Atooppisen allergian lisääntymisestä on vahvistuvaa

Ympäristö Atooppiset allergiat puuttuuko mikrobeja? Tari Haahtela ja Juha Pekkanen Allergisten sairauksien kansanterveydellinen merkitys on suurentunut. Euroopan unionin uusi puheenjohtajamaa Irlanti on nostamassa lasten astman terveydenhuollon ja tutkimuksen asialistalle. Parikymmentä eurooppalaista allergiakeskusta on muodostanut Galen-yhteistyöverkon, johon on saatu EU:lta merkittävä rahoitus. Allergiaongelma liittyy selvästi yhteiskunnalliseen kehitykseen, muuttuviin elämäntapoihin ja koko ajan muuttuvan ympäristön tekijöihin, jotka haastavat ihmisten immunologista puolustusjärjestelmää. Tässä artikkelissa keskitytään mikrobien merkitykseen allergista immuunivastetta säätelevänä tekijänä. Sairastumisriskiin ja allergian aiheuttamaan oireiluun vaikuttavat myös monet muut tekijät. Atooppisen allergian lisääntymisestä on vahvistuvaa näyttöä niin Suomesta (Kosunen ym. 2002) kuin muualta (Krause ym. 2002). Väestön IgE-vaste tavallisiin ympäristön allergeeneihin on voimistunut. Tilanne on kehittynyt samantapaisesti kaikissa korkean elintason maissa 30 40 vuoden aikana. Ongelma on liitetty kaupungistuneeseen elämäntapaan, hygienian paranemiseen ja väestön infektiokuvan muutoksiin (Haahtela 1997). Pohjoisen kehittyneissä maissa allergiaa esiintyy enemmän kuin köyhemmässä etelässä, ja vauraassa Länsi-Euroopassa se on tavallisempi vaiva kuin Itä-Euroopassa (Beasley ym. 1998). Pohjois-Karjalan ja 100 kilometriä rajalta Laatokan rannalla sijaitsevan Venäjän Pitkärannan alueen ero on jyrkkä. Objektiivisin menetelmin mitattuna suomalaiset ovat vähintään kaksi kertaa niin allergisia kuin venäläiset (Vartiainen ym. 2002). Mongoliassa allergiaa ja astmaa on vähän, mutta kaupungissa enemmän kuin maaseudun kylissä (Viinanen 2004). Paitsi atooppisen (välittömän) allergian myös viivästyneen allergian esimerkkinä ihon kosketusallergia esiintyvyys on suurentunut kehittyneissä maissa (Julge ym. 2002). Väestöjen erot eivät ole suuret vain astman ja atooppisen allergian osalta vaan myös muiden pitkäaikaisten immuunihäiriöiden (autoimmuunitautien) esiintyvyyksissä on suuri eroja, esimerkkeinä Crohnin tauti, multippeliskleroosi ja lasten diabetes (Bach 2002). Ilmiö viittaa siihen, että hyvissä elinolosuhteissa elävien väestöryhmien immuunijärjestelmän häiriöt niin Th1- kuin Th2- tyyppiset ovat kaiken kaikkiaan yleistymässä. Altistuminen mikrobeille ja infektiot ovat nousseet keskeiseen asemaan selvitettäessä allergiaerojen syitä eri puolilla maailmaa. Mikrobeille altistuminen vaikuttaa keskeisesti immuunijärjestelmän kehitykseen. Puuttuuko ikiaikaiselta immuunipuolustukselta mikrobiologisia haasteita kehittyneissä nykyoloissa? Uudet tiedot saattavat antaa aseita käynnissä olevan»allergiaepidemian» torjuntaan. Selvää on, että ympäristön, elämäntapojen ja elintason nopeat muutokset ovat allergian esiintyvyydessä havaittujen erojen taustalla. 1688 Duodecim 2004;120:1688 93 T. Haahtela ja J. Pekkanen

