen opettaja, neurologiaan erikoistuva lääkäri Porin opetusterveyskeskus, Turun yliopisto
Ikääntyvien lääkitys Sisältö Iäkkäät, oma erityisryhmänsä Lääkkeet ja tutkimusnäyttö Elimistön ikääntymismuutokset Potilastapauksia Kansalliset suositukset
Suomen väestö vanhenee nopeasti 1970 Tuhatta henkeä Osuus väestöstä 0.4 miljoonaa 65-79 376 8,2 80+ 52 1,1 9 % 2000 65-79 600 0.8 11,3 miljoonaa 80+ 177 3,4 14 % 2030 65-79 965 1.3 18,2 miljoonaa 80+ 424 8,0 26 % Väestöennuste kunnittain 2001-2030. Tilastokeskus, SVT Väestö 2001:10, Helsinki 2001.
Dementiasairaudet ikääntyessä
Dementiaa sairastavien määrä
Kotona asuvien osuus Alzheimer-diagnoosista laitoshoitoon joutuminen 1.00 0.75 Memantiini + AKE-lääke AKE-lääke Ei muistihäiriölääketä 0.50 0.25 0.00 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Seuranta-aika (vuosia) Lopez et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80 (6): 600 607 Lopez et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80 (6): 600 607
Oireiden vakavuus Geriatrisen hoidon tehon odotukset vs. teho Lievä Onnistunut hoito Hoitamaton Vaikea Aika Geldmacher et al. J Nutr Health Aging 2006; 10: 417 429
Iäkkäiden reseptilääkkeiden lukumäärä Tutkimus Ikä Tutk. v. Lukum. KA Enlund ym., 1990 65-84 1984 2,6 (M) Klaukka ym., 1990 75-1964 2,6 (M) 2,6 (N) 1968 2,6 (M) 3,1 (N) 1976 3,3 (M) 3,7 (N) 1987 3,7 (M) 4,4 (N) Martikainen ym., 1996 65-84 1984 3,7 (M) 1989 3,9 (M) Linjakumpu ym., 2003 65-1990-1991 2,4 65-1998-1999 3,0 Vartiainen ym., 2005 75-1998 4,3 (M) 4,7 (N) 2003 5,1 (M) 5,7 (N)
Kuopio 75 + -tutkimus Otokset vuosina 1998 ja 2003 lääkkeiden määrä kasvoi eniten 85 vuotta täyttäneillä naisilla 7,1 9,5 laitoshoidossa 7,5 10,9 yli kuutta lääkettä käyttäneiden osuus 54 % 67 % yli kymmentä lääkettä käyttäneiden osuus 19 % 28 %
Lääketutkimukset iäkkäillä Erittäin vähän 80 vuotta täyttäneitä Tiukat poissulkukriteerit lääkeyhteisvaikutukset (interaktiot) muut sairaudet Kestoltaan rajoitettuja Tuottavat yleensä tietoja "yhtä sairautta sairastavien keski-ikäisten lääkehoitojen vaikutuksista optimaalisissa olosuhteissa" vrt. väestön vanheneminen ja monilääkitys
Käypä hoito -suositukset ja iäkkäiden lääkehoito Monissa maissa on laadittu tutkimusnäyttöön perustuvia suosituksia ja ohjeistoja Yksittäisten sairauksien hoitoon Työikäisillä
Käypä hoito -suositukset ja iäkkäiden lääkehoito Suoraviivainen soveltaminen johtaa umpikujaan iäkkään, monisairaan potilaan hoidossa Boyd ym. JAMA 2005
Lääkkeiden yleisimmät haittavaikutukset liittyvät usein vanhusten oireisiin muistihäiriön paheneminen huimaus masennus väsymys sekavuus ruokahaluttomuus ummetus inkontinenssi virtsaumpi liikkumattomuus jäykkyys verenpaineen lasku ortostatismi kaatumistaipumus lonkkamurtumat Hanlon JT et al. J Am Geriatr Soc. 1997, Bootman JL et al. Arch Intern Med. 1997, Socialstyrelsen. Indikatorer för utvärdering av kvaliteten i äldres läkemedeslterapi. 2003, Kivelä SL. Vanhusten lääkehoito. 2003
Antaako lääkärikoulutus riittävät valmiudet iäkkäiden monilääkityksen hallintaan?
