Amyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa

Noora Scheinin, Nina Kemppainen ja Juha O. Rinne KATSAUS Amyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa Alzheimerin taudin etiologia on edelleen tuntematon, mutta aivomuutoksia ajatellaan syntyvän jopa vuosikymmenien ajan ennen kliinisiä oireita ja amyloidin kertymistä aivoihin pidetään keskeisenä patologisena tapahtumana. Sakkautuva beeta-amyloidi muodostaa ns. plakkeja, joiden toteaminen on tähän mennessä ollut mahdollista vain kuolemanjälkeisistä aivokudosnäytteistä. Viime aikoina on kehitetty myös menetelmiä amyloidin havaitsemiseen elävien henkilöiden aivoissa. Alzheimerin taudin lääkehoito perustuu oireiden lievittämiseen, eikä sairauden etenemistä pysäyttäviä, hidastavia tai estäviä lääkkeitä ole olemassa. Sairauden kulkuun vaikuttavia anti-amyloidihoitoja on kuitenkin kehitteillä ja lisätietoa beeta-amyloidin kertymisestä aivoihin tarvitaan mm. näiden hoitojen tehokkuuden arviointiin. Amyloidin kuvantamisesta voi olla hyötyä Alzheimerin taudin hoidon kehittelyssä, tutkimuksessa sekä diagnostiikassa ja erotusdiagnostiikassa. Alzheimerin tauti (AT) on iäkkäiden ihmisten yleisin kognitiivisen heikentymisen aiheuttaja: sen osuus kaikista dementiatapauksista on 60 75 %. Uusia dementiatapauksia todetaan Suomessa yli 64-vuotiailla vuosittain noin 13 200. Ikärakenteen muutoksen myötä keskivaikeaa tai vaikeaa dementiaa sairastavien määrän on arvioitu kasvavan Suomessa vuoden 2005 85 000:sta 128 000:een vuonna 2030 (Viramo ja Sulkava 2006). AT aiheuttaa tiedonkäsittely- eli kognitiivisten toimintojen etenevän heikentymisen, jonka ensimmäinen merkki on useimmiten tapahtumamuistin (episodisen muistin) huononeminen. Myöhemmin ilmenee muistihäiriöiden lisäksi kätevyyden heikentymistä (apraksiaa), hahmotus- ja tunnistamisvaikeuksia (agnosiaa), eksekutiivisten toimintojen eli toiminnanohjauksen heikkoutta sekä puheen tuottamisen ja ymmärtämisen vaikeuksia (afasiaa). Suurimmalle osalle AT-potilaita kehittyy edellä mainittujen kognitiivisten oireiden lisäksi käytösoireita. Lievä kognitiivinen heikentyminen Lievä kognitiivinen heikentyminen (mild cognitive impairment, MCI) on tila, jossa potilaan kognitiiviset toiminnot ovat huonommat kuin terveillä ikätovereilla. AT:n tai muun dementian kriteerit eivät kuitenkaan täyty, sillä päivittäisten toimien suorittamisessa ei ole merkittäviä ongelmia. MCI on heterogeeninen oireyhtymä, ei tauti. Se voidaan jakaa kolmeen alatyyppiin: muistipainotteiseen eli amnestiseen MCI:hin, muun yksittäisen tiedonkäsittelyn osa-alueen heikentymiseen ja laaja-alaiseen MCI:hin (Pirttilä 2008). Amnestista MCI:tä potevista ainakin 10 15 % sairastuu vuosittain AT:hen. Kognitiivisesti terveillä iäkkäillä osuus on 1 2 % (Petersen 2000). AT:n patologiset aivomuutokset kehittyvät jopa vuosikymmeniä ennen kliinisiä oireita. Tästä syystä MCI on mielenkiintoinen tila, jonka tutkiminen voi auttaa ymmärtämään AT:n syntymekanismeja ja kehittämään AT:n varhaisempaa diagnostiikkaa ja hoitoa. 1969 Duodecim 2008;124:1969 78