Perimän ja ympäristön vuorovaikutus Eri väestöjen luontaisessa immuniteetissa ja sopeutuvassa immuniteetissa on eroja. Trooppisissa olosuhteissa elävien ihmisten Th1/Th2-tasapaino on suuntautunut viileän vyöhykkeen ihmisiä enemmän Th2-tyyppiseen tulehdukseen, joka on tarpeellinen parasiittien vaivaamilla ja hyvin runsaan mikrobiston alueilla. Atooppiset sairaudet ovat yleisempiä Yhdysvaltojen mustassa väestössä verrattuna valkoiseen väestöön, mikä viittaa siihen, että Afrikasta tuotujen mustien jälkeläisillä on suurempi geneettinen atopiariski kuin eurooppalaisilla valkoisilla (ks. LeSoeuf ym. 2000). Maahanmuuttajien geneettisesti voimakkaasta proinflammatorisesta vasteesta tulee atopian riskitekijä olosuhteissa, joissa altistuminen parasiiteille ja mikrobeille vähenee jyrkästi. Sopeutuva immuunivaste suuntautuu harmittomiin altisteisiin, kuten siitepölyihin ja eläinpölyihin. Tätä kehitystä on kiintoisaa seurata Suomen somaliväestön keskuudessa. Hygieniahypoteesi Kehittyneiden maiden väestöön kohdistuvat kansanterveysohjelmat, vesi- ja ravintohygienia, rokotukset ja antibiootit, perhekoon pieneneminen ja kaupungistuminen ovat dramaattisesti muuttanet ja vähentäneet varhaislapsuuden mikrobikontakteja ja infektioita. Sen seurauksena niin luontainen kuin sopeutuva immuniteetti ovat joutuneet evoluution kannalta katsoen hyvin lyhyessä ajassa sopeutumaan uuteen tilanteeseen, mikä on voinut vähentää kykyä sietää allergeeneja (esim. Cookson ja Moffatt 1997, Holt ym. 1997). Läntisen ja itäisen Euroopan erot tulivat näkyviin vasta 1950-luvulla syntyneissä ja heitä nuoremmissa aikana, jolloin elintasokuilu alkoi revetä (esim. Jögi ym. 1996). Suomessa allergian yleistyminen alkoi näkyä nuorissa aikuisissa 1960-luvun puolivälissä (Haahtela ym. 1990). Niin sanottu hygieniahypoteesi on vahvistunut viime vuosina, mutta ympäristön ja sen mukana mikrobeille altistumisen sekä geneettisen ohjauksen alaisen immuunijärjestelmän vuorovaikutus on niin kompleksinen, että kuva on vasta hahmottumassa. Väestöjen välisiä allergiaeroja on yritetty selittää erilaisella altistumisella 1) mikrobipatogeeneille, 2) bakteerien endotoksiineille ja DNA:lle, 3) ruoansulatuskanavan bakteeriflooralle, 4) maatalousympäristölle ja eläimille sekä 5) parasiiteille (von Hertzen ja Haahtela 2004). Kaikki nämä tekijät yhdistyvät jollakin tavalla maatalousympäristössä, jonka allergialta suojaavan vaikutuksen selvittämien näyttää ehkäisyn avaimelta. Infektiot Kehittyneiden maiden infektiokuva on muuttunut dramaattisesti 50 60 vuoden aikana. Esimerkiksi melkein kaikki niin sanotut vanhat lasten infektiotaudit on hävitetty. Niistä monet aiheuttivat merkittävää kuolleisuutta ja vakavia jälkiseurauksia mutta myös pysyvän immuunitoleranssin. Lasten epidemioiden kuvaa hallitsevat nyt rinovirukset ja muut virukset, joiden genotyyppi vaihtuu koko ajan. Kliiniset infektiot aiheuttavat mikrobispesifisen immuunivasteen, mikä vahvistaa ja säätelee luontaista immunitettia. Kliinisesti sairastettu tuhkarokko on näyttänyt vähentävän nuorten henkilöiden herkistymistä pölypunkille Länsi- Afrikan Guinea-Bissaussa (Shaheen ym. 1996) ja lapsuuden hepatiitti A -infektio nuorten italialaisten atooppista herkistymistä (Matricardi ym. 1997). Sairastettu tuberkuloosi vaikuttanee myös atopian riskiin (von Hertzen ym. 1999, von Mutius ym. 2002). Helikobakteeri saattaa suojata atopialta (Matricardi ym. 2000, Kosunen ym. 2002). Lasten päivähoitoon liittyy voimakas altistuminen mikrobeille ja päivähoito alle kuuden kuukauden iässä suojaa hieman atopialta (Krämer ym. 1998). Kun päivähoitoon liittyy myös suuri sisarusparvi kotona, vaikutus vahvistuu (Ball ym. 2000). Suomessa tätä vaikutusta on ollut vaikea havaita, koska lapset menevät päivähoitoon useimmiten vasta vanhempina (Pekkanen ym. 1999). Parasiitti-infektiot ovat maailmanlaajuisesti edelleen lasten infektioista yleisimpiä ja pitkäkestoisimpia, ja niiden atooppista allergiaa estä- Atooppiset allergiat puuttuuko mikrobeja? 1689

