Kuinka nukkuminen elvyttää aivojamme?

Henna-Kaisa Wigren ja Tarja Stenberg KATSAUS Kuinka nukkuminen elvyttää aivojamme? Unen keskeinen tehtävä on pitää aivomme toimintakykyisinä. Mutta mitä elvyttävää uni saa aikaan? Jo pitkään on tiedetty, että oppimisen päälle otetut unet parantavat oppimistuloksia. Kaksi oppihistoriaa käsittelee unen vaikutuksia hieman eri tavalla mutta ovat yhtä mieltä lopputulemasta: muistiin painaminen paranee unen vaikutuksesta. Synaptisen homeositaasiteorian mukaan päivän aikana lisääntynyt synapsien kokonaisvahvuus palautuu unessa tehden tilaa seuraavan päivän kokemuksille. Prosessissa heikot synapsit karsiutuvat ja vahvat jäävät. Aktiivisten synapsien konsolidaatio teorian mukaan taas unen aikainen kertaaminen vahvistaa synapseja, ja nämä vahvistetut synapsit muodostavat pysyvän muistijäljen. Mutta voiko unella olla muitakin tehtäviä kuin synaptisten yhteyksien huolto? Tuoreessa tutkimuksessa havaittiin aivojen glymfaattisen kierron, joka vastaa muun kehon lymfakiertoa, tehostuvan roimasti unen aikana ja poistavan muun muassa beeta-amyloidia tehokkaammin kuin valveessa. Näin unen tehtäviin kuuluisi myös kuona-aineiden poisto aivoista. Ajatus ei ole aivan uusi, sillä hypnotoksiiniteoria näki päivänvalon 1900-luvun taitteessa. Hermoston toimintakyvyn ylläpito voidaan epäilemättä lukea unen tehtäviin, jollei sitä suorastaan pidetä sen tärkeimpänä tehtävänä. Mutta miten tämä elvytys tarkkaan ottaen tapahtuu? Mikä on se perussyy, joka pakottaa aivot uneen eli tilaan, jossa yhteys ulkomaailmaan on katkennut? Mikä aivoja väsyttää? Päivän aikana aivokuoren toiminta on vilkasta ja kuluttaa paljon energiaa. Tältä pohjalta on järkeilty, että unen tarkoitus on hidastaa elintoimintoja ja näin säästää energiaa. On myös esitetty, että valveen aikana aivoihin kertyy aineita, joiden poistamiseen vaaditaan unta. Väsymyksen eläinmallit korostavat immunologisten vasteiden tärkeyttä väsymyksen (fatigue) synnyssä, erityisesti sytokiinit (IL-1β) ja mikroglian aktivoituminen väsyttävät hiiriä (1). Mitä unessa tapahtuu? Unen aikana aivosähkökäyrässä (EEG) nähdään taajuusalueella 1 4 Hz korkea-amplitudisia mutta matalataajuisia aaltoja, joita kutsutaan delta-aalloiksi, sekä tietyissä univaiheissa unisukkuloita (spindles) taajuusalueella 11 14 Hz. Näitä ei esiinny terveellä henkilöllä valveen aikana. Aivokuoren hermosolujen yksikkö aktiivisuus ryhmittyy purkauspyrähdyksiin, joista käytetään termiä ylätila (upstate), ja niiden välissä esiintyviin hiljaisen toiminnan tai toimettomuuden jaksoihin (alatila, down-state) (2). Hermosolujen aktiivisuus on unen aikana samanaikaista, mistä johtuu deltaaaltojen korkea amplitudi. Aktiivisuus etenee aaltorintamana yleensä posteriori-frontaalisuunnassa. Delta-aaltoja esiintyy unen aikana enemmän niillä alueilla, joita on edellisen päivän aikaan käytetty enemmän toisin sanoen niiden synty on käyttöriippuvaista (userdependent) (3, 4). Tämä tuo unen säätelyyn paikallisväriä kaikki aivo kuoren alueet eivät nukukaan samalla tavalla. Ääritapauksissa, 151 Duodecim 2015;131:151 6

KATSAUS 152 erityisesti pitkittyneen valveen jälkeen, jotkin aivoalueet voivat nukkua eli tuottaa deltaaaltoja tai -alatiloja, vaikka käyttäytymisen perusteella eläin olisi valveilla (5). Merkitykselliseksi tämän tekee se, että kokeellisesti on voitu osoittaa, että jos tällainen valveen aikainen alatila osuu suoritusta säätelevälle aivoalueelle, suoritus heikkenee. Ilmeisesti juuri näin syntyvät kohtalokkaat virheet yötyöläisillä tai muuten poikkeuksellisen väsyneillä ihmisillä. Myös aivokuoren neurokemia poikkeaa valveesta: valveelle tyypilliset suurentuneet aivokuoren