KATSAUS Patologiaa AT:n patologisia muutoksia ovat aivojen atrofia, beeta-amyloidin (Ab) kertyminen (seniilit plakit ja amyloidiangiopatia) ja neurofibrillikimput. Synapsien ja hermosolujen kato johtaa tärkeiden hermoratayhteyksien menetykseen. AT:ssä tavattavat neurokemialliset muutokset koskevat useita välittäjäainejärjestelmiä; mm. aivojen kolinerginen, serotonerginen, noradrenerginen ja dopaminerginen järjestelmä vaurioituvat. Morfologisesti AT on ensi sijassa hermosolujen tukirankaa rappeuttava sairaus. Neurofibrillikimput Yhtenä syynä hermosolujen rappeutumiseen näyttäisivät olevan hyperfosforyloituneesta tau-proteiinista koostuvat neurofibrillikimput. Tau-proteiini on tavallisesti hyödyllinen osa solun tukirankaa, sillä se tukee mikrotubuluksia, joilla on tärkeä merkitys osana solujen tukirakennetta ja kuljetusjärjestelmää. Fosforyloituessaan se kuitenkin irtoaa mikrotubuluksista ja muodostaa parillisia, kierteisiä säikeitä. AT:ssä tau-proteiini hyperfosforyloituu toistaiseksi tuntemattomasta syystä, ja näin syntyvät dimeerit muodostavat neurofibrillikimppuja. Nämä sakkautuvat solun sisään ja solunsisäiset yhteydet rappeutuvat (Brion 1998). Neurofibrillikimppuja tavataan myös muissa dementoivissa sairauksissa ja terveillä iäkkäillä ihmisillä. AT:ssä neurofibrillien muodostuminen on kuitenkin tavallista runsaampaa ja niiden jakauma aivoissa noudattaa tiettyä säännönmukaisuutta (Braak ja Braak 1991). AT voidaan erottaa neuropatologisessa tutkimuksessa muista tiloista neurofibrillikimppujen määrän ja levinneisyyden perusteella. Amyloidiplakit ja amyloidihypoteesi Selvin ero alkuvaiheenkin AT:tä sairastavien ja terveiden henkilöiden aivojen välillä ovat AT-potilaiden laajalle levinneet amyloidiplakit isoaivojen kuorikerroksessa. Amyloidihypoteesi (amyloidikaskadihypoteesi) on jo parikymmentä vuotta sitten muodostettu oletus siitä, että juuri Ab:n kertyminen on koko tautiprosessin lähtökohta (Hardy ja Selkoe 2002). Sen mukaan Ab:n kertyminen laukaisee tapahtumaketjun, jonka seurauksena syntyvät kaikki muut AT:n neuropatologiset muutokset: Taulukko 1. Aivojen amyloidin kuvantamiseen kehitettyjä merkkiaineita ensimmäisten elävillä organismeilla tehtyjen tutkimusten julkaisemisjärjestyksessä. Ihmisten tutkimisessa käytetyt merkkiaineet on lihavoitu. Merkkiaine Kuvantamismenetelmä Tutkittavana Julkaisu 99m Tc-10H3 SPET AT-potilaat Friedland ym. 1997 Tioflaviini S multifotonimikroskopia siirtogeeniset hiiret Bacskai ym. 2001 X-34 multifotonimikroskopia siirtog. sukkulamadot (Caenorhabditis elegans) Link ym. 2001 C-metoksi-X04 multifotonimikroskopia siirtogeeniset hiiret Klunk ym. 2002 MION-Ab 1-40 magneettikuvaus siirtogeeniset hiiret Poduslo ym. 2002 PUT-Gd-Ab magneettikuvaus siirtogeeniset hiiret Poduslo ym. 2002 F-FDDNP PET AT-potilaat Shoghi-Jadid ym. 2002 BTA-1 multifotonimikroskopia siirtogeeniset hiiret Mathis ym. 2002 Gd-DTPA-Ab 1-40 mikromagneettikuvaus (mmri) siirtogeeniset hiiret Wadghiri ym. 2003 PIB multifotonimikroskopia siirtogeeniset hiiret Bacskai ym. 2003 C-BTA-1 PET paviaanit Mathis ym. 2003 C-PIB PET AT-potilaat Klunk ym. 2004 BF-108 fluoresenssimikroskopia siirtogeeniset hiiret Suemoto ym. 2004 C-SB-13 PET AT-potilaat Verhoeff ym. 2004 123 I-IMPY SPET AT-potilaat Newberg ym. 2006 1970 F-BAY94-9172 PET AT-potilaat Rowe ym. 2008 N. Scheinin ym.