västä vaikutuksesta vallitsee kohtalainen yksimielisyys (Cooper 2002). Parasiittitautien kuten skistosomiaasin vaivaamien lasten kokonais-ige-pitoisuudet saattavat olla erittäin suuria, mutta allergeeneille spesifistä IgE:tä ei juuri löydy. Van den Biggelaarin ym. (2000) tutkimuksen mukaan ilmiö näytti liittyvät veren mononukleaaristen solujen suureen IL-10:n tuottoon, joka vähentää allergeenille tässä tapauksessa pölypunkille spesifisen IgE:n tuottoa. Regulatoristen T-solujen tuottamat anti-inflammatoriset sytokiinit interlekiini (IL) 10 ja transformoiva kasvutekijä beeta säätelevät ja ehkäisevät atooppista immuunivastetta erityisesti hengitystieallergeeneja kohtaan. Epidemiologiset tutkimukset kliinisten infektioiden atopiaa suojaavasta vaikutuksesta ovat antaneet osin ristiriitaisia tuloksia (Strachan 2000). Laajassa yli kuusivuotiaita lapsia koskevassa suomalaistutkimuksessa tuhkarokon sairastaneilla todettiin enemmän allergisia sairauksia (Paunio ym. 2000). Selityksenä saattaa olla, että lapsille oli ensin kehittynyt atooppinen herkistyminen, mikä altistaa infektioille, kuten tuhkarokolle. Atoopikolla esimerkiksi rinovirustartunta johtaa helpommin kliiniseen tautiin, mikä johtuu atoopikon immuunivasteen erilaisuudesta (Busse ja Gern 2000). Tätä tukee myös kliininen kokemus: atoopikot saavat herkästi hengitystieinfektioita, jotka pahentavat tautia niin lapsilla kuin aikuisilla ja ovat loputon kliininen riesa. Eli kärjistettynä: onko mikrobeja ympäristössä ensin liian vähän ja sitten liian paljon? Kliinisten infektioiden ja atopian välistä yhteyttä on kaiken kaikkiaan hankala tutkia (ks. Illi ym. 2001). Maatalousympäristö suojaa atopialta Tutkimukset osoittavat yhtäpitävästi, että maatilalla syntyneillä lapsilla esiintyy vähemmän atopiaa kuin kaupunkioloissa kasvaneilla. Sveitsiläinen tutkimusryhmä julkaisi havainnon ensimmäisenä (Braun-Fahrländer ym. 1999). Lähtökohta oli kliininen havainto. Samaan aikaan asiaa selvitettiin myös Suomessa opiskelijoilla (Kilpeläinen ym. 2000). Sittemmin sama havainto on tehty ympäri maailmaa ja myös Suomessa (Räsänen ym. 2000, Pekkanen ym. 2001, Remes ym. 2003). Tulos olisi ollut pääteltävissä myös aiemmista aikuisilla tehdyistä tutkimuksista, mutta asiaan ei kiinnitetty huomiota, koska tutkittiin lähinnä maanviljelysympäristön haitallisia vaikutuksia hengitysteihin. Maatilan suojaavat tekijät ALEX-tutkimuksessa lapsilla todettiin esiintyvän sitä vähemmän atopiaa, mitä enemmän he oleskelivat tilan navetassa ensimmäisen elinvuoden aikana (Riedler ym. 2001). Tutkimus tehtiin Alppien perinteisillä maitotiloilla, mutta sama yhteys havaittiin myös itäsuomalaisilla eläintiloilla (Remes ym. 2003). Tutkimukset osoittavat yhtäpitävästi, että maatilalla syntyneillä lapsilla esiintyy vähemmän atopiaa kuin kaupunkioloissa kasvaneilla. Liittyykö pienentynyt atopian riski eläimille altistumiseen vai eläinten ja kasviaineksen mikrobeihin ja niiden komponentteihin? Endotoksiinit. Maatiloilla työskentelevät altistuvat voimakkaasti erilaisille mikrobeille, ja atopiaa vähentäväksi syyksi on epäilty altistumista endotoksiineille (von Mutius ym. 2000, Braun-Fahrländer ym. 2002). Kodin endotoksiinipitoisuuden on havaittu olevan yhteydessä pienentyneeseen