Leena Strien, Kristiina Joensuu ja Päivi Heikkilä KATSAUS Kasvainsolujen uinuminen Kasvaimen uinumista esiintyy muun muassa melanoomissa, munuaiskarsinoomissa ja non- Hodgkin-lymfoomissa, mutta etenkin rintasyövälle myöhäinen uusiutuminen on ominaista. Rintasyöpä voi uusiutua jopa vuosikymmenien kuluttua alkuperäisen kasvaimen hoidosta. Varhaisvaiheessa primaarikasvaimesta irtoaa verenkiertoon syöpäsoluja, joista osa kykenee kiinnittymään uuteen kohdekudokseen ja välttämään ohjelmoituneen solukuoleman. Tämä tila tarkoittaa kasvainsolujen uinumista (dormancy), jossa solusykli on joko pysähtynyt tai solujen jakaantuminen ja kuolema ovat keskenään tasapainossa. Syöpäsolujen geneettisen monimuotoisuuden vuoksi emokasvaimesta erkanevat solut ovat keskenään erilaisia. Osalla erkanevista soluista katsotaan olevan kasvainkantasoluille ominainen jakautumiskierto, joka tuottaa uuden kantasolun ja yhden heterogeenisemman tytärsolun. Epigeneettiset tekijät sekä mikroympäristön erilaiset kasvutekijät ja kemokiinit toisaalta edesauttavat immunologista muokkausta. Uinumistilan päättyminen ja sitä seuraava kasvupyrähdys voi olla seurausta angiogeneesin käynnistymisestä (angiogenic switch). Termin dormancy, kasvaimen uinuminen (myös lepotila) otti 1900-luvun puolivälissä ensimmäisenä käyttöön patologi Rupert A. Willis. Pelkästään kliinisiin löydöksiin perustuvan määritelmän mukaan uinuminen on pitkittynyt piilevä jakso vähintään viisi vuotta potilaan primaarikasvaimen hoidon ja ensimmäisen uusiutuman välillä (Hadfield 1954). Uinumisen esiintymistä ei kuitenkaan varmuudella tunneta. Rintasyövän uinumistapausten osuus on kaksinkertaistunut 40 vuodessa, kun mittarina on käytetty 20 vuoden seurantatietoja eri aikakausina (Klein 2011). Nykyisin kasvaimen uinumisella tarkoitetaan tilannetta, jossa syöpäsoluja on elimistössä, mutta niitä ei pystytä kliinisesti havaitsemaan (Paez ym. 2011). Tämän lepotilan päättymiseen vaikuttavia mekanismeja tunnetaan vajavaisesti (KUVA 1) (Fehm ym. 2008). Monet syöpäkasvaimet uusiutuvat paikallisesti tai etäpesäkkeinä. Noin 25 40 % rintasyövistä uusiutuu, osa jopa vuosikymmeniä emokasvaimen hoidon jälkeen. Uusiutumisriskin on todettu noudattavan kaksipiikkistä käyrää. Ensimmäinen uusiutumispiikki havaitaan noin 18 kuukauden kuluttua primaarileikkauksesta ja seuraava noin 5 6 vuoden kuluttua. Jälkimmäistä piikkiä seuraa n. 15 vuoden tasannevaihe (Demicheli ym. 1996). Uinumisen edellytyksenä on pidetty emokasvaimen kykyä lähettää varhaisessa vaiheessa soluja muualle elimistöön. Alkuperästään irronneet ja hajautuneet kasvainsolut ovat osin lepotilassa, eikä niiden kasvu ole lineaarista. Minimaalisten syöpäjäänteiden, yksittäisten kasvainsolujen tai pienten kasvainsolu ryhmien kromosomaalisia ja geneettisiä muutoksia tunnetaan jo paremmin. Yksittäiset uinuvat kasvainsolut ja mikrometastaattinen uinuminen Uinuvia kasvainsoluja esiintyy sekä yksittäisinä soluina