ALKOHOLIHAITAT Hannu Alho ja Petri Hyytiä Alkoholiriippuvuuteen on jo pitkään ollut tehokkaita hoitomahdollisuuksia, mutta hoitoon hakeutuu ja tehokasta hoitoa saa vain pieni osa riippuvaisista. Alkoholiriippuvuuden menestyksekkään lääkehoidon takaamiseksi olisi tunnettava riippuvuuden biologiset taustamekanismit ja niihin vaikuttavat farmakologiset keinot. Hoito tulisi kohdentaa sen mukaan, onko tavoitteena välitön täysraittius, raitistuminen vähitellen vai raittiuden ylläpitäminen. Vahvin tutkimusnäyttö vähitellen raitistumiseen löytyy opiaattiantagonisti naltreksonin tehosta. Täysraittiutta välittömästi tavoitel taessa merkittävä osa alkoholiriippuvaisista potilaista hyötyy valvotusta disulfiraamihoidosta. Tulevaisuuden näkymiä ovat hoidon biologinen kohdentaminen oikealle kohderyhmälle ja erilaisten farmakologisten vaikutusprofiilien hyväksikäyttäminen. 912 Koska päihteiden, lääkkeiden ja alkoholin sekakäyttö on lisääntynyt, alkoholiriippuvuuden lääkehoitoon suhtaudutaan ajoittain kriittisesti. Kiistatta on kuitenkin osoitettu, että alkoholiriippuvuus on krooninen biologinen sairaus, jolla on hermostollinen perusta. Nykyisin jo käytössä olevien lääkehoitojen avulla voidaan psykososiaalisten hoitojen tehoa parantaa selvästi. On nähtävissä, että alkoholiriippuvuuden hermostomekanismien ja perinnöllisen taustan entistä parempi tunteminen avaavat mahdollisuuksia kehittää uusia farmakologisia hoitomuotoja ja kohdentaa nykyisin käytettäviä hoitoja paremmin. Disulfiraami Disulfiraami suurentaa alkoholin kanssa yhtaikaisesti nautittuna elimistön asetaldehydipitoisuuksia, ja tämä aiheuttaa pahoinvointia, punoitusta, huimausta, takykardiaa ja päänsärkyä. Koska disulfiraami ei ilmeisesti vaikuta alkoholin himoon, potilaalle tulee selvittää lääkkeen vaikutusmekanismi. Parhaimmat tulokset on saatu kontrolloidulla disulfiraamihoidolla, ja oikein käytettynä aversiohoidoilla (antabus) on saavutettu lyhytaikaisessa tarkastelussa kohtalaisen hyviäkin tuloksia (Chick ym. 1992). Disulfiraamista on saatavilla erikoisluvalla rekisteröimätön, ihonalaiskudokseen sijoitettava hitaasti lääkettä luovuttava kapseli. Kapselia käytettäessä ei verestä kuitenkaan ole todettu farmakologisesti aktiivisia määriä vaikuttavaa lääkeainetta, minkä vuoksi implanttien vaikutus on enintään lumelääkkeen veroinen (Wilson ym. 1980). Äskettäin julkaistussa suomalaisessa tutkimuksessa oli verrattu disulfiraamin, naltreksonin ja akamprosaatin tehoa alkoholiriippuvuuden hoidossa ja merkittävästi tehokkaimmaksi lääkehoidoksi osoittautui kontrolloitu antabushoito (Laaksonen ym. 2008). Disulfiraamia käytettäessä on muistettava kuitenkin, että aine voi alkoholin kanssa yhdessä käytettynä aiheuttaa vaikeankin maksavaurion (Björnsson ym. 2005). Tätä seikkaa tulee erityisesti korostaa potilaalle disulfiraamilääkitystä aloitettaessa. Duodecim 2009;125:912 8