välittäjäainepitoisuudet (noradrenaliini, serotoniini, dopamiini, oreksiini, histamiini, asetyylikoliini) pienenevät ortounen (NREM) aikana, ja kaikkien muiden paitsi asetyylikoliinin eritys käytännössä loppuu vilke unen (REM) aikana. Asetyylikoliinin eritys puolestaan suurenee vilkeunessa samalle tasolle kuin valveessa. Vilkeunessa delta-aallot häviävät ja aivokuoren EEG alkaa muistuttaa valvetta. Toisin sanoen vilkeunen aikana aivokuorta aktivoi vain yksi välittäjäaine, asetyylikoliini, kun oikeaa valvetta ylläpitämään niitä tarvitaan kuusi. On esitetty, että vilkeunen aikainen aivo toiminta ei jätä muistijälkiä, koska esimerkiksi noradrenaliinia tarvitaan muistijäljen syntymiseen (6). Joka tapauksessa on selvää, että aivojen toiminnassa ja informaation käsittelyssä on ratkaisevan laatuisia eroja unen ja valveen välillä. Ihminen ei voi eikä hänen tarvitse muistaa kaikkea oppimaansa. Mutta miten valikoituvat ne seikat, jotka painetaan mieleen? Kaksikin teoriaa unen merkityksestä lähtee siitä, että tämä valikoituminen tapahtuu juuri unen aikana tai ainakin on tehokkaimmillaan unessa. Synaptisen homeostaasin teoria Valveen aikana hermosolujen välille muodostuu uusia synapseja tiuhaa tahtia ja olemassa olevat vahvistuvat oppimisen myötä. Sekä synapsien syntyminen että niiden ylläpito ja kasvaminen vaativat energiaa ja aivan yksinkertaisesti tilaa. Kallo rajaa aivojen koon, joten jatkuva kasvu on mahdotonta, samoin jatkuva energiankulutuksen lisääminen (7). Jatkuva synapsien vahvistuminen myös vähentää aivojen plastisuutta tai muovautumiskykyä, jolloin oppiminen kärsii. Siispä synapsien määrää täytyy voida rajoittaa. Teorian mukaan tämä tapahtuu yöllä, jolloin aivot eivät ota vastaan häiritsevää uutta tietoa vaan keskittyvät päivällä sisään tulleen tiedon käsittelyyn. Tässä prosessissa vahvat synapsit jäävät jäljelle ja heikot häviävät, samalla kun aivojen kokonaissynaptinen nettovoimakkuus normalisoituu. Mikä tekee synapsista niin vahvan, että se valikoituu säilytettäväksi? Joko päiväaikainen ärsyke on ollut voimakas ja synapsi on jo valmiiksi vahva ennen yön alkua tai aikaisempien muistojen aktivoituminen aktivoi synapsia vahvistaen sitä yön aikana. Näin uusi, vanhoja kokemuksia hyödyntävä tieto on etulyönti asemassa kokonaan uuteen tietoon verrattuna. Löytyykö teorialle kokeellista näyttöä? Mahdollisimman suoraa näyttöä on saatu kokeilla, joissa on kuvannettu hermosoluja aivokuorelta in vivo ja osoitettu, että dendriittihaarakkeiden ja okasten (spines) määrä lisääntyy valveessa ja vähenee unessa banaanikärpäsillä, hiirillä ja rotilla (7). Mutta muutakin todistusta teorian tueksi löytyy. Valve lisää synapsien vahvistumisesta kertovien GluA1-AMPAreseptoreiden määrää 30 40 % synapsissa, mikä tukee ajatusta, että synapsit vahvistuvat valveessa. Sähköisen in vivo stimulaation vasteen kulmakerrointa pidetään synapsin vahvuuden merkkinä. Rotan aivokuorella tämä kulmakerroin kasvaa valveessa, mikä kertoo lisääntyneestä synaptisesta voimakkuudesta, ja vastaavasti vähenee unessa viestien synaptisen vahvuuden heikkenemisestä (7, 8). Synaptisen homeostaasiteorian hyväksyminen on tuottanut ongelmia monille tutkijoille siksi, että useat tutkimukset osoittavat muistijälkien vahvistuvan unen aikana. Eikö tämän pitäisi merkitä pikemminkin synapsien vahvistumista kuin heikkenemistä? Aktiivisten synapsien konsolidaatioteoria Tämä teoria ottaa lähtökohdakseen muistijälkien vahvistumisen unen aikana. Lukuiset kokeet ovat osoittaneet unen edistävän muistiinpainamista (9). Rottien hippokampuksen H-K. Wigren ja T. Stenberg