että mikrometastaaseina. Yksittäiset kasvainsolut kiertävät veressä ja soluryhmät ovat usein luuytimessä, jossa edullinen mikroympäristö on perustana prosessille (Meng ym. 2004, Pantel ja Brankenhoff 2004). Yksittäisten uinuvien kasvainsolujen solusykli on pysähtynyt vaiheeseen G0 tai G1, eivätkä solut jakaannu (Müller ym. 2005). Mikro metastaaseissa solukko on tasapainossa apoptoosin ja jakautumisen välillä eikä kudoksen nettomassa kasva (Townson ja Chambers 2006). 2245 = Tiedosta taidoksi Duodecim 2013;129:2245 52
KATSAUS Kuolema Etäpesäke Kasvain Yksittäisen solun uinuminen Mikrometastaattinen uinuminen Genettiset ja epigeneettiset muutokset KUVA 1. Disseminoituneet syöpäsolut muodostavat etäpesäkkeen, kuolevat tai siirtyvät uinumaan joko yksittäissoluina tai mikrometastaaseina taikka muodostavat etäpesäkkeen myöhäisessä vaiheessa. Keskellä uinumisen taustalla olevia tekijöitä (muokattu Fehmin ym. 2008 artikkelista). Kantasolut Mikroympäristö Angiogeneesi Immuunipuolustus Etäpesäke 2246 Kasvainsolujen uinumiseen liittyvät geneettiset mekanismit Metastasoivan kasvaimen synty ja eteneminen ovat geneettisesti säädeltyjä. Näitä uinumistilaa ylläpitäviä ja pysäyttäviä tekijöitä on esitelty TAULUKOSSA (Pantel ym. 2009). Aikaisemmin ajateltiin, että kasvaimen metastasointi edellyttää pitkälle edenneitä geneettisiä muutoksia. Tätä vastaan puhuu kuitenkin havainto, että kliinisesti metastasoituneessa (M1) taudissa yksittäisistä luuytimestä löytyneistä syöpäsoluista 95 % oli geneettisesti samanlaisia kuin emokasvaimen solut, mutta että etäpesäkkeettömien (M0) rintasyöpäpotilaitten luuytimestä löydettyjen yksittäisten syöpäsolujen ja emokasvaimen solujen välillä oli huomattavia kromosomaalisia eroja, kun niitä tutkittiin VGH- (vertaileva genominen hybridisaatio) ja PCR- (polymeraasiketjureaktio) menetelmillä (Schmidt-Kittler ym. 2003). Käytettäessä erotuskyvyltään parempaa menetelmää, mikrosatelliitti-pcr:ää tai SNP:tä (single nucleotid polymorphism), todettiin valtaosassa yksittäisistä luuytimen epiteliaalisista soluista pieniä DNA:n häviämiä tai monistumia. Näin voitiin osoittaa näiden solujen olevan suurimmaksi osaksi todellisia pahanlaatuisia rintasyövästä lähtöisin olevia kasvainsoluja. Miten tämä yksittäinen uinuva kasvainsolu tai mikrometastaasi pystyy muuttumaan aktiiviseksi etäpesäkkeeksi tai pysymään uinumistilassa? Epigeneettiset mekanismit Epigeneettiset muutokset eivät vaikuta DNAjaksoon, vaan DNA-metylaatio ja histoniproteiinien muokkaus muuttavat kromatiinin rakennetta. Tähän vaikuttavat entsyymit saavat aikaan kromatiinin palautuvan tilan, jossa geeni on aktiivinen mahdollistaen kopioitumisen tai inaktiivinen estäen sen. DNA-metylaatiotila ja proteiinien ilmentyminen muuttuvat ulkoisten tekijöiden, kuten hormonien, ravinnon, kemikaalien, metallien ja lääkeaineiden vaikutuksesta (Rodenhiser ja Mann 2006). Kasvaimen uinumistilan tai sen päättymisen L. Strien ym.