Bentsodiatsepiinien käyttö Suomessa
Bentsodiatsepiinien lyhytaikainen käyttö Meta-analyysissä 24 tutkimusta (2417 yli 60-vuotiasta osallistujaa) Hyödyt Haitat Satunnaistetut, sokkoutetut, lumekontrolloidut tutkimukset Unen laatu parani vain vähän Unen keskipituus jatkui 25 min Yöheräämiset vähenivät hieman Kognitiiviset haittavaikutukset olivat lähes 5 kertaa yleisempiä Psykomotoriset häiriöt lähes 3 kertaa yleisempiä Päiväaikainen väsymys oli lähes 4 kertaa yleisempää Tutkijoiden johtopäätökset Yli 60-vuotiailla unilääkkeiden hyödyt ovat niin vähäiset, että ne eivät oikeuta lisääntyneitä riskejä, erityisesti jos potilaalla on muita riskitekijöitä kognitiivisille tai psykomotorisille haittavaikutuksille. Glass ym. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005
Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäyttö Pitkäaikaiskäyttäjät ovat heikentyneet kognitiivisesti verrokkeihin nähden Kognitiivinen toimintakyky ei palaudu täysin pitkäaikaiskäytön jälkeen Unen laatu saattaa parantua pitkäaikaiskäyttöön verrattuna bentsodiatsepiinivieroituksen jälkeen Vieroituksen alussa helposti vieroitusoireita unettomuutta, levottomuutta, vapinaa, tykyttelyä, ripulia, sekavuutta, ruumiillisia kipuja Meta-analyysi: Barker ym. CNS Drugs 2004, Meta-analyysi: Barker ym. Arch Clin Neuropsychol 2004, Poyares ym. J Psychiatr Res 2004, Puustinen ym. Julkaisematon 2011
Lääkehoito ja elimistön ikääntymismuutokset Farmakokineettiset muutokset Imeytyminen Jakautuminen Muuntuminen Erittyminen Farmakodynaamiset muutokset Reseptorit Fysiologiset ja homeostaattiset mekanismit
Farmakokineettiset muutokset 1/4 Imeytyminen kokonaismäärä ei muutu vaikutuksen alku voi myöhästyä poikkeus levodopa
Farmakokineettiset muutokset 2/4 Jakautuminen eli distribuutio rasvapitoisuus lisääntyy rasvaliukoiset lääkkeet kertyvät kudoksiin pidempi puoliintumisaika vesipitoisuus vähenee vesiliukoisten plasmapitoisuudet nousevat verenkierto heikkenee veren albumiinipitoisuus vähenee sitoutumisaste vähenee suuremmat vapaat pitoisuudet
Farmakokineettiset muutokset 3/4 Muuntuminen eli metabolia maksan vanhenemismuutokset alkureitin metabolia huononee maksan verenvirtaus vähenee plasmapitoisuudet nousevat
Farmakokineettiset muutokset 4/4 Erittyminen eli eliminaatio Munuaisten glomerulaarinen suodatus ja tubulaarinen aktiivinen eritys heikkenevät vanhetessa 30 %:n alenema 65-70-vuotiailla 50 %:n alenema 80-vuotiailla munuaisten toiminta heikkenee krea huono mittari, riippuvainen myös lihasmassasta puoliintumisajat pitenevät ja plasmapitoisuudet nousevat
Farmakodynaamiset muutokset Farmakodynamiikka muutokset reseptoreiden määrässä, herkkyydessä sitoutumismekanismien muutokset homeostaattisten mekanismien kompensaatiokyky heikkenee haittavaikutukset herkemmin esille
Lääkeyhteisvaikutukset Mitä useampia lääkkeitä käytössä, sitä todennäköisempiä lääkeyhteisvaikutukset ovat. Jaetaan kahteen pääluokkaan Farmakokineettiset Farmakodynaamiset
Lääkeyhteisvaikutukset Farmakokineettiset yhteisvaikutukset lääke vaikuttaa toisen lääkkeen farmakokinetiikkaan imeytyminen, kulkeutuminen, hajoaminen, erittyminen pitoisuus muuttuu vähenee vaikutus heikentyy lisääntyy vaikutus vahvistuu
Farmakokineettiset yhteisvaikutukset 1/3 Imeytyminen antasidit, sukralfaatti, rautaja kalsiumvalmisteet heikentävät bisfosfonaattien, tetrasykliinien ja kinolonien imeytymistä lääkkeiden oton välillä vähintään 2 h väli
Farmakokineettiset yhteisvaikutukset 2/3 Farmakokineettiset Jakautuminen lääkeaine voi syrjäyttää toisen lääkeaineen plasman proteiinien sitoutumispaikasta vapaan lääkeaineen pitoisuus kasvaa vaikutus tehostuu esim. salisylaatti, fenytoiini, varfariini
Farmakokineettiset yhteisvaikutukset 3/3 Muuntuminen eli metabolia lääke estää tai kiihdyttää toisen lääkkeen metaboliaa maksassa, ohutsuolessa tai muualla elimistössä lääkeainemetabolialle ovat keskeisiä sytokromi- P450- eli CYP-entsyymit CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Huom! CYP2D6 toimii 7-10 %:lla geneettisistä syistä jo valmiiksi hitaasti!
Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Vaikutusta voimistavia yhteisvaikutuksia beetasalpaaja + verapamiili/diltiatseemi liiallinen sykkeen hidastuminen iäkkäiden useiden verenpainelääkkeiden yhtäaikainen käyttö varottava liiallista verenpaineen laskua ja ortostatismia useiden antikolinergisten lääkkeiden yhteiskäyttö ummetus, virtsaretentio, virtsaumpi, näköhäiriöitä, muistihäiriötä, käytösoireita, sekavuutta bentsodiatsepiinit + psykoosilääkkeet tai väsyttävät antihistamiinit muistihäiriöitä tai muita kognitiivisia haittavaikutuksia mini-asa / klopidogreeli / varfariini + SSRI lisääntynyt verenvuodon riski
Lääkeyhteisvaikutukset Farmakodynaamiset Vaikutusta heikentäviä beeta-agonistinen astmalääke + beetasalpaaja antikolinergit + kolinergiset Alzheimerlääkkeet vaikutusten kumoutuminen arvaamattomasti
Lääkeyhteisvaikutukset Farmakodynaamiset Serotoniinisyndrooma iäkäs voi saada vakavan serotoniinisyndrooman yhden serotonergisen lääkkeen käytöstä, mikäli annos on suuri riski lisääntyy useiden serotonergisten lääkkeiden yhteiskäytössä
Lääkeyhteisvaikutukset Serotonergisiä lääkkeitä Masennuslääkkeet SSRI, SNRI, MAO-estäjät, trisykliset masennuslääkkeet Tietyt opioidit tramadoli, fentanyyli, dekstropropoksifeeni Muita yleisiä lääkkeitä ja luontaistuotteita buspironi, gingseng, valproaatti, litium, mäkikuisma, triptaanit
Serotoniinisyndrooma Diagnostiset kriteerit: A+B+C täytyttävä (Sternbach 1991) A. Ajallinen yhteys serotonergisen lääkityksen aloitukseen tai nostoon ja vähintään kolme seuraavista oireista: mielialan muutos agitaatio myoklonus hyperrefleksia hikoilu vapina ripuli koordinaatiohäiriöt lämmön nousu B. Muiden syiden poissulku (esim. infektio, endokrinologinen syy) C. Psykoosilääkehoitoa ei ole aloitettu tai sen annosta suurennettu ennen oireiden ilmaantumista.
Potilas on sekava. Onko kyseessä dementia, dementian käytösoire, akuutti sekavuustila somaattisen hätätilan merkkinä, psykiatrinen syy, lääkehaitta..?