paikkasolut aktivoituvat uudelleen unessa samassa järjestyksessä kuin ne aktivoituivat valveessa rottien opetellessa tietä makupalan luo (10). Samanlaisia uudelleenaktivoitumisjaksoja on havaittu myös muualla aivoissa kuin vain hippokampuksessa (11). Ihmisellä kuvantamistulokset osoittivat, että edellisen päivän tehtävänsuorituksen aktivoima aivoalue oli aktiivisempi myös unen aikana (12, 13). Tämä on tulkittu siten, että unen aikana aivot kertaavat päivän tapahtumia ja valitsevat ne, jotka painetaan mieleen. Prosessissa uudelleenaktivoituvat synapsit vahvistuvat ja jäävät pysyviksi, kun taas ne päivän aikana syntyneet uudet synapsit, jotka eivät vahvistu, häviävät. Tämä prosessi tarvitsee ulkoisten yhteyksien katkaisemista, jotta aivokuori voisi rauhassa keskittyä informaation lajitteluun ja siirtoon työmuistista pysyväismuistiin (14). Myös tämä teoria perustuu olettamukseen, että prosessin osana pysyväismuistista kutsutaan vertailumateriaalia, ja jos sellaista löytyy, muistijälki vahvistuu. Oppimisteorioiden yksityiskohdat vaihtelevat muun muassa sen suhteen, ajatellaanko vahvistumisen tapahtuvan jonkin erityisen univaiheen aikana, mutta yleisperiaate on sama. Kokeellista näyttöä löytyy runsaasti sen tueksi, että oppiminen ja muistijälkien vahvistuminen hyötyvät unesta (9, 14). On kuitenkin selvää, että oppiminen tapahtuu nimenomaan valveen aikana ja uni vahvistaa oppimisjälkiä. Mitään näyttöä ei kuitenkaan ole siitä, että unen aikana opittaisiin jotakin uutta. Sen sijaan muistijälkien uudelleenryhmittyminen unen aikana saattaa osoittautua monien kokeman unenaikaisen ongelmanratkaisun selitykseksi. Oppimisteorioiden mukaan unen elvyttävä vaikutus perustuu siihen, että aivojen hermoverkot siivotaan yön aikana: turhat synapsit ja yhteydet poistuvat, tärkeät yhteydet vahvistuvat ja uusi tieto integroituu aiempaan jo pysyväismuistissa olevaan tietoon. Aamulla herätessä aivokuorella on taas tilaa ottaa uutta tietoa vastaan. Voitaisiinko muistia ja oppimista kohentaa parantamalla unta? Miksipä ei. Jos aivojen kertausprosessia voitaisiin tehostaa, tehostuisi YDINASIAT 88 Unen aikana aivojen neurokemia ja tiedon käsittely muuttuvat. 88 Uni tehostaa oppimista, erityisesti juuri opitun mieleen painamista. 88 Unen aikana aivojen soluvälitila kasvaa ja glymfakierto tehostuu. 8 8 Beeta-amyloidin puhdistuma on unen aikana kaksinkertainen verrattuna valveeseen, mahdollisesti juuri glymfakierron tehostumisen ansiosta. myös muistiin painaminen. Toistaiseksi tehoa on voitu lisätä kahdella eri mekanismeihin perustuvalla tavalla: joko haju- tai sähköisellä stimulaatiolla (15). Edellisessä kokeessa ihmisille opetettiin päivällä tehtävää ruusuntuoksun kera. Kun koehenkilöt saivat yöllä haistella samaa tuoksua, oppiminen tehostui (16). Lupaavia tuloksia on saatu myös parantamalla aivokuoren hitaita aaltoja (slow wave activity SWS, delta-aallot) sähköisellä stimulaatiolla (17). Tällöin oppimista ei kytketä mihinkään yksittäiseen, tunnettuun tai haluttuun tapahtumaan, vaan mikä tahansa muistikuva voisi vahvistua. Miten tällainen muistin manipulointi vaikuttaisi muistikuvien integrointiin aikaisempaan tietoon, on kokonaan tuntematonta. Myrkyt kuriin unen aikana hypnotoksiiniteoria Kokonaan toisenlaisen näkemyksen unen elvyttävästä vaikutuksesta tarjoaa ns. unimyrkkyteoria. Yli sata vuotta sitten kaksi tutkijaa toinen Japanissa, toinen Ranskassa tekivät kokeita, joissa pitkään valvoneelta eläimeltä siirrettiin aivo-selkä ydinnestettä toiseen eläimeen, joka tällöin alkoi nukkua (18, 19). Tutkijat päättelivät, että valveessa aivoihin kertyy jotakin ainetta, unimyrkkyä, joka pakottaa aivot uneen. Tutkimuslinja unohtui vuosikymmeniksi, kunnes sen elvytti Pappenheimer 153 Kuinka nukkuminen elvyttää aivojamme?