atopiariskiin myös kaupunkiympäristössä (Gereda ym. 2000, Gehring ym. 2001 ja 2002). Endotoksiinit ovat lipopolysakkarideja (LPS), jotka muodostavat suurimman osan gramnegatiivisten bakteerien solukalvon ulkokerroksesta. Endotoksiinit käynnistävät gammainterferonin ja IL-12:n tuotantoa, jotka vaikuttavat voimakkaasti Th1-tyyppisessä immuunivasteessa. Lipopolysakkaridit myös aktivoivat antigeenia esitteleviä soluja, erityisesti dendriittisoluja, ohjaamaan T-soluja kehittymään efektori-t-soluiksi, jotka tuottavat gammainterferonia. Prosessin seurauksena luontaisen immuniteetin ja sopeutuvan immuniteetin välille syntyy positiivinen vuorovaikutus siten, että immuunivasteen Th1/Th2-tasapaino kehittyy Th1:n 1690 T. Haahtela ja J. Pekkanen

suuntaan, pois allergioista (Liu 2002). Toisaalta endotoksiinit ärsyttävät voimakkaasti hengitysteitä työpaikoilla, kuten juuri maataloudessa (Reed ja Milton 2001). Syntymäkohorttitutkimuksissa suurelle endotoksiinimäärälle altistumisen on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen hengitystieärsytykseen, mutta pienentyneeseen atooppisen ihottuman riskiin (Gehring ym. 2001, Park ym. 2001). Niin sanotut Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) ja CD14 välittävät endotoksiinien vaikutuksen soluun (Reed ja Milton 2001). CD14:n pitoisuus saattaa selittää elimistön herkkyyttä endotoksiinialtistukselle (Kline ym. 1999). CD14-polymorfismi saattaa myös olla yhteydessä atopian esiintyvyyteen ja IgE:n pitoisuuteen väestössä (Baldini ym. 1999), mutta tätä koskevat tutkimustulokset ovat ristiriitaisia. Ympäristön endotoksiinipitoisuus saattaa myös lisätä CD14:n ja TLR:n pitoisuuksia, kuten vastikään osoitettiin maatilojen lasten osalta ALEX-tutkimuksessa (Lauener ym. 2002). Lapsen kehityksen, ympäristön mikrobeille altistumisen ja perimän välillä on monimutkainen vuorovaikutusten verkko. Eläinkokeissa lipopolysakkaridien hengittäminen on estänyt herkistymistä ovalbumiinille (Tulic ym. 2000). Yhteys on huomattavan monimutkainen ja riippuu LPS:lle altistumisen määrästä. Jos tämä altistus puuttuu täysin, eläimet eivät herkisty ovalbumiinille. Jos LPS:ää on hiukan, immuunivaste on Th2-tyyppinen, mutta jos LPS:ää on runsaasti, vaste on Th1-tyyppinen (Eisenbarth ym. 2002). Vaikka ihmiset altistuvat maatiloilla suurille endotoksiinipitoisuuksille sekä työssä (Liesivuori ym. 1994) että kotona (von Mutius ym. 2000), endotoksiinit eivät kuitenkaan selitä ALEX-tutkimuksen mukaan maatilalla altistumisen ja atopian välistä yhteyttä. Kotien mitatun endotoksiinipitoisuuden vakiointi ei hävittänyt yhteyttä maatila-altistumisen ja atopian välillä (Braun-Fahrländer ym. 2002). Toisessa, astmaatikoilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että endotoksiineilla ei ollut enää merkitystä, kun homesienten kokonaismäärää kuvaava 1,3- beetaglukaanipitoisuus vakioitiin (Douwes ym. 2000). Myös työperäisessä altistumisessa on ollut vaikea erottaa endotoksiinien oma vaikutus, koska mikrobeille altistuminen on aina seka-altistumista (Niven 2003). Bakteeri-DNA. Maatiloilla altistutaan monille erilaisille mikrobeille, kuten homesienille, hiivoille ja aktinomyseeteille (Kotimaa ym. 1984, Heikkilä ym. 1985, Hanhela ym. 1995). Ilmeisesti monet muutkin mikrobien komponentit kuin endotoksiinit vaikuttavat luontaiseen immuniteettiin. Niiden vaikutusta on tutkittu vähän menetelmällisten ongelmien takia. Roy ym. (2003) totesivat vastikään, että navettapölystä ja kodeista eristetty bakteerien DNA joka on erittäin kestävää voimistaa endotoksiinien immunomodulatiivisia vaikutuksia. Bakteerien DNA:ssa on monia metyloimattomia sytosiini-fosfaatti-guaniiniaiheita, jotka stimuloivat suoraan luontaista immuniteettia ja Th1-tyypin vastetta pois allergiasta. 