neurofibrillikimput, synapsien häviäminen, tulehdusprosessien aktivoituminen ja lopulta hermosolujen kuolema. Beeta-amyloidi on useita b-laskostuneita levyjä sisältävä peptidi, joka koostuu 39 43 aminohaposta. Beeta- ja gammasekretaasit pilkkovat sitä amyloidin esiasteproteiinista (amyloidiprekursoriproteiinista, APP). AT:ssä Ab:aa kertyy useanlaisiksi plakeiksi, joista tunnetuimmat muodot ovat diffuusit ja ns. neuriittiset plakit. Jälkimmäisissä on kova ydin ja Ab 1-42 :n yliedustus muihin eripituisiin Ab-muotoihin nähden. Niiden yhteydessä esiintyy myös tulehdusmuutoksia, kuten aktivoituneita mikrogliasoluja ja astrosyyttejä. Neuriittiplakkeihin sitoutuu Ab:n ohella useita muita proteiineja, kuten apolipoproteiini E:tä. Plakkien ympärillä on myös neurofibrillikimppuja. Neuriittiplakkien ajatellaan olevan tärkeä amyloidin kertymismuoto soluvaurioiden kehittymisen kannalta. Diffuuseja plakkeja mutta ei neuriittiplakkeja esiintyy tavallisenkin ikääntymisen yhteydessä (Tienari ja Polvikoski 2006). Varhain (40 65-vuotiaana) alkavaa suvuittaista eli familiaalista AT:tä sairastavilta on löytynyt useita erilaisia autosomaalisia vallitsevasti periytyviä mutaatioita APP:tä koodaavassa geenissä kromosomissa 21. Nämä löydöt puhuvat amyloidihypoteesin puolesta, sillä kyseiset mutaatiot aiheuttavat APP:n prosessoinnin häiriöitä ja sitä kautta Ab:n kertymistä aivokudokseen. Mutaatiot APP-geenissä voivat aiheuttaa Ab:n ylituotantoa tai amyloidiprekursoriproteiinin epätarkoituksenmukaisen pilkkoutumisen pidempiin ja helpommin sakkautuviin Ab:n muotoihin (Ab 1-42 ). APPgeenin mutaatioiden lisäksi on myöhemmin löydetty useita familiaalista AT:tä aiheuttavia mutaatiota preseniliini- eli PS-geeneissä kromosomeissa 14 ja 1. Mutaatiot PS1- ja PS2- geeneissä lisäävät niin ikään APP:n pilkkoutumista Ab:n pidemmiksi muodoiksi (Hardy 1997). Beeta-amyloidin kertyminen plakeiksi alkaa ilmeisesti isoaivojen kuorikerroksesta. Seuraavaksi plakkeja muodostuu väliaivojen tumakkeisiin ja aivojen etu-alaosan kolinergisiin tumakkeisiin. Lopulta amyloidiplakkeja on 8 8 8 kaikissa tyvitumakkeissa ja lisäksi AT:n myöhäisessä vaiheessa jopa pikkuaivoissa. Amyloidipatologia etenee aina sellaisiin rakenteisiin, jotka vastaanottavat hermoyhteyksiä Ab:aa aiemmin sisältäneiltä alueilta (Thal ym. 2002). Mediaalisen ohimolohkon rakenteissa amyloidiplakkeja alkaa kehittyä ensiksi temporaaliseen kuorikerrokseen ja sen jälkeen entorinaalisen aivokuoren alueelle ja myöhemmin hippokampuksen eri alueille, mikä korostaa entorinaalisen kuorikerroksen ja hippokampuksen välisten yhteyksien merkitystä amyloidipatologian leviämisessä (Thal ym. 2000). Amyloidiplakkien kehittyminen muistuttaa alueelliselta ja ajalliselta jakautumiseltaan neurofibrillikimppujen kehittymistä samoille aivoalueille (Braak ja Braak 1991), vaikka amyloidipatologiaa on alkuvaiheissa todettavissa myös otsalohkojen kuorikerroksen alueella (Braak ja Braak 1997). Histopatologisissa tutkimuksissa amyloidin osoittamiseen on jo pitkään käytetty spesifisiä kemiallisia yhdisteitä, kuten kongonpunaa ja tioflaviinia. Tällä tavalla on voitu tutkia plakkien määrää, jakautumista ja luonnetta kuoleman jälkeen otetuissa kudosleikkeissä tai joskus harvoin myös elämän aikana otetuissa aivokudosnäytteissä. Diagnostiikka YDINASIAT Beeta-amyloidia pidetään keskeisenä mekanismina Alzheimerin taudin synnyssä. Nykyään on mahdollista havaita beeta-amyloidin kertymiä elävien ihmisten aivoissa. Amyloidin kuvantaminen erottelee hyvin Alzheimerin tautia sairastavat henkilöt terveistä. 