Iäkkään aivot Tenox Neurotol slow Temesta Diapam Spasmolyt Plus Masennuskuori Unettomuuskeskus Kiputumake Harhaluulorata Levottomuusvyöhyke Huuteluneuroni Inkontinenssilohko Remeron Tramadol Risperdal Serenase
Nainen, 71 vuotta Olkapääleikkauksen jälkeisen sekavuuden takia joutui sairaalahoitoon. klindamysiini haloperidoli 1 mg x 3 Serenase trospiumi 20 mg x 2 Spasmo-Lyt plus tematsepaami Tenox risedronaatti Optinate tiamiini Neuromax digoksiini Digoxin semi karbamatsepiini 100 mg x 1 Neurotol slow risperidoni 1 mg x 2 Risperdal varfariini 5 mg x 1 Marevan forte diatsepaami 5 mg x 3 Diapam loratsepaami Temesta mirtatsapiini Remeron soltab tramadoli Tramadol retard
Nainen, 71 vuotta Dopamiinivaikutukset D 2 -antagonismi Antipsykootit Haloperidoli (Serenase ) Risperidoni (Risperdal ) Bentsodiatsepiinit Diatsepaami (Diapam ) Tematsepaami (Tenox ) Loratsepaami (Temesta ) Depressiolääke Mirtatsapiini (Remeron soltab ) Antiepilepti Karbamatsepiini (Neurotol slow ) Opioidi Tramadoli (Tramadol retard ) Antikolinerginen pakkoinkontinenssilääke Trospiumi (Spasmo-Lyt Plus ) GABA-vaikutukset GABA A -agonismi Serotoniinivaikutukset 5-HT 1 -agonismi 5-HT 2 -antagonismi 5-HT 3 -antagonismi Noradrenerginen Lisääntynyt noradrenerginen transmissio alfa 2 - antagonismin välittämänä (mirtatsapiini) Noradrenaliinin takaisinotonesto (tramadoli) Histamiinivaikutukset H 1 -antagonismi Adrenergiset vaikutukset Alfa 1 -antagonismi Alfa 2 -antagonismi Natriumkanavasalpaus Opioidivaikutus µ-agonismi δ-agonismi κ-agonismi Antikolinergivaikutus muskariiniantagonismi
Nainen, 71 vuotta CYP-yhteisvaikutukset Metaboliaentsyymit ja lääkkeen vaikutus Antipsykootit - Haloperidoli (Serenase ) CYP2D6-inhibiittori Risperidoni (Risperdal ) CYP2D6-substraatti Bentsodiatsepiinit Diatsepaami (Diapam ) CYP3A4-substraatti Tematsepaami (Tenox ) Loratsepaami (Temesta ) + Depressiolääke Mirtatsapiini (Remeron soltab ) Heikko CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4- inhibiittori ja niiden substraatti Antiepilepti Karbamatsepiini (Neurotol slow ) CYP1A2, CYP3A4,CYP2C9-induktori - + Opioidi Tramadoli (Tramadol retard ) CYP2D6-substraatti Antikolinerginen pakkoinkontinenssilääke Trospiumi (Spasmo-Lyt Plus )
Anni 83 vuotta Kotonaan yksin asunut, omatoiminen ja kognitiivisesti virkeä. Verenpainetauti, sairastettu AMI, FA, lievä munuaisten vajaatoiminta. Pahoinvoinnin vuoksi tk-vuodeosastolle, korjaantui päivässä ilman hoitoa. Lonkka-artroosiin tramadoli, NSAID, masennusepäilyyn sitalopraami 10 mg x 1. Kotiutetaan takaisin yksinasuvaksi.
Anni 83 vuotta Kaatuu kotonaan, samana iltana takaisin tk:hon, tulosyy kotona pärjäämättömyys. Alkaa ripuloida. Muutamassa päivässä menee sekavaksi: Hajanaisuutta, eläviä unia ja kertomuksia ruumisarkun valintaretkistä sairaalan kellarissa, mitä piti tositapahtumina, seinien mureneminen ja kaatuminen ympäriltä.
Anni 83 vuotta Kouristuskohtaus aamupesuilla, tajunta palaa. Myöhemmin tajunta alenee uudelleen, kaikissa raajoissa epäsymmetristä ja epäsäännöllistä nykinää. Virtsaumpi, ripuli, hikoilu. Dg. ilmeinen aivoinsultti NAS ei tarvetta erikoislääkärikonsultaatiolle huonokuntoisuuden vuoksi terminaalihoitopäätös ja ilmoitus omaisille. Kaikki lääkehoidot lopetetaan.