TAULUKKO. Kasvainsolujen uinumisen ja heräämisen tasapainoon vaikuttavia tekijöitä. Uinuminen Tekijä Vaikutus + MKK4 Edistää ohjelmoitunutta solukuolemaa ja säätelee tuumorinekroositekijän (TNF) indusoimaa apoptoosia + KISS1 (kisspeptiini), metastiini Pienentää matriksimetalloproteinaasin (MMP-9) aktiivisuutta ja invaasiota + BRMS1, rintasyövän etäpesäkkeiden suppressori + Stanniokalsiini (STC1 ja STC 2), glykoproteiinin kaltainen hormoni Vaimentaa ohjelmoituneen solukuoleman geenejä, joita nekroositekijä κb (NFκB) kontrolloi Edistää solun erilaistumista, pitkäikäisyyttä ja eloonjäämistä + Trombospondiini (TSP) Estää angiogeneesiä + Tyypin 1 interferonit IL-7 ja IL-15 T-solun eloonjäämissytokiineja (T-cell survival cytokines), tuumorin kasvua hidastavia T-muistisoluja + p38α- tai p38β-mitogeenin aktivaattori + p53 Aktivoi p38-kinaasia + Maspin, rintarauhasen seriiniproteaasin estäjä Pysäyttävät kasvun, vanhentavat, edistävät ohjelmoitunutta solukuolemaa Kasvainten ja etäpesäkkeiden suppressori, joka edistää ohjelmoitunutta solukuolemaa Estrogeeni Edistää solun jakautumista ja kasvu Progesteroni Aktivoi rintasyöpäkantasoluja Bcl-2, Bcl-xL Estää ohjelmoitunutta solukuolemaa α5β1-integriini-fibronektiini Estää ohjelmoitunutta solukuolemaa VEGF Endoteelikasvutekijä, angiogeneesin käynnistymisen laukaisija HER2/neu, onkogeeni Koodaa solukalvokiinnitteistä tyrosiinikinaasia, jota tarvitaan solun kasvun ja erilaistumisen signaalinvälityksessä upar Säätelee ER- ja p38-kinaasien suhdetta ja aktivoi 5β1- integriiniä E-kadheriini Laukaisee EMT:n CD44+, CD24, CK+ syöpäkantasoluominaisuus + = ylläpitää uinumista, = edistää heräämistä. voi hyvin selittää epigeneettisten muutosten muovautuvuudella (Bird 2007). Esimerkiksi koe-eläinmallissa BRMS1 (breast cancer meta stasis suppressor 1) -geenin promoottorin metylaatio estää rintasyövän, munasarjasyövän ja melanooman metastasointia kateenkorvattomassa hiiressä (Metge ym. 2008). Kasvainkantasolut Kasvainkantasolut tai syöpäkantasolut ovat kasvaimia synnyttäviä soluja, joilla on normaalien kudoskantasolujen kanssa yhteneväisiä ominaisuuksia. Kudoskantasolut pystyvät kopioimaan itsensä ja synnyttämään joko kaksi identtistä tytärkantasolua (symmetrinen jakautuminen) tai synnyttämään yhden tytärkantasolun ja yhden pidemmälle erilaistuneen solun (epäsymmetrinen jakautuminen). Näin myös syöpäkantasolu pystyy muodostamaan uuden heterogeenisen kasvaimen, jossa on sekä alkuperäisen syöpäkantasolun että muiden kasvainsolujen ominaisuuksia (Al-Hajj ym. 2004). Ensimmäiset todennäköiset kasvainkantasolut erotettiin ihmisen akuutista myelooisesta leukemiasta, ja vuonna 2003 löydettiin kasvainkantasoluja rintasyövästä (Lapidot ym. 1994, Al-Hajj ym. 2003). Vain pieni osa kliinisesti havaitusta emokasvaimesta on kasvainkantasoluja. Nämä kantasolut kykenevät pitkään uinumistilaan, jolloin ne jakautuvat vähän tai eivät ollenkaan. Uinu- 2247 Kasvainsolujen uinuminen
KATSAUS 2248 villa syöpäsoluilla oletetaan olevan kantasoluja vastaava uusiutumiskyky ja niiden katsotaan pystyvän kantasolujen tavoin suojautumaan soluvaurioilta ja säilymään pitkään. Molemmilla on kyky aktivoida apoptoosia estäviä signaaleja, kuten hedgehog-signaalireittiä häiritsemällä transformoivan kasvutekijä beetan (TGF β) signaalia, ja lisätä BCL-2-perheen jäsenien määrää (Liu ym. 2006). Kemoterapeuttiset lääkeaineet vaikuttavat nopeasti jakaantuviin soluihin, jolloin kantasolut ja uinuvat syöpäsolut välttyvät niiden vaikutuksilta (Becker ym. 2006). Mikroympäristö Sekä kantasolut että