Opioidiantagonistit Opioidiantagonistit, kuten naloksoni, nalmefeeni ja naltreksoni kilpailevat stereospesifisesti opioidireseptoreista endo- ja eksogeenisten opioidien kanssa. Opioidiantagonistien vaikutusmekanismia alkoholiriippuvuuden hoidossa ei ole täysin selvitetty. Nykyhypoteesin mukaan alkoholin kulutus lisää endogeenisten opioidien aktiivisuutta, mikä ilmenee alkoholin suurkuluttajilla alkoholihimona. Opioidiantagonistit kumoavat osittain endorfiinien vaikutuksen ja vähentävät siten alkoholinjuomiseen liittyvien miellyttävien tuntemusten kokemista (positiivisen ehdollistumisen vähentäminen) ja hillitsevät samalla juomiseen kohdistuvaa himoa. Tällä hetkellä naltreksonilla on suoritettu useita suurehkoja kliinisiä, hyvin kontrolloituja hoitotutkimuksia (Srisurapanont ym. 2002), joiden kaikkien tulokset olivat selvästi samansuuntaiset: naltreksoni yhdistettynä retkahduksia ehkäisevään kognitiiviseen oppimisterapiaan vähentää merkittävästi juomishimoa ja retkahduksia. Sen sijaan naltreksoni ei näytä tehoavan hoito-ohjelmissa, joissa tavoitteena on alun pitäen ollut täysraittius. Lääkehoidon tulisi kestää vähintään kolme kuukautta. Jatkohoito voidaan toteuttaa siten, että potilas ottaa 50 mg naltreksonia tarvittaessa, eli tilanteissa, joissa retkahdusvaaran voidaan olettaa olevan suuri, jolloin voidaan puhua kyseisen hoidon tavoitteellisuuden kohdentamisesta (Heinälä ym. 2001, Kranzler ym. 2003a). Naltreksonihoidon farmakogeneettinen kohdentaminen. Vaikka alkoholiriippuvuuden hoito psykososiaaliseen hoitoon yhdistetyillä lääkehoidoilla parantaa kiistatta hoitotuloksia, on käytettyjen lääkeaineiden teho kuitenkin varsin rajallinen. Hoitotulosten parantamiseksi avainasemassa on lääkehoidon parempi kohdistaminen siten, että alkoholiriippuvuuden huomioidaan olevan biologiselta perustaltaan heterogeeninen sairaus. Siksi on todennäköistä, että tietyn lääkeainemolekyylin terapeuttiset vaikutukset nähdään vain osalla alkoholisteista. Toisen periaatteen mukaan lääkeaineiden vaikutukset voisivat kohdistua mahdollisimman moneen alkoholin vaikutuksia välittävään järjestelmään ja parantaa siten hoidon tehoa. Naltreksoni on toistaiseksi ainoa tunnettu alkoholismin hoidossa käytetty lääke, jonka vaikutuksia muovaa reseptoritason geneettinen muuntelu. μ-opioidireseptorigeenin eksonissa yhden nukleotidin korvautuminen toisella johtaa asparagiini-aminohapon (Asn) vaihtumiseen asparagiinihapoksi (Asp) μ-reseptoriproteiinissa, mikä puolestaan lisää reseptorin endogeenisen ligandin, β-endorfiinin affiniteettia reseptoriin (Bond ym. 1998). Laboratorio-olosuhteissa tämän Asp40-geenimuodon eli alleelin kantajien on todettu kokevan alkoholin subjektiiviset humalluttavat ja euforiset vaikutukset suurempina kuin yleisemmän Asn40-alleelin kantajien, ja heillä naltreksoni salpasi näitä alkoholin vaikutuksia tehokkaimmin (Ray ja Hutchison 2004 ja 2007). Useaan populaatiotutkimukseen perustavan meta-analyysin mukaan ei ole kuitenkaan näyttöä siitä, että alkoholin subjektiivisia vaikutuksia tehostava geenimuoto sellaisenaan altistaisi alkoholiriippuvuudelle (Arias ym. 2006). μ-reseptorin geneettisen muuntelun merkitystä naltreksonin terapeuttisissa vaikutuksissa selvitettiin osana laajaa COMBINEtutkimusta, jossa vertailtiin sekä naltreksonin että erilaisten käyttäytymisterapioiden tehoa alkoholiriippuvuuden hoidossa normaalia ja poikkeavaa geenimuotoa kantavilla potilailla (Anton ym. 2008b). Käytettäessä intensiivistä psykososiaalista terapiaa, joka koostui kognitiivisesta käyttäytymisterapiasta, 12 askeleen hoito-ohjelmasta ja motivaatiota vahvistavasta hoidosta, ei naltreksonin ja lumelääkkeen välillä