KATSAUS Hermosolu Aivoselkäydinnesteen sisäänvirtaus valtimon vierustilassa Kallo Lukinkalvon ontelo Akvaporiinikanava Valtimo Konvektiovirtaus Laskimo Astrosyytti Valtimon vierustila Jäte Ulosvirtaus laskimon vierustilassa KUVA. Aivojen glymfaattinen järjestelmä, jonka avulla aivokudoksesta poistuu haitallisia aineita, muun muassa beeta-amyloidia. Mukailtu artikkelista (26). 154 ja käynnisti jahdin unitekijän (sleep factor) löytämiseksi (20). Unitekijäksi katsottiin molekyyli, jonka pitoisuus suurenee valveessa mutta vähenee unessa ja joka lisää unta ja jonka esto estää unta. Parissa vuosikymmenessä löytyi useita ehdokasmolekyylejä. Niistä tärkeimmät liittyvät immuunivasteen, energiaaineenvaihdunnan sekä hermoston plastisiteetin säätelyyn (7, 21, 22). Unen homeostaattisen säätelyn tekijöiksi osoittautuivat ainakin adeno siini ja typpioksidi (23). Adenosiinin kertymisen osoittaminen kehitti energiavajeteorian, jonka mukaan pitkittynyt valve johtaa aivojen energiatasapainon häiriintymiseen. Tällöin adenosiinipitoisuus suurenee niillä aivoalueilla, joissa valvetta ylläpitävät solut työskentelevät lujasti näin tapahtuu kolinergisessä etuaivojen pohja osassa, joka ihmisellä on Myenertin tumake (22, 24). Kokeellisesti aiheutettu paikallinen etuaivopohjan energiavaje lisää rottien unta (25), mikä sinänsä ei ole yllätys, sillä energiavaje lisää adenosiinin määrää. Voidaan hyvällä syyllä sanoa, että saatiinpa adenosiinipitoisuus tällä alueella suurentumaan millä tavalla tahansa, aina uni lisääntyy. Kysymys siitä, mistä pitkittyneen valveen aikainen adenosiini on peräisin, on jäänyt auki. Aivopesua unessa. Uutta virtaa myrkkyteorioihin saatiin viime vuonna julkaistusta tutkimuksesta, jossa todettiin aivojen solu välitilan kasvavan ja nestekierron tehostuvan unen aikana (26). Aivoissa ei ole varsinaista lymfakiertoa, mutta sen tehtävää toimittaa glymfaattinen järjestelmä, joka koostuu para-arteriaalisesta aivo-selkäydinnesteen sisäänvirtauksesta, astrosyyttien akvaporiinikanavien toiminnasta sekä paravenaalisesta soluvälitilanesteen (interstitial fluid, ISF) ulosvirtauksesta (27) (KUVA). Järjestelmän tarkoituksena on poistaa erilaisia aineenvaihdunnan tuotteita, liukoisia proteiineja ja ylimääräistä aivoselkäydinnestettä. Tutkijat opettivat hiiret nukkumaan laitteessa, jonka avulla voitiin kuvantaa soluvälitilaa. Ensin todettiin käyttäen kaksifotonimikroskooppia ja merkkiainetta, että glymfaattinen aivoselkäydinnesteen sisäänvirtaus oli selvästi pienempi valveessa kuin unessa ja ke vyen anestesian aikana. Mittaamalla aivojen soluvälitilan tilavuuden tutkijat totesivat sen olevan H-K. Wigren ja T. Stenberg

huomattavasti (noin 60 %) suurempi unen kuin valveen aikana. Toisin sanoen aivo-selkäydinnesteen sisäänvirtauksen väheneminen johtui soluvälitilan pienenemisestä valveessa. Tämä merkitsee sitä, että glymfaattinen kierto ja samalla kuona-aineiden poistuminen tehostuu merkittävästi juuri unen aikana. Mutta onko tällä käytännön merkitystä? Jo aiemmat tutkimukset olivat osoittaneet, beeta-amyloidin (Aβ) -pitoisuuden aivoissa olevan pienemmän unessa kuin valveessa (28) ja