1950-luvun Aku Ankka -lehdessä Aku-setä koetti saada veljenpoikia kylpyyn. Nämä juoksivat karkuun ja huikkasivat mennessään:»lika lämmittää!». Nykyään voisi lisätä, että»lika» (endotoksiinit, bakteerien DNA jne.) vahvistaa Tollin kaltaisten reseptorien välityksellä luontaista immuniteettia ja suojaa mahdollisesti allergialta! Muut tekijät. Ihmisen suolisto on keskeinen mikrobeille altistumisen lähde. Kaupungistumisen myötä hygienia on parantunut ja suoliston bakteerifloora muuttunut merkittävästi, mikä voi vaikuttaa keskeisesti luontaiseen immuniteettiin (Kalliomäki ja Isolauri 2003). Suolistofloora säätelee vastasyntyneen immunologista kehitystä (Isolauri 1996). Kehitys on voimakkainta ensimmäisten kuuden kuukauden ajan ja»immunologinen ikkuna» sulkeutuu vähitellen noin kuuden vuoden ikään mennessä. Sen jälkeen luontaiseen immuniteettiin on vaikeampi vaikuttaa. Havaintoa on jo käytetty hyväksi allergian primaariehkäisyssä. Maitohappobakteerien (LGG) antaminen jo odottaville äideille ja syntymän jälkeen puolen vuoden ajan lapsille, joilla oli lähiperheen allergian takia merkittävä allergiariski, on vähentänyt atooppisen ihottuman ilmaantumista kahden ja neljän vuoden iässä (Kalliomäki ym. 2001, 2003). Maitohappobakteerien teho pienten lasten atooppisen ihot- Atooppiset allergiat puuttuuko mikrobeja? 1691

tuman hoidossa on kuitenkin todettu vaatimattomaksi (Viljanen ym. 2004), ja Helinin ym. (2002) tutkimuksessa tehoa ei todettu lainkaan koivun siitepölyallergian hoidossa nuorilla aikuisilla. Maanviljelijäperheiden ruokavalio on erilainen kuin kaupungissa asuvien perheiden (Remes ym. 2003). ALEX-tutkimuksessa käsittelemättömän maidon (maitohappo- ym. bakteereita enemmän) juominen vähensi atopiariskiä (Riedler ym. 2001), mutta tätä ei havaittu suomalaisessa tutkimuksessa (Remes ym. 2003). Maanviljelijäperheissä syödään myös enemmän maitorasvaa, joka on yhdistetty pienentyneeseen astman riskiin (Wijga ym. 2003). Lopuksi Atooppisen allergian primaaripreventio on vaikea kysymys, johon ei toistaiseksi ole selkeitä vastauksia. Pitääkö allergeeneja välttää, kun halutaan estää pienen lapsen herkistymistä (primaaripreventio)? Maailman terveysjärjestön raportti (WHO 2003) kehottaa välttämään tupakointia, tupakansavua (myös raskauden aikana), kosteita asumisolosuhteita ja sisäilman saasteita. Lasta tulisi imettää kuusi kuukautta antamatta kiinteää ravintoa. Siinä kaikki. Edes eläinpölyn (pölypunkkipölyn) välttämisen järkevyydestä ei ole yksimielisyyttä. Allergologien käsitys on kääntymässä sille kannalle, että välttämisen sijasta on pikemminkin stimuloitava kehittymässä olevaa immuunijärjestelmää, jolloin syntyy luontainen toleranssi ruokaan tai ympäristön sinänsä harmittomiin allergeeneihin. Jos toleranssin kehittyminen jää vajaaksi, alkaa usein niin sanottu atooppinen marssi: pienellä lapsella ruoan aiheuttamat ihoja suolioireet ja myöhemmin hengitettävien allergeenien aiheuttamat hengitystieoireet. Immuunijärjestelmän reagointi esimerkiksi siitepölyihin sairausoireita aiheuttaen ei ole tarkoituksenmukaista. Toleranssin