havaittu eroja. Myöskään Asp40-alleelin kantajat eivät eronneet muista genotyypeistä. Jos sen sijaan naltreksonihoitoa tukeva terapia koostui ainoastaan lyhytneuvontakäynneistä, joiden aikana käsiteltiin alkoholin käyttömääriä, käytön seurauksia sekä annettiin tietoa naltreksonin vaikutuksista, naltreksonin positiiviset vaikutukset tulivat esiin mutta vain Asp40-alleelin kantajilla. Kuudentoista viikon hoitojakson aikana heillä oli lumelääkettä saaneisiin verrattuna enemmän raittiita päiviä mutta myös enem- 913
ALKOHOLIHAITAT 914 Naltreksonilla on selvästi osoitettava farmakologinen vaikutus, jonka ansiosta kliinistä hoitotulosta voidaan parantaa män sellaisia juomiskertoja, joiden aikana nautittiin runsaasti alkoholia. Näiden tulosten perusteella voidaan päätellä, että intensiivisen psykososiaalisen terapian puuttuessa naltreksonilla on selvästi osoitettava farmakologinen vaikutus, jonka ansiosta kliinistä hoitotulosta voidaan parantaa. Tehon paraneminen tulee kuitenkin esille vain Asp40-alleelin ja mahdollisesti muiden μ-reseptorin geenimuotojen kantajilla, joiden tunnistamisen avulla naltreksonihoito voitaisiin kohdentaa entistä paremmin. Akamprosaatti Akamprosaatti on tauriinin kalsiumsuola. Akamprosaatin vaikutukset perustuvat sen kykyyn säädellä glutamatergista hermovälitystä, joka on aivojen tärkein eksitatorinen eli kiihdyttävä järjestelmä. Sen molekulaarista vaikutusmekanismia alkoholiriippuvuuden hoidon kannalta ei vielä tarkasti tunneta. Akamprosaatin kokonaisvaikutuksen arvellaan kuuluvan negatiivisen ehdollistumisen piiriin. Akamprosaattia on jo pitkään käytetty alkoholismin hoidossa Keski-Euroopassa ja etenkin sen kehittämismaassa Ranskassa. Lääkkeellä ei ole myyntilupaa Suomessa, mutta erikoisluvalla sitä voi potilaille määrätä. Useat kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että akamprosaatin käyttö vähentää merkittävästi alkoholinkulutusta (Kranzler ja van Kirk 2001). Ondansetroni Keskushermoston serotonerginen hermovälitys on jo pitkään liitetty alkoholiriippuvuuden neurobiologiseen taustaan ja varsinkin niihin alkoholismin tyyppeihin, joiden ilmenemistä ohjaa vahvimmin peritty biologinen alttius. Alkoholiriippuvuuden hoidossa serotoniinijärjestelmään vaikuttavista lääkeaineista lupaavin on 5-HT 3 -reseptorin salpaaja ondansetroni. Alkoholi tehostaa 5-HT 3 -reseptorin välittämää ionivirtausta ja on siten ilmeisimmin yksi alkoholin primaarisista vaikutuskohdista keskushermostossa. Laboratorio-olosuhteissa ondansetroni vähentää alkoholin positiivisia subjektiivisia vaikutuksia ja juomishalua ( Johnson ym. 1993). Näyttö ondansetronin tehosta alkoholiriippuvuuden hoidossa on peräisin kahdesta riippumattomasta tutkimuksesta, joissa potilasjoukko jaettiin alkoholiriippuvuuden ilmenemisen perusteella kahtia ( Johnson ym. 2000, Kranzler ym. 2003b). Useissa eri alkoholismin typologioissa esiintyy varhain nuorena ilmenevä alkoholismin muoto, jonka ennusteena ovat vaikeampi riippuvuus ja huonommat hoitotulokset. Se on vahvemmin perinnöllisen alttiuden sanelemaa kuin lievempi ja myöhemmin ilmenevä muoto. Kahdentoista viikon mittaisessa satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa kolmesta ondansetroniannoksesta (1, 4, 16 μg/kg) keskimmäinen vähensi merkitsevästi