Anni 83 vuotta Yllättäen aamulla tajuissaan, rauhallinen, asiallinen, lihasnykäykset poissa, ihmettelee mitä oikein on tapahtunut. Epäilee kuoleman olevan tulossa, nimeää oman pappinsa pitämään viimeisen ehtoollisen ja kutsuu lapset kokoon. Lääkehoidot aloitetaan uudelleen.
Anni 83 vuotta Menee jälleen sekavaksi, tajunta alentunut, ripuloi. Tehdään MMSE, josta 8/30. Dg. vaskulaarinen dementia. Huonokuntoinen, perutaan ortopedin konsultaatio, koska ei dementikkona hyödy.
Anni 83 vuotta Menee nesteretentioon ja sydämenvajaatoimintaan. Alkaa melenoida. Siirto keskussairaalaan sisätautilääkäri: skopioissa ei osoitettavissa vuotopaikkaa tai tuumoreita, lopetetaan NSAID GI-vuodon, munuaisten vajaatoiminnan ja nesteretention vuoksi Takaisin tk:een.
Anni 83 vuotta Lisätään lääkitykseen sekavuuden vuoksi psykoosilääke risperidoni, levottomuuteen diatsepaami ja kipulääkkeeksi oksikodoni. Kuolee kuukauden kuluttua vuodepotilaana pyelonefriittiin.
Anni 83 vuotta Kuolintodistus Välitön kuolemansyy: Pyelonefritis acuta päiviä Peruskuolemansyy: Insufficientia renis NAS vuosia Muut myötävaikuttaneet: Dementia senilis vasc. vuosia S.p. infarctum cerebri kuukausi Morbus cordis coronarius vuosia " Pitkälle kehittynyt dementia, MMSE 8/30
Anni 83 vuotta Jälkiviisautta oliko lääkehoidolla osuutta komplikaatioihin? SSRI + tramadoli (SNRI) serotoniinisyndrooma (harhat, ripuli, sekavuus, alentunut tajunta, myoklonia)? myötävaikuttavana NSAID, koska tramadolin puhdistuma vähenee munuaisten vajaatoiminnassa suurempi pitoisuus NSAID + munuaisten vajaatoiminta nesteen kertyminen sydämen vajaatoiminta? NSAID + SSRI + varfariini alentunut verenhyytyminen ja trombosyyttifunktion lasku suolistoverenvuoto?
Anni 83 vuotta Jälkiviisautta diagnostisia epätarkkuuksia? dementiadiagnoosi asetettiin pelkästään akuutin sekavuuden aikana tehdyn MMSEtutkimuksen perusteella kuulematta omaisia tai ilman aivojen kuvantamistutkimuksia huomioimatta anamneesia, aiempaa toimintakykyä lähihistoriassa ja konsultoimatta geriatria, neurologia tai psykiatria. Jatkotutkimusten ja konsultaatioiden peruminen vaikean dementiadiagnoosin perusteella.
Interaktiokortti aika hankala
SFINX-tietokanta
Iäkkäiden lääkehoito Lääkelaitos ja Kela julkaisivat syyskuussa 2007 Kapselin, jonka teema on Vanhusten lääkehoito Asiantuntijoina prof. ylil. Sirkka-Liisa Kivelä Turun yliopisto, TYKS ja SatKS dos. ylil. Ismo Räihä Turun kaupunginsairaala
Iäkkäiden lääkehoito Tieteelliseen näyttöön perustuvat suositukset iäkkäiden lääkehoidosta ja lääkkeettömästä hoidosta! -Ikääntymismuutokset -Sydän- ja verisuonisairaudet -Diabetes -Ahtauttavat keuhkosairaudet ja astma -Keuhkokuume -Virtsatietulehdus -Virtsainkontinenssi -Eturauhasen liikakasvu -Muistisairaudet -Masennustilat -Unettomuus -Kivun hoito -Huimaus -Ulkustauti -Ummetus -Osteoporoosi -Kaatuilu -Ravitsemus
Masennustilat Lääkkeetön hoito Lievä iäkkään depressio ja lisähoitoina vaikeammissa Kognitiivinen terapia Muisteluterapia Liikunta Sosiaalinen ryhmä Kirkasvalohoito kaamosmasennuksessa
Muistihäiriöt ja dementia Psykososiaalinen hoito (lääkehoidon rinnalla!) dementiaa sairastavan elämänkaaren tunteminen käyttäytymisen ymmärtäminen sairastuneen ja omaisten tukeminen tutkimusten mukaan lääkehoidon veroisia
Lääkityksen kokonaisuuden arvio Vältettävät lääkkeet ja yhdistelmät Vahvat antikolinergit Useiden lievästi antikolinergisten lääkkeiden käyttö Pitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit Päällekkäislääkitys Psyykenlääkkeiden samanaikainen käyttö Keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen hallitsematon käyttö Useiden serotonergisten lääkkeiden samanaikainen käyttö Kahden tai useamman D-luokan yhteisvaikutuksen omaavan lääkkeen samanaikainen käyttö Terveysportti / SFINX-interaktiotietokanta (Kapseli 2007)
Vanhuksen lääkehoidon saneeraus Esteinä vieroitusoireet, kiintymys omiin, vanhoihin lääkkeisiin, virheelliset uskomukset omista lääkityksistä ja puutteellinen neuvonta ja tuki. Ei resursseja lääkkeettömiin hoitoihin?