synnyttämiseen on teoriassa useita keinoja, mutta mikään niistä ei ole juuri alkua pitemmällä ajateltaessa käytännön sovelluksia. Terveyttä edistävät mikrobivalmisteet oli probiootit saattavat näyttää erään tien, mutta niihin on liitetty liian suuria odotuksia (Matricardi 2002). Niin ruoassa kuin hengitysilmassa olevien allergeenien välttäminen on osa hoitoa silloin, kun herkistynyt saa kyseisistä allergeeneista sairausoireita: suolioireita, ihottumaa, nuha- ja silmäoireita tai astmaa (sekundaari- ja tertiaaripreventio). Lisää kirjallisuutta (merkitty tekstissä kursiivilla) löytyy artikkelin verkkoversion yhteydestä: www.duodecim.fi/aikakauskirja Kirjallisuutta Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:911 20. Beasley R, Keil U, von Mutius E, Pearce N. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225 32. Cookson WOCM, Moffatt MF. Asthma: an epidemic in the absence of infection? Science 1997;275:41 2. Cooper PJ. Can intestinal helmints infections (geohelminths) affect the development and expression of asthma and allergic diseases? Clin Exp Immunol 2002;128:398 404. Haahtela T. Sodanjälkeinen atopiaepidemia: infektiosuojan ja elintason hinta? Duodecim 1997;114:393 7. Haahtela T, Lindholm H, Björksten F, Koskenvuo K, Laitinen LA. Prevalence of asthma in Finnish young men. BMJ 1990;301:266 8. Hanhela R, Louhelainen K, Pasanen A-L. Prevalence of microfungi in Finnish cow barns and some aspects of the occurrence of Wallemia sebi and Fusaria. Scand J Work Environ Health 1995;21:223 8. Helin T, Haahtela S, Haahtela T. No effect of oral treatment with an intestinal bacterial strain, Lactobacillus rhamnosus (ATCC 53103), on birch-pollen allergy: a placebo-controlled double-blind study. Allergy 2002;57:243 6. Heikkilä P, Kotimaa M, Tuomi T, Salmi T, Louhelainen K. Identification and counting of fungal spores by scanning electron microscope. Ann Occup Hyg 1998; 32(2):241 8. Holt PG, Sly PD, Björksten B. Atopic versus infectious diseases in childhood: a question of balance? Pediatr Allergy Immunol 1997; 8:53 8. Illi S, von Mutius E, Lau S, Bergmann R, Niggemann B, Sommerfeld C, Wahn U; MAS group. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study. BMJ 2001;322:390 5. Isolauri E. Miksi lapsi allergisoituu? Duodecim 1996;112:1517 9. Julge K, Meriste S, Kemp A, Bjorksten B. Atopic allergy and delayed type hypersensitivity in Estonian children. Clin Exp Allergy 2002; 32:1420 3. Jo gi R, Janson C, Björnsson E, Boman G, Björksten B. The prevalence of asthmatic respiratory symptoms among adults in Estonia and Swedish university cities. Allergy 1996;51:331 6. Kalliomäki M, Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;1:15 20. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1076 9. 1692 T. Haahtela ja J. Pekkanen

Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2003;361:1869 71. Kilpeläinen M, Terho EO, Helenius H, Koskenvuo M. Farm environment in childhood prevents the development of allergies. Clin Exp Allergy 2000;30:201 8. Kosunen TU, Höök-Nikanne J, Salomaa A, Sarna S, Aromaa A, Haahtela T. Increase of allergen specific immunoglobulin E antibodies from 1973 to 1994 in a Finnish population and a possible relationship to Helicobacter pylori infections. Clin Exp Allergy 2002;32:373 8. Kotimaa MH, Husman KH, Terho EO, Mustonen MH. Airborne molds and actinomycetes in the work environment of farmer s