juomispäiviä, päivittäin juotujen alkoholiannosten määrää ja raittiiden päivien osuutta. Lääkkeen vaikutus näkyi tosin ainoastaan varhain alkoholisoituneiden ryhmässä. Myöhemmin alkoholisoituneilla lääkehoitoon yhdistetty kognitiivinen terapia vähensi alkoholin juomista sellaisenaan eikä ondansetroni lisännyt hoidon tehoa. Serotoniinin välityksen vajaatoimintaa on pidetty varhain ilmenevän, perinnöllisen alttiuden omaavan alkoholismin tyypin yhtenä biologisena piirteenä. Aikaisemmissa tutkimuksissa serotoniinin takaisinottoa estävillä lääkkeillä (SSRI) ei kuitenkaan ole ollut tehoa alkoholismin hoidossa ehkä lukuun ottamatta depressiivisiä ja itsemurha-alttiita alkoholisteja. Ondansetronin 5-HT 3 -reseptorin kautta välittyvä alkoholinkäyttöä vähentävä teho saattaakin liittyä siihen, että pitkäaikainen alkoholinkäyttö alentaa tehokkaimman serotoniinin kantajamolekyylin tasoa aivoissa, mikä johtaa presynaptisten mekanismien kautta serotoniinitonuksen alenemiseen ja postsynaptisten 5-HT 3 -reseptorin määrän lisääntymiseen ( Johnson 2008). H. Alho ja P. Hyytiä
Topiramaatti Topiramaatti on epilepsialääke, jolla on useita vaikutusmekanismeja keskushermostossa. Tärkeimpiä ovat jänniteherkkien natriumkanavien ja AMPA-glutamaattireseptorien salpaaminen sekä GABA A -reseptorivälitteisen hermovälityksen voimistaminen. Toistaiseksi ei tiedetä, millaiseen hermostolliseen mekanismiin topiramaatin terapeuttinen merkitys alkoholiriippuvuuden hoidossa voisi perustua. Koska yleisen käsityksen mukaan kiihdyttävä hermovälitys korostuu alkoholiriippuvuuden kehittyessä, avainasemassa saattaa olla topiramaatin kyky vähentää kiihdyttävää ja tehostaa estävää hermovälitystä (Heilig ja Egli 2006). Käsitys topiramaatin mahdollisesta tehosta alkoholiriippuvuuden hoidosta perustuu toistaiseksi vain yhden tutkimusryhmän tuloksiin ( Johnson ym. 2003 ja 2007). Näistä viimeisin on laaja satunnaistettu, lumekontrolloitu 14 viikon kaksoissokkotutkimus, jossa alkoholiriippuvaiset saivat kaksi kertaa päivässä annetun topiramaatin lisäksi viikoittain hoitomyöntyvyyttä parantavaa psykososiaalista terapiaa. Topiramaatti oli merkitsevästi lumelääkettä tehokkaampi vähentämään runsaan juomisen päiviä, jolloin nautittiin vähintään viisi alkoholiannosta, ja se kohensi myös muita itse raportoituja muuttujia, esimerkiksi raittiiden päivien lukumäärää. Samanaikaisesti topiramaatti paransi yleisesti fyysistä hyvinvointia, jonka mittareina todettiin maksa-arvojen, painoindeksin, kolesterolitasojen ja verenpaineen aleneminen ( Johnson ym. 2008). Topiramaatin vaikutuskoko 0,52 on suurimpia vastaavissa monikeskustutkimuksissa raportoituja, mutta tulosten yleistettävyyden varmistamiseksi tarvitaan lisätutkimuksia. Topiramaattilääkitys aloitettiin 25 mg:n päiväannoksella, ja sitä lisättiin vähitellen viiden viikon aikana 300 mg:n päiväannokseen saakka. Tärkeimmät raportoidut topiramaatin haittavaikutukset olivat ruokahaluttomuus, makuaistin muutokset, keskittymis- ja muistivaikeudet sekä kutiaminen ja tuntoharhat. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys riippuu todennäköisesti siitä, kuinka nopeassa tahdissa päiväannosta lisätään. Oikea-aikainen annoksen suurentaminen lisää todennäköisesti topiramaatin siedettävyyttä, mutta pienellä osalla saattaa silti esiintyä haittavaikutuksia. Onkin mahdollista, että topiramaatin kohdalla siedettävyys on vaikeampi ongelma kuin jo alkoholiriippuvuuden hoitoon hyväksytyillä lääkkeillä ( Johnson ym. 2007). Psykoosilääkkeet YDINASIAT 88Lääkehoidoilla voidaan tehostaa merkittävästi alkoholiriippuvuuden psykososiaalista hoitoa. 88Uusilla farmakologisilla keinoilla voidaan vaikuttaa biologisiin mekanismeihin ja säädellä alkoholinhimoa ja kulutusta. 88Vahvin tutkimusnäyttö on opiaattiantagonisti naltreksonin tehosta. 88Osa alkoholiriippuvaisista potilaista hyötyy valvotusta disulfiraamihoidosta. 88Alkoholiriippuvuuteen liittyvän masentuneisuuden ja ahdistuneisuuden tehokas hoito parantaa hoitotuloksia. Tavanomaisten psykoosilääkkeiden tehoa alkoholiriippuvuuden hoidossa ei ole pystytty osoittamaan. Toisen sukupolven psykoosilääkkeistä on toistaiseksi käytettävissä niukasti satunnaistetuista ja kontrolloiduista tutkimuksista peräisin olevaa tietoa, mutta on viitteitä siitä, että esimerkiksi aripipratsoli ja ketiapiini saattavat parantaa hoitotuloksia lumelääkkeeseen verrattuna. Koska aivojen dopaminergiset hermoradat ovat keskeisiä päihteiden riippuvuutta aiheuttavien ominaisuuksien välittäjiä, dopamiinin salpaajien voisi teoreettisesti kuvitella olevan hyödyllisiä riippuvuuden hoidossa. Usein pitkäaikaiseen riippuvuuteen liittyy kuitenkin aivojen mielihyvä- ja motivaatiojärjestelmien dopaminergisen toiminnan lama, jolloin dopamiinin salpauksesta ei ole hyötyä. 915
ALKOHOLIHAITAT 916 Tästä näkökulmasta nimenomaan aripipratsoli, osittainen D 2 -reseptoriagonisti, on farmakologiselta profiililtaan kiinnostava, koska se tehostaa dopaminergistä hermovälitystä Ilokaasun kliinistä tehoa ei kuitenkaan ole osoitettu kontrolloiduissa tutkimuksissa alhaisen tonuksen aikana mutta salpaa dopamiinireseptorit, kun dopamiinitonus on korkea (DeLeon ym. 2004). Tällöin aripratsolin vaikutukset voisivat olla hyödyllisiä vieroituksen alkuvaiheessa alhaisen dopamiinitonuksen aikana ja retkahdusten yhteydessä, jolloin dopaminerginen järjestelmä aktivoituu. Aripipratsolin tehoa alkoholiriippuvuuden hoidossa selvitettiin 12 viikon mittaisessa kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa lääkkeen päiväannos oli aluksi 2 mg ja sitä suurennettiin 30 mg:aan 28 päivän kuluessa (Anton ym. 2008a). Viikoittaisiin potilaskäynteihin kuului laaja psykososiaalinen terapia. Aripipratsoliryhmä ei poikennut lumelääkettä saaneista hoitovasteen pääasiallisen arviointikriteerin tutkimusjakson aikaisten raittiiden päivien osuuden suhteen mutta juomispäivinä aripipratsoli vähensi juomista. Samoin alkoholinkulutuksen osoittimen, niukkahiilihydraattisen transferriinin (CDT) pitoisuus pieneni eniten aripipratsoliryhmässä. Tulosten perusteella aripipratsolilla saattaa olla tehoa alkoholiriippuvuuden hoidossa. Tutkimus osoitti kuitenkin myös, että aripipratsolia saaneet jättäytyivät tutkimuksesta pois useammin kuin lumelääkityt. Näin tapahtui useimmin silloin, kun 15 mg:n päiväannos ylitettiin. Hoidon lopettaminen johtui todennäköisesti haittavaikutuksista, joihin kuuluivat yleisimmin väsymys, unettomuus, levottomuus, ahdistuneisuus ja tarkkaavaisuushäiriöt. Ketiapiini on turvallinen ja hyvin siedetty psykoosilääke, joka