Muista! Tunnista ajoissa ja hoida akuutti vanhuksen somaattinen delirium, pitkäaikaissairaudet, psyykkinen häiriö, dementoiva sairaus, lääkehaitta tai yhteisvaikutus? Pohdi, olisiko oireen takana näiden tekijöiden yhdistelmä? Konsultoi herkästi lääkäriä! Tue, neuvo ja kannusta lääkityksiä muutettaessa! Seuraa potilasta ja kontrolloi tulos!
Kirjallisuutta Bootman JL et al. The health care cost of drug-related morbidity and mortality in nursing facilities. Arch Intern Med. 1997;157:2089-2096 Cooper JW. Probable adverse drug reactions in a rural geriatric nursing home population: a four-year study. J Am Geriatr Soc. 1996;44:194-197. Cooper JW. Adverse drug reaction-related hospitalizations of nursing facility patients: a 4-year study. South Med J. 1999;92:485-490. Fialova D, Topinkova E, Gambassi G, Finne-Soveri H, Jonsson PV, Carpenter I, Schroll M, Onder G, Sorbye LW, Wagner C, Reissigova J, Bernabei R; AdHOC Project Research Group. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA. 2005;293(11):1348-1358. Fick DM, Cooper JW, Wade WE, Waller JL, Maclean JR, Beers MH. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts. Arch Intern Med. 2003 Dec 8-22;163(22):2716-24. Hanlon JT et al. Adverse drug evets in high risk older outpatients. J Am Geriatr Soc. 1997;45:945-948. Puustinen J & Kivelä S-L. Muista serotoiniinisyndrooman vaara. Yleislääkäri, 7/2007. Puustinen J, Nurminen J, Kukola M, Vahlberg T, Laine K, Kivelä S-L. Drugs Aging 2007; 24 (12): 1045-1059 Lazarou J et al. Incidence of adverse drug ractions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1999;279:1200-1205. Kivelä S-L. Vanhusten lääkehoito. Tammi. 2003. Kivelä SL, Ahonen J, Nurminen J, Puirava A, Puustinen J. Vanhusten lääkehoidot - Mihin keskityn tarkastamisessa? Kunnallislääkäri, 6/2005. Kivelä SL, Puustinen J, Nurminen J. Suosituksia vanhusten lääkehoidosta. Lääkelaitos, TABU, 5/2005. Lääkelaitoksen lääkemyyntirekisteri 2003, 2007 ja 2011. www.nam.fi ja www.fimea.fi Neuvonen PJ et al. Kliininen framakologia ja lääkehoito. Kandidaattikustannus. 2002. Perry DP. When medicine hurts instead of helps. Consultant Pharmacist. 1999;14:1326-1330. Pelkonen O, Ruskoaho H. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Duodecim. 2003. Tirkkonen T, Laine K. Drug interactions with the potential to prevent prodrug activation as a common source of irrational prescribing in hospital inpatients.clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):639-47. Socialstyrelsen. Indikatorer för utvärdering av kvaliteten i äldres läkemedelsterapi. Socialstyrelsens förslang. 2003.