uinuvat kasvainsolut tarvitsevat säilyäkseen turvapaikan (niche) (Aguirre-Ghiso ym. 1999). Näissä mikroympäristöissä solujen signaalipolut pysyvät häiriintymättöminä ja siten kontrolloimaton solun jakaantuminen estyy. Luuydin on luonteva lähtökohta uinumistutkimukselle, sillä syöpäsolut kertyvät sinne, ja siellä on runsaasti kemokiineja ja sytokiineja. Lisäksi se sisältää mesenkymaalisia kantasolulinjoja, joilla on laaja-alaista myofibroblastien, endoteelisolujen, leukosyyttien ja soluvälitilan materiaalin erilaistumiskykyä. Strooma- ja endoteelisolujen välisessä vuorovaikutuksessa tapahtuu immunologisten mekanismien avulla kasvaimen kasvua ja metastasointia edistäviä muutoksia. Mesenkymaaliset solut. Aktivoituneet fibroblastit erittävät parakriinisia signaaleja, toimivat tiedottajina ja vastaavat laajalti muiden solujen toiminnanohjauksesta. Niillä on osuutensa solujen tuki- ja muokkaustehtävissä sekä uudiskasvussa (Räsänen ja Vaheri 2010). Fibroblastit toimivat vuorovaikutuksessa ympäröivien solujen kanssa ja voivat tässä mikroympäristössä aktiivisesti edistää syövän kehittymistä (Karnoub ym. 2007). Verisuonten endoteelisoluilla on oma tehtävänsä, ja immunologiset tekijät valkosolujen ja makrofagien välittäminä muokkaavat kudosta edelleen erittämällä syto- ja kemokiineja. Soluväliaine toimii sekä mekaanisena tukena että signaalinvälittäjänä. Strooma- ja tulehdus solukoostumuksella on immunologisten tekijöiden kanssa ennusteellista ja mahdollisesti hoidollistakin merkitystä (Finak ym. 2008). Epiteeli-mesenkyymitransitio (EMT). Kiinteän kasvaimen kyky muuttua leviäväksi, ympäröiviä kudosrakenteita läpäiseväksi syöpäkasvaimeksi edellyttää epiteeli-mesenkyymitransitiota (EMT). Muun muassa E kadheriini tunnetaan rintasyövässä EMT:n laukaisijana (Gould ym. 2006). Kasvaimen fibroblastit käynnistävät EMT:n erittämällä TGF-β:aa. Syöpäsolut vapautuvat, kun solujen väliset sidokset irtoavat proteolyyttisesti. Valtaosa kasvainsoluista pysyttelee elimistössä yksittäisinä soluina. Tämä edellyttää toimivaa vuorovaikutusta kasvainsolujen ja niitä ympäröivän solujen väliaineen kanssa. Vuorovaikutuksen säätelyyn osallistuvat kasvutekijät, sytokiinit, kasvainsuppressorit ja entsyymit, kuten fibronektiini, urokinaasireseptori (upar), epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) ja solunulkoisen signaalin säätely kinaasit (extracellular signal-regulated kinases, ERK). Luuytimen soluväliaine sisältää runsaasti fibronektiiniä ja integriiniä, jotka korreloivat upar-pitoisuuteen. Tämä voisi selittää kasvainsolujen uinumisen juuri luuytimessä. upar on keskeinen kasvainsolujen uinumistasapainon säätelijä. In vivo -olosuhteissa upar korreloi solujen jakaantumisnopeuteen. upar on mahdollinen kliininen ennustetekijä, sillä sen lisääntynyt pitoisuus korreloi ainakin rintasyövässä, munasarjasyövässä ja mahasyövässä huonoon ennusteeseen. Makrofagien rooli on moninainen: Osa niistä edustaa tuumorikasvua vastustavia puolustussoluja, jotka esittelevät edelleen antigeenia sekä syövät ja rekrytoivat muita tulehdussoluja. Osassa makrofageista taas havaitaan selvästi enemmän kudosta muokkaavaa aktiviteettia. Hapenpuutteeseen liittyvä stressi aktivoi makrofagilinjaa. Makrofagien päätehtävänä on yhdessä syöttösolujen ja granulosyyttien kanssa muuntaa uudissuonittuminen ja strooman muodostuminen tuumorikasvua suosivaksi (Coussens ja Werb 2002). Rintasyövässä makrofagit aktivoivat proteaaseja ja matriksimetalloproteinaaseja sekä upar:ia ja endoteelikasvutekijää (VEGF). Niillä onkin L. Strien ym.