salpaa dopamiinireseptorien ohella 5-HT 2A -reseptoreja. Kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa 12 viikon tutkimuksessa verrattiin ketiapiinin tehoa Baborin typologian mukaan jaotelluilla tyypin B ja A alkoholisteilla, jotka saivat myös viikoittaista motivaatiota ja hoitomyöntyvyyttä lisäävää lyhytneuvontaa (Kampman ym. 2007). Lähtökohtana oli se, että tyypin B alkoholisteille ominaisen alkoholiriippuvuuden varhaisen kehittymisen taustalla saattaa olla serotoniinijärjestelmän patologia ja että he sen takia hyötyisivät ketiapiinista eniten. Ketiapiini lisäsikin 400 mg:n päiväannoksella merkitsevästi raittiiden päivien osuutta ja vähensi runsaan juomisen päiviä tyypin B alkoholisteilla, kun taas tyypin A alkoholismiin lääke ei tehonnut. Ketiapiinin haittavaikutukset olivat lieviä, eikä lääke- ja lumeryhmän välillä todettu suun kuivumista ja lievää sedaatiota lukuun ottamatta eroja. Yhdessä aikaisempien ondansetronista saatujen kokemusten kanssa nämä tulokset viittaavat siihen, että alkoholiriippuvuuden varhain ilmaantuvalle muodolle voisi olla apua kohdennetusta lääkehoidosta. Muut lääkkeet Vaikutusmekanismeiltaan hyvin vaihtelevat uuden polven depressiolääkkeet saattavat aiheuttaa stimuloivaa (tratsodonihydrokloridi) tai sedatiivista (mirtatsapiini) yhteisvaikutusta alkoholin kanssa. Alkoholisteilla usein ilmenevän depression hoidossa niiden teho on osoitettu (Nunes ja Levin 2004), sen sijaan niillä ei näytä olevan tehoa alkoholiriippuvuuden hoidossa. Alzheimerin taudin hoidossa käytetyllä memantiinilla näyttäisi olevan tehoa alkoholiriippuvuuteen usein liittyvän vakavan depression ja myös alkoholiongelman hoidossa (Muhonen ym. 2008a ja b). Typpioksiduulia eli ilokaasua on käytetty lähinnä alkoholin vieroitusoireiden hoidossa, ja sen on väitetty estävän myös vieroitushoidon jälkeistä alkoholinhimoa. Ilokaasun kliinistä tehoa ei kuitenkaan ole osoitettu kontrolloiduissa tutkimuksissa. Koska ilokaasulle voi kehittyä riippuvuutta ja toleranssia, sen käyttäminen edellyttää alkoholin vieroitusoireiden hoidossa erityisen painavaa näyttöä. Viimeisimmät tutkimukset osoittavat, että tällä hetkellä ei ole perusteltua aihetta ilokaasun käytölle alkoholiriippuvuuden hoidossa (Alho ym. 2003). H. Alho ja P. Hyytiä
Lopuksi Käytettävissä olevan tutkimusnäytön valossa useat lääkeaineet parantavat kiistatta alkoholiriippuvuuden hoitotuloksia yhdessä psykososiaalisen hoidon kanssa. Merkillepantavaa on, että eri lääkkeiden vaikutukset kohdistuvat luultavimmin alkoholiriippuvuuden eri ilmenemismuotoihin siten, että ne saattavat vähentää akuutisti esimerkiksi alkoholin tuottamia subjektiivisia vaikutuksia, alkoholiin liittyvää ehdollistumista tai korjata pitkäaikaisen alkoholinkäytön aikaansaamaa välittäjäainejärjestelmien epätasapainoa. Siten myös eri lääkeaineiden käytöllä voi olla erilaiset tavoitteet raitistumisen suhteen. Alkoholiriippuvuuden perinnöllinen ja hermostollinen perusta tarkentuu kaiken aikaa, ja tämän tiedon perusteella voidaan ehkä tulevaisuudessa farmakogeneettisiä lähestymistapoja hyödyntäen kohdistaa lääkehoito entistä tarkemmin ja lisätä siten myös sen käyttöä ja hyväksyttävyyttä. Erinomainen työkalu lääkehoitojen tukena on tutkimuksen avuksi kehitetty hoito-opas Voittajana