lung patients in Finland. Scand J Work Environ Health 1984;10:115 9. Krause T, Koch A, Friborg J, Poulsen LK, Kristensen B, Melbye M. Frequency of atopy in the Arctic in 1987 and 1998. Lancet 2002; 360:691 2. LeSouef PN, Goldblatt J, Lynch NR. Evolutionary adaptation of inflammatory responses in human beings. Lancet 2000;356:242 44. Liesivuori J, Kotimaa M, Laitinen S, Louhelainen K, Pönni J, Sarantila R, Husman K.Airborne endotoxin concentrations in different work conditions. Am J Ind Med 1994;25:123 4. Matricardi PM. Probiotics against allergy: data, doubts, and perspectives. Allergy 2002;57:185 7. Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A, Peltola H. Measles history and atopic diseases: apopulation-based crosssectional study. JAMA 2000;283:343 6. Pekkanen J, Remes S, Kajosaari M, Husman T, Soininen L. Infections in early childhood and risk of atopic disease. Acta Paediatr 1999; 88:710 4. Pekkanen J, Xu B, Järvelin M-R. Gestational age and occurrence of atopy at the age of 31 years a prospective birth cohort study in Finland. Clin Exp Allergy 2001;31:95 102. Remes ST, Iivanainen K, Koskela H, Pekkanen J. Which factors explain the lower prevalence of atopy amongst farmers children? Clin Exp Allergy 2003;33:527 434. Remes ST, Pekkanen J, Soininen L, Kajosaari M, Husman T, Koivikko A. Does heredity modify the association between farming and allergy in children? Acta Paediatr 2002;91:1163 9. Roy SR, Schiltz AM, Marotta A, Shen Y, Liu AH. Bacterial DNA in house and farm barn dust. J Allergy Clin Immunol 2003;112:571 8. Räsänen M, Kaprio J, Laitinen T, Winter T, Koskenvuo M, Laitinen LA. Perinatal risk factors for asthma in Finnish adolescent twins. Thorax 2000;55:25 31. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the»hygiene hypothesis». Thorax 2000;55 Suppl 1:S2 10. Vartiainen E, Petäys T, Haahtela T, Jousilahti P, Pekkanen J. Allergic diseases, skin prick test and immunglobulin E levels in North Karelia, Finland and in Karelia Republic, Russia. J Allergy Clin Immunol 2002;109:643 8. van den Biggelaar AH, van Ree R, Rodrigues LC, Lell B, Deelder AM, Kremsner PG, Yazdanbakhsh M. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasiteinduced interleukin-10. Lancet 2000;356:1723 7. Viinanen A. Occurrence and risk factors of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and allergic sensitisation in rural and urban Mongolia. Väitöskirja. Turun yliopiston julkaisuja. Annales Universitatis Turkuensis 2004;604:1 167. Viljanen M. Savilahti E, Haahtela T, Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, Tuure T, Kuitunen M. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo controlled trial. Allergy 2004 (painossa). von Hertzen L, Klaukka T, Mattila H, Haahtela T. Mycobacterium tuberculosis infection and the subsequent development of asthma and allergic conditions. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1211 4. von Hertzen L, Haahtela T. Asthma and atopy the price of affluence? Allergy 2004;59:124 37. World Health Organisation (WHO). Prevention of allergy and allergic asthma. WHO/WAO Meeting 2002, Report 2003. Sanofi Synthelabo: Panacod 1/2 s. (sama kuin 13/ 2004) TARI HAAHTELA, professori tari.haahtela@hus.fi HYKS:n iho- ja allergiasairaala PL 160, 00029 HUS JUHA PEKKANEN, professori Kansanterveyslaitos, ympäristöterveyden osasto PL 95, 70701 Kuopio Atooppiset allergiat puuttuuko mikrobeja? 1693