A. Uinumistila B. Perivaskulaarinen irtoaminen ja suonien laajentuminen C. Suonten versomisen alku D. Jatkuva versominen, uusien suonten muodostuminen ja kypsyminen sekä perivaskulaaristen solujen rekrytointi E. Kasvaimen suonitus Normaali solu Syöpäsolu Jakautuva solu Apoptoottinen kuoleva solu Verisuoni ja perisyytti KUVA 2. Angiogeneesin käynnistyminen ( angiogenic switch ). osoitettu olevan ratkaiseva rooli angiogeneesin käynnistämisessä (Lin ja Pollard 2007). Myös syöttösoluilla on käytössään runsaasti erilaisia proteaaseja ja kasvutekijöitä, joilla solunulkoista matriksia voidaan muotoilla. Tähän osallistuvat esimerkiksi TNF-α, TGF-β ja VEGF, jotka edesauttavat metastasointia edeltävän turvapaikan syntymistä, samalla kun tulehdussoluperäisiä houkuttimia erittyy (Condeelis ja Pollard 2006). Angiogeneesi Verisuonettomien uinuvien kasvainsolujen jakautuminen on nopeaa, mutta lisääntynyt apoptoosi kompensoi sen. Kun angio geneesi mutaatioiden tai muiden mekanismien seurauksena käynnistyy ( angiogenic switch ), johtaa vaskularisaatio kasvaimen kasvuun (KUVA 2) (Hanahan ja Folkman 1996). Vajavainen angiogeneesi on uinumisen edellytys useissa kokeellisissa syöpämalleissa. Kasvainsolut jäävät pieniksi pesäkkeiksi ruiskutuspaikalle tai etäpesäkkeeseen eivätkä kykene kasvamaan ilman uudissuonia (Naumov ym. 2006). Angiogeneesin estäjä pitkittää koeeläinmallissa kasvaimen uinumistilaa, ja verisuonikasvutekijät melanoomasoluissa pysäyttävät lepotilan (Bayko ym. 1998). Vaskularisaatio on emokasvaimien ja etäpesäkkeiden kasvun edellytys. Ihmiseltä koe-eläimiin siirretyillä vieraslaji siirteillä (ksenografteilla) on tutkittu uinumistilan kestoa riittämättömässä vaskularisaatiossa. Vakavasti immuunipuutteisiin (SCID) hiiriin siirrettiin ihmisen uinuvia rintasyöpä-, glioblastooma-, osteosarkooma- tai liposarkoomasoluja. Kasvainten pieninä säilymisen aika vaihteli, kunnes ne siirtyivät spontaanisti nopean kasvun vaiheeseen geneettisen uudelleenohjelmoinnin ansiosta (Almog ym. 2006). Uinuvien ja nopeasti kasvavien solujen ominaisuuksien vertailussa solujen jakaantumisen vauhti in vitro ei vaihdellut, toisin kuin in vivo 2249 Kasvainsolujen uinuminen
KATSAUS 2250 -olosuhteissa (Naumov ym. 2006). Sen sijaan solujen suonirakenteissa oli merkittäviä eroja. Uinuvat kasvaimet erittivät runsaasti angiogeneesin estäjää trombospondiinia. Nämä kokeelliset työt osoittivat angiogeneesin merkityksen lepotilan päättymisessä. Immuniteetti YDINASIAT 88Uinumisella (dormancy) tarkoitetaan syöpäsolujen olomuotoa, jossa ne säilyvät lisääntymättä elossa eri kudoksissa pitkiäkin aikoja. 88Uinuvat kasvainsolut pysähtyvät joko solusyklin vaiheeseen G0 G1 tai saavuttavat tasapainotilan uudiskasvun ja apoptoosin välillä. 88Angiogeneesin käynnistyminen, epigeneettisten tai geneettisten tekijöiden aktivoituminen, mikroympäristön kasvutekijöiden ja sytokiinien hyödyntäminen sekä immunologiset tekijät voivat johtaa uinumistilan päättymiseen. 