perille kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan perustuva hoito-ohjelma disulfiraamin ja naltreksonin käyttäjille (www. duodecimlehti.fi). Opaskirjanen on tarkoitettu normaalin lääkärintyön apuvälineeksi hoidettaessa potilaita, joilla on alkoholiriippuvuus. Sen ohjeet ja menetelmät perustuvat useiden vuosikymmenien tutkimukselle. HANNU ALHO, professori Helsingin yliopiston kliininen laitos PL 63, 00014 Helsingin yliopisto PETRI HYYTIÄ, dosentti Terveyden ja hyvinvoinnin laitos PL 30, 00271 Helsinki Sidonnaisuudet HANNU ALHO: Osallistunut Schering-Plough lääkeyrityksen kustantamana APSAD-kokoukseen vuonna 2006 PETRI HYYTIÄ: Ei sidonnaisuuksia Summary Pharmacological therapy of dependency on alcohol Effective treatment choices for alcohol dependence have existed for long, but only a minor proportion of those dependent on alcohol seeks medical care and receives effective treatment. The biological mechanisms underlying the dependence and pharmacological means affecting them should be known in order to guarantee a successful pharmacological therapy of alcohol dependence. Therapy should be targeted depending on whether the goal is immediate total abstinence, gradual abstinence or maintaining of abstinence. The strongest scientific evidence for gradual abstinence exists for the opiate antagonist naltrexone. In attempting immediate total abstinence, a significant proportion of alcohol-dependent patients benefits from supervised disulfiram treatment. 917
Kirjallisuutta Alho H, Methuen T, Paloheimo M, ym. Nitrous oxide has no effect in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a double-blind placebo-controlled randomized trial. J Clin Psychopharmacol 2003;23:211 4. Anton RF, Kranzler H, Breder C, ym. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol 2008a;28:5 12. Anton RF, Oroszi G, O Malley S, ym. An evaluation of mu-opioid receptor (OPRM1) as a predictor of naltrexone response in the treatment of alcohol dependence: results from the Combined Pharmacotherapies and Behavioral Interventions for Alcohol Dependence (COMBINE) study. Arch Gen Psychiatry 2008b;65:135 44. Arias A, Feinn R, Kranzler HR. Association of an Asn40Asp (A118G) polymorphism in the mu-opioid receptor gene with substance dependence: a meta-analysis. Drug Alcohol Depend 2006;83:262 8. Björnsson E, Jerlstad P, Bergqvist A, Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scand J Gastroenterol 2005;40:1095 101. Bond C, LaForge K S, Tian M, ym. Singlenucleotide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters beta-endorphin binding and activity: possible implications for opiate addiction. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:9608 13. Chick J, Gough K, Falkowski W, ym. Disulfiram treatment of alcoholism. Br J Psychiatry 1992;161:84 89. DeLeon A, Patel NC, Crismon ML. Aripiprazole: a comprehensive review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability. Clin Ther 2004;26:649 66. Heilig M, Egli M. Pharmacological treatment of alcohol dependence: target symptoms and target mechanisms. Pharmacol Ther 2006;111:855 76. Heinälä P, Alho H, Kiianmaa K, ym. Targeted use of naltrexone without prior detoxification in the treatment of alcohol dependence: a factorial double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2001;21:287 92. Johnson BA. Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. Biochem Pharmacol 2008;75:34 56. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, ym. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1677 85. Johnson BA, Campling GM, Griffiths P, Cowen PJ. Attenuation of some alcoholinduced mood changes and the desire to drink by 5-HT3 receptor blockade: a preliminary study in healthy male volunteers. Psychopharmacology (Berl) 1993;112:142 4. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, ym. Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: A randomized controlled trial. JAMA 2000;284:963-71. Johnson BA, Rosenthal N, Capece JA, ym. Improvement of physical health and quality of life of alcohol-dependent individuals with topiramate treatment: US multisite randomized controlled trial. Arch Intern Med 2008;168:1188 99. Johnson BA, Rosenthal N, Capece JA, ym. Topiramate for treating alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2007;298:1641 51. Kampman KM, Pettinati HM, Lynch KG, ym. A double-blind, placebo-controlled pilot trial of quetiapine for the treatment of Type A and Type B alcoholism. J Clin Psychopharmacol 2007;27:344 51. Kranzler HR, Armeli S, Tennen H, ym. Targeted naltrexone for early problem drinkers. J Clin Psychopharmacol 2003a;23:294 304. Kranzler HR, Pierucci-Lagha A, Feinn R, Hernandez-Avila C. Effects of ondansetron in early- versus late-onset alcoholics: a prospective, open-label study. Alcohol Clin Exp Res 2003b;27:1150 5. Kranzler HR, van Kirk J. Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:1335 41. Laaksonen E, Koski-Jännes A, Salaspuro M, Ahtinen H, Alho H. A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2008;43:53 61. Laaksonen E, Koski-Jännes A, Salaspuro M ja Alho H, Voittajana perille, lääkkeellinen, ja kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan perustuva hoito-ohjelma disulfiraamin ja naltreksonin käyttäjille, www.duodecimlehti.fi <http://www.duodecimlehti.fi>, 2009. Muhonen L H, Lahti J, Sinclair D, Lönnqvist J, Alho H. Treatment of alcohol dependence in patients with co-morbid major depressive disorder--predictors for the outcomes with memantine and escitalopram medication. Subst Abuse Treat Prev Policy 2008a;3:20. Muhonen LH, Lönnqvist J, Juva K, Alho H. Double-blind, randomized comparison of memantine and escitalopram for the treatment of major depressive disorder comorbid with alcohol dependence. J Clin Psychiatry 2008b;69:392 9. Nunes EV, Levin F R. Treatment of depression in patients with alcohol or other drug dependence: a meta-analysis. JAMA 2004;291:1887 96. Ray LA, Hutchison KE. A polymorphism of the mu-opioid receptor gene (OPRM1) and sensitivity to the effects of alcohol in humans. Alcohol Clin Exp Res 2004;28:1789 95. Ray LA, Hutchison KE. Effects of naltrexone on alcohol sensitivity and genetic moderators of medication response: a double-blind placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2007;64:1069 77. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;(2):CD001867. Wilson A, Davidson W J, Blanchard R. Disulfiram implantation: a trial using placebo implants and two types of controls. J Stud Alcohol 1980;41:429-436. 918