Aβ-pitoisuuden aivo-selkäydinnesteessä vaihtelevan vuorokaudenajan mukaan siten, että pitoisuus on valveen aikana suurempi kuin unessa. Lisäksi tiedetään, että kokeellinen unen esto suurentaa pitoisuutta (29). Äskettäin tutkijat totesivat, että Aβ-puhdistuma (clearance) oli unessa kaksinkertainen verrattuna valveilla oloon (26). Näin jo aiemmin havaittu ilmiö sai mekanistisen selityksensä. Uni näyttää siis auttavan toksisten materiaalien poistumista aivoista. Tulos on luonnollisesti kiinnostava esimerkiksi Alzheimer-potilaiden kannalta, ja on mielenkiintoista nähdä, mitä kaikkea muuta aivoista poistuu unenaikaisen glymfakierron tehostumisen myötä. Tutkijat selvittelivät myös, mikä säätelee solu väli tilan tilavuutta, ja huomasivat, että annosteltaessa noradrenaliinireseptorin antagonistia suoraan aivojen pinnalle, välitila kasvoi kuten unessa. Toisin sanoen yksi valvetta aktiivisesti lisäävistä välittäjäaineista näytti säätelevän myös soluvälitilan suuruutta. Avoimeksi jäi, onko tämä säätely spesifistä juuri noradrenaliinille vai voivatko kaikki valvetta edistävät välittäjäaineet saada aikaan saman vaikutuksen. Kokeet tehtiin hiirillä, joten jää vielä nähtäväksi, löytyykö ihmiseltä samoja mekanismeja ja ovatko muutosten mittasuhteet yhtä merkittäviä kuin hiirillä. Joka tapauksessa on löytynyt erittäin mielenkiintoinen ja kokonaan uusi mekanismi selittämään aivojen unenaikaisia tapahtumia. Lopuksi Ovatko teoriat keskenään ristiriidassa? Eivät välttämättä. Unen aikana elimistössä tapahtuu monenlaisia muutoksia verrattuna valveeseen, sekä metabolian, immuunivasteen että hermoston toiminnan aloilla. Epäilemättä hermoston muovautuvuuden säilyminen, synapsitasapaino, muistijäljen vahvistuminen sekä tilan raivaaminen uuden oppimiselle ovat keskeisiä unen funktioita. Mutta kiistatta unen aikana säästyy myös energiaa, tietyt metaboliset toiminnot tehostuvat ja, kuten Xien ja kumppaneiden tutkimus osoittaa, kuona-aineiden poistuminen tehostuu (26). Näin ollen ei ole järkevää etsiä unelle yhtä funktiota vaan pikemminkin puhua unenaikaisista tapahtumista. Mikä näistä on unen pääfunktio eli syy, miksi uni evoluutiossa on kehittynyt, on toistaiseksi ratkaisematon kysymys. HENNA-KAISA WIGREN, FT, tutkijatohtori TARJA STENBERG, dosentti, yliopistonlehtori Helsingin yliopisto, biolääketieteen laitos SIDONNAISUUDET Henna-Kaisa Wigren: Ei sidonnaisuuksia Tarja Stenberg: Ei sidonnaisuuksia Summary How does sleeping restore our brain? The central function of sleep is to keep our brain functional, but what is the restoration that sleep provides? Sleep after learning improves learning outcomes. According to the theory of synaptic homeostasis the total strength of synapses, having increased during the day, is restored during sleep, making room for the next day s experiences. According to the theory of active synaptic consolidation, repetition during sleep strengthens the synapses, and these strengthened synapses form a permanent engram. According to a recent study, removal of waste products from the brain may also be one of the functions of sleep. 155 Kuinka nukkuminen elvyttää aivojamme?