8 8 Uinumistila tarjoaa selitysmallin pitkälle primaarisen hoidon jälkeiselle ajalle, jona jotkin syövät eivät uusiudu sekä toisaalta niiden myöhäiselle uusiutumiselle. Immuunipuolustus on tärkeä mekanismi uinumisen kehittymisessä. Tuumorin läheisyydessä esiintyvän tulehdussolukon oletettiin aluksi osoittavan immunologista korjaavaa puolustusreaktiota. Myöhemmin selvisi, että kyseessä onkin elimistön kemoattraktioon pohjautuva pyrkimys kouluttaa tulehdussoluja sietämään kasvainsoluja ja muokata immuunipuolustusta syöpäsolun käyttöön sopivaksi (Mantovani ym. 2008). Tasapaino kasvaimen kasvupotentiaalia immunologisesti hallitsevan isännän sekä tämän immunologisia mekanismeja muokkaavien tuumorisolujen välillä on pitkäaikaisen uinumisen edellytys. Kyse on immuunimuovauksesta (immunoediting), jossa on kolme vaihetta: tuhoaminen (elimination), tasapaino (equilibrium) ja karkaaminen (escape) (Dunn ym. 2004). Tuhoamisvaiheessa immuunipuolustus partioi, tunnistaa ja tuhoaa poikkeavat esiasteet ja tuumorisolut. Tähän osallistuvat lähinnä solujen hajoamisen käynnistävät T-solut ja luonnolliset tappajasolut (de Visser ym. 2006). Tasapainotilassa immuunipuolustus muovaa kasvainten morfologiaa. Uinuminen edustanee tilaa, jossa immunologiset mekanismit (esimerkiksi CD8 + -T-lymfosyytit) voivat nukuttaa tunnistetut kasvainsolut. Kasvainsolujen inaktiivisuus on näin ainakin osittain alistettu isännän puolustusjärjestelmälle. Immunosupprimoiduille hiirille kehittyi sekä karsinogeenikontaktissa että spontaanisti kasvaimia villin tyypin hiiriä useammin. Vastaava ilmiö tunnetaan ihmisilläkin, kun esimerkiksi elinsiirtojen yhteydessä annettava immunosuppressio aiheuttaa riskin saada kasvaimia (MacKie ym. 2003). Karkaamisessa tuumorisolut harhauttavat immuunipuolustusta valikoitumisen avulla, ja solut alkavat kasvaa kliiniseksi tuumoriksi. Tässä jatkuvassa vuorovaikutuksessa syntyy immuunipuolustuksen hyväksymiä vähemmän immunogeenisia kasvainsolujen alaklooneja, jotka valikoituvat säilymään. Taustalta löytyy esimerkiksi IFNα-reseptorimutaatioita, HL-antigeenin proteiinimuutoksia ja immunoproteasomirakenteiden muutoksia tai MHC-alayksiköiden poikkeavia toimintoja. Aktiivinen T-solusuppressio on kasvainsolujen keino hallita immuunipuolustusta. Myös uinumisen päättymisen on kuvattu tapahtuvan tällä mekanismilla. Rintasyöpäpotilaiden luuytimessä on kasvainsolujen ohella CD4 + - ja CD8 + -positiivisia lymfosyyttejä. Näistä soluista suuren osan on todettu edustavan T-muistisoluja, joiden määrä korreloi primaarituumorin kokoon. Hoidon vaikutus uinumiseen Erot estrogeenireseptoria ilmentävän (ERpositiivisen) ja reseptorinegatiivisen (ER-negatiivisen) kasvaimen uusiutumisessa tunnetaan rintasyövän osalta hyvin. ER-positiivisilla kasvaimilla on pienempi riski uusiutua viiden vuoden kuluessa diagnoosista kuin ER-negatiivisilla tuumoreilla. Tämän jälkeen vuosittaisen L. Strien ym.
uusiutumisen riski on ER-positiivisilla kasvaimilla kuitenkin suurempi, ja uusiutumiskäyrät kohtaavat toisensa 15 vuoden kuluttua. Erojen taustalla voivat erilaisen uinumisen lisäksi olla myös muut solujen kasvunopeuteen vaikuttavat tekijät. Lääkehoito solunsalpaajien ja tamoksifeenin yhdistelmällä vähentää rintasyövän uusiutumisriskiä ja parantaa ER-positiivisten rintasyöpäpotilaiden eloonjäämistä. Vaikutus on nähtävissä jo viiden vuoden aikana sekä sen jälkeen (EBCTCG 2005). Tamoksifeeni aktivoi p38-signalointia, ja siten kasvainsoluja voisi ohjata uinumaan tai estää niitä aktivoitumasta. p38-inhibiittoreiden arviointi kliinisissä tutkimuksissa on käynnissä ainakin hematologisten maligniteettien hoidossa. Anti estrogeenihoito saattaa kuitenkin indusoida kasvainsoluihin ER-fenotyypin, minkä seurauksena vaste tälle hoidolle heikkenee (Sabnis ym. 2010). Trastutsumabi on hyvä esimerkki signaalin välitykseen kohdennetuista vasta-aineista, joilla on rintasyövässä saatu erinomaisia hoitotuloksia. Käynnissä on ERBB2-positiivisten potilaiden TEACH-tutkimus, jossa tutkitaan eri aikaväleillä annetun ERBB2:n estäjän lapatinibin vaikutusta uinuviin mikrometastaaseihin (Goss ja Chambers 2010). Angiogeneesin estäjä bevasitsumabi on muutamien kasvaintyyppien osalta auttanut levinneen taudin hoidossa. T-soluvälitteinen immuniteetti säätelee uinumista, ja jopa rokottamista voidaan kaavailla estämään uinuvien kasvainsolujen heräämistä! Lopuksi On mahdollista, että kaikilla rintasyöpäpotilailla on pieni määrä syöpäsoluja jossakin elimistössään. Näiden solujen kasvu on yleensä isännän kontrolloimaa. Uinumiseen ja uusiutumiseen vaikuttavien mekanismien selviäminen mahdollistaa lääkekehityksen. Uusilla lääkkeillä uinuvat kasvainsolut voidaan eliminoida ja metastasointi estää. Folkman ja Kallui (2004) ovat kutsuneet tätä kroonisen sairauden hallinnan toiminnalliseksi parantamiseksi. Kasvaimen uinumisilmiötä luonnehtivat veressä kiertävät ja luuytimessä uinuvat syöpäsolut, jotka ovat elossa vuosia primaarisen hoidon jälkeen ilman kliinisiä syövän oireita (Uhr ja Pantel 2011). Luuytimen syöpäsoluja ympäröivä mikroympäristö muodostaa metastaattisen turvapaikan, minkä tutkiminen on vähintään yhtä tärkeää kuin yksittäisten syöpäsolujenkin. Uinumista matkivista kokeellisista malleista olisi hyötyä. LEENA STRIEN, LL, patologian erikoislääkäri Jorvin patologian laboratorio HUSLAB ja Haartmaninstituutti, Helsingin yliopisto KRISTIINA JOENSUU, LT, patologian erikoislääkäri Haartman-instituutti, Helsingin yliopisto PÄIVI HEIKKILÄ, dosentti, osastonylilääkäri Meilahden patologian laboratorio HUSLAB ja Haartman-instituutti, Helsingin yliopisto SIDONNAISUUDET Leena Strien: Ei sidonnaisuuksia Kristiina Joensuu: Ei sidonnaisuuksia Päivi Heikkilä: Ei sidonnaisuuksia Tämä on Mitä opin -artikkeli. Artikkeliin liittyvät interaktiiviset kysymykset löydät lehden verkkosivustolta www.duodecimlehti.fi Summary Dormancy of tumor cells Whereas tumor dormancy occurs in melanomas, renal carcinomas and non-hodgkin lymphomas, late recurrence is characteristic of breast cancer in particular. In the early stage, cancer cells break away from the primary tumor into the circulation, some of which are able to attach themselves to a new target tissue and avoid apoptosis. This condition represents dormancy of tumor cells, in which the cell cycle has either stopped or cell division and cell death are in mutual balance. Cessation of the dormancy state and the growth spurt that follows may result from the initiation of angiogenesis (angiogenic switch). 2251 Kasvainsolujen uinuminen
KATSAUS KIRJALLISUUTTA Aguirre-Ghiso JA, Kovalski K, Ossowski L. Tumour dormancy induced by downregulation of urokinase receptor in human carcinoma involves integrin and MAPK signalling. J Cell Biol 1999;147:89 104. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:3983 8. Almog N, Henke V, Flores L, ym. Prolonged dormancy of human liposarcoma is associated with impaired tumour angiogenesis. FASEB J 2006;20:947 57. Bayko L, Rak J, Man S, Bicknell R, Ferrara N, Kerbl RS. The dormant in vivo phenotype of early stage primary human melanoma: termination by overexpression of vascular endothelial growth factor. Angiogenesis 1998;2:203 17. Becker S, Becker-Pergola G, Wallwiener D, Solomayer EF, Fehm T. Detection of cytokeratin-positive cells in the bone marrow of breast cancer patients undergoing adjuvant therapy. Breast Cancer Res Treat 2006;97:91 6. Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature 2007;447:396 8. Condeelis J, Pollard JW. Macro phages: obligate partners for cell migration, invasion, and metastasis. Cell 2006;124: 263 6. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420:860 7. Demicheli R, Abbatista A, Miceli R, Valagussa P, Bonadonna G. Time distribution of the recurrence risk for breast cancer patients undergoing mastectomy: further support about the concept of tumor dormancy. Breast Cancer Res Treat 1996;41:171 85. Dunn GP, Old JL, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004;21:137 48. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687 717. Fehm T, Mueller V, Marches R, ym. Tumor cell dormancy: implications for the biology and treatment of breast cancer. APMIS 2008;116:742 53. Finak G, Bertos N, Pepin F, ym. Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat Med 2008;14: 518 27. Folkman J, Kallui R. Cancer without disease. Nature 2004;427:787. Goss PE, Chambers AF. Does tumour dormancy offer a therapeutic target? Nat Rev Cancer 2010;10:871 7. Gould VE, Gould KA. E-cadherin as tumour differentiation marker and as architectural determinant. Hum Pathol 1999;30:1273 5. Hadfield G. The dormant cancer cell. Br Med J 1954;2:607 10. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 1996;86:353 64. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, ym. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007;449:557 63. Klein CA. Framework models of tumour dormancy from patient-derived observations. Curr Opin Genet Dev 2011; 21:42 9. Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, ym. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature 1994;367:645 8. Lin EY, Pollard JW. Tumor-associated macrophages press the angiogenic switch in breast cancer. Cancer Res 2007; 67:5064 6. Liu S, Dontu G, Mantle ID, ym. Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells. Cancer Res 2006;66:6063 71. MacKie RM, Reid R, Junor B. Fatal mela noma transferred in a donated kidney 16 years after melanoma surgery. N Engl J Med 2003;348:567 8. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature 2008;454:436 44. Meng S, Tripathy D, Frenkel EP, ym. Circulating tumour cells in patients with breast cancer dormancy. Clin Cancer Res 2004;62:2162 8. Metge BJ, Frost AR, King JA, ym. Epigenetic silencing contributes to the loss of BRMS1 expression in breast cancer. Clin Exp Met 2008;25:753 63. Müller V, Stahmann N, Riethdorf S, ym. Circulating tumour cells in breast cancer; correlation to bone marrow micrometastases, heterogeneous response to systemic therapy and low proliferative activity. Clin Cancer Res 2005;11:3678 85. Naumov GN, Bender E, Zurakovski D, ym. A model of human dormancy: an angiogenic switch from an nonangiogenic phenotype. J Natl Cancer Inst 2006;98:316 25. Paez D, Labonte MJ, Bohanes P, ym. Cancer dormancy: a model of early dissemination and late cancer recurrence. Clin Cancer Res 2012;18:645 53. Pantel K, Brankenhoff RH. Dissecting the metastatic cascade. Nat Rev Cancer 2004;4:448 56. Pantel K, Alix-Panabières C, Riethdorf S. Cancer micrometastases. Nat Rev Clin Oncol 2009;6:339 51. Rodenhiser D, Mann M. Epigeneticis and human disease: translating basic biology into clinical applications. CMAJ 2006;174:341 8. Räsänen K, Vaheri A. Activation of fibroblasts in cancer stroma. Exp Cell Res 2010;316:2713 22. Sabnis G, Goloubeva O, Gilani R, Macedo L, Brodie A. Sensitivity to the aromatase inhibitor letrozole is prolonged after a break in treatment. Mol Cancer Ther 2010;9:46 56. Schmidt-Kittler O, Ragg T, Daskalakis A, ym. From latent disseminated cells to overt metastasis: genetic analysis of systemic breast cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:7737 42. Townson JL, Chambers AF. Dormancy of solitary metastatic cells. Cell Cycle 2006;5:1744 50. de Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Nature 2006;6:24 37. Uhr JW, Pantel K. Controversies in clinical cancer dormancy. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:12396 400. 2252 L. Strien ym.