KATSAUS KIRJALLISUUTTA 1. Harrington ME. Neurobiological studies of fatigue. Prog Neurobiol 2012;99:93 105. 2. Vyazovskiy VV, Olcese U, Lazimy YM, ym. Cortical firing and sleep homeostasis. Neuron 2009;63:865 78. 3. Krueger JM, Tononi G. Local usedependent sleep; synthesis of the new paradigm. Curr Top Med Chem 2011;11: 2490 2. 4. Vyazovskiy VV, Borbély AA, Tobler I. Unilateral vibrissae stimulation during waking induces interhemispheric EEG asymmetry during subsequent sleep in the rat. J Sleep Res 2000;9:367 71. 5. Vyazovskiy VV, Cirelli C, Tononi G. Electrophysiological correlates of sleep homeostasis in freely behaving rats. Prog Brain Res 2011;193:17 38. 6. Cirelli C, Pompeiano M, Tononi G. Neuronal gene expression in the waking state: a role for the locus coeruleus. Science 1996;274:1211 5. 7. Tononi G, Cirelli C. Sleep and the price of plasticity: from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration. Neuron 2014;81:12 34. 8. Tononi G, Cirelli C. Time to be SHY? Some comments on sleep and synaptic homeostasis. Neural Plast 2012;2012: 415250. 9. Rasch B, Born J. About sleep s role in memory. Physiol Rev 2013;93:681 766. 10. Wilson MA, McNaughton BL. Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep. Science 1994;265:676 9. 11. Euston DR, Tatsuno M, McNaughton BL. Fast-forward playback of recent memory sequences in prefrontal cortex during sleep. Science 2007;318:1147 50. 12. Maquet P, Laureys S, Peigneux P, ym. Experience-dependent changes in cerebral activation during human REM sleep. Nat Neurosci 2000;3:831 6. 13. Peigneux P, Laureys S, Fuchs S, ym. Are spatial memories strengthened in the human hippocampus during slow wave sleep? Neuron 2004;44:535 45. 14. Stickgold R, Walker MP. Sleep-dependent memory triage: evolving generalization through selective processing. Nat Neurosci 2013;16:139 45. 15. Diekelmann S. Sleep for cognitive enhancement. Front Syst Neurosci 2014;8:46. 16. Rasch B, Büchel C, Gais S, Born J. Odor cues during slow-wave sleep prompt declarative memory consolidation. Science 2007;315:1426 9. 17. Marshall L, Helgadóttir H, Mölle M, Born J. Boosting slow oscillations during sleep potentiates memory. Nature 2006; 444:610 3. 18. Ishimori K. True cause of sleep-a hypnogenic substance as evidences in the brain of sleep deprived animals. Tokyo Igakkai Zasshi 1909;23:429 58. 19. Legendre R, Piéron H. Recherches sur le besoin de sommeil consécutif á une veille prolongée. Z Allg Physiol 1913;14: 235 62. 20. Krueger JM, Pappenheimer JR, Karnovsky ML. Sleep-promoting effects of muramyl peptides. Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79:6102 6. 21. Krueger JM, Clinton JM, Winters BD, ym. Involvement of cytokines in slow wave sleep. Prog Brain Res 2011;193:39 47. 22. Porkka-Heiskanen T, Kalinchuk A, Alanko L, Urrila A, Stenberg D. Adenosine, energy metabolism, and sleep. Scientific World Journal 2003;3:790 8. 23. Porkka-Heiskanen T, Kalinchuk AV. Adenosine, energy metabolism and sleep homeostasis. Sleep Med Rev 2011;15:123 35. 24. Porkka-Heiskanen T, Strecker RE, Thakkar M, Bjorkum AA, Greene RW, McCarley RW. Adenosine: a mediator of the sleepinducing effects of prolonged wakefulness. Science 1997;276:1265 8. 25. Kalinchuk AV, Urrila AS, Alanko L, ym. Local energy depletion in the basal forebrain increases sleep. Eur J Neurosci 2003;17:863 9. 26. Xie L, Kang H, Xu Q, ym. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013;342:373 7. 27. Iliff JJ, Wang M, Zeppenfeld DM, ym. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci 2013;33:18190 9. 28. Kang JE, Lim MM, Bateman RJ, ym. Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle. Science 2009;326:1005 7. 29. Ju YE, Lucey BP, Holtzman DM. Sleep and Alzheimer disease pathology a bidirectional relationship. Nat Rev Neurol 2014;10:115 9. 156 H-K. Wigren ja T. Stenberg