8 Lisätutkimuksia tarvitaan ennen kuin voidaan arvioida amyloidin kuvantamisen merkitystä Alzheimerin taudin varhaisessa diagnostiikassa. Alzheimerin taudin diagnoosi on kliininen ja perustuu tyypillisiin oireisiin ja niiden vaiheit- 1971 Amyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa

KATSAUS 1972 taiseen lisääntymiseen ja etenemiseen. Sairaudessa tapahtuu heikentymistä aiemmalta kognitiiviselta suoritustasolta ja vähitellen oireet johtavat päivittäisen toimintakyvyn heikkenemiseen. Jo melko varhaisessa vaiheessa aivojen magneettikuvissa voidaan havaita ohimolohkon sisäosien rakenteiden kudoskatoa. Laboratoriokokeilla suljetaan pois kognitiivisia toimintoja toissijaisesti heikentäviä tiloja, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta tai B 12 -vitamiinin puutos. AT:n toteamiseksi ei toistaiseksi ole löydetty tarpeeksi herkkiä ja tarkkoja laboratoriotutkimuksia. Selkäydinnesteen pienentynyt Ab 1-42-pitoisuus ja suuri tau- tai fosfo-tau-pitoisuus ovat AT:lle tyypillisiä löydöksiä (spesifisyys jopa 92 %), mutta tutkimusten herkkyys on vain noin 80 % (Blennow ja Hampel 2003). EEG:n muutokset, kuten taustatoiminnan hidastuminen, ilmaantuvat vasta sairauden loppuvaiheessa. Aivobiopsia voi tukea kliinistä diagnoosia, mutta sitä käytetään vain erityistapauksissa. Geneettiset tutkimukset voisivat auttaa kartoittamaan yksilön sairastumisriskiä, mutta sairauden perinnölliset muodot kattavat vain muutaman prosentin tapauksista. Apolipoproteiini E:n (kromosomissa 19) ε4-alleeli on AT:n itsenäinen riskitekijä ( Jack ym. 1998), mutta sen kantajuus ei välttämättä johda taudin puhkeamiseen eikä sen puuttuminen suojaa dementialta. Näistä syistä ei pidetä aiheellisena seuloa terveiltä henkilöiltä ε4-alleelia. AT:n diagnoosi voidaan siis toistaiseksi varmistaa ainoastaan kuoleman jälkeisessä histopatologisessa tutkimuksessa. Rakenteellinen magneettikuvaus Aivojen atrofian arvioiminen magneettikuvauksella on merkittävä apukeino AT:n diagnostiikassa ja seurannassa. Jo varhaisessa ja lievässä AT:ssä voidaan nähdä entorinaalisen kuorikerroksen ohenemista ja hippokampuksen kutistumista (Partanen ym. 2006, Tapiola ym. 2008). Iäkkäiden MCI-potilaiden hippokampuksen atrofia magneettikuvista mitattuna ennustaa myöhemmin puhkeavaa AT:tä ( Jack ym. 1999). Terveiden henkilöiden sisempien ohimolohkorakenteiden atrofioitumisnopeus on ennustanut tutkimuksissa MCI:n myöhempää kehittymistä (esim. Rusinek ym. 2003, Smith ym. 2007). Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että morfologiset muutokset sisemmän ohimolohkon alueilla (erityisesti hippokampuksessa ja entorinaalisessa kuorikerroksessa) voisivat olla havaittavissa jo ennen sairauden kliinisiä oireita. Aivoatrofia ei kuitenkaan näytä korreloivan yksilön tuloksiin muistitehtävissä (Ylikoski ym. 2000), eikä hippokampusatrofia ole täysin spesifinen AT:lle, vaan sitä esiintyy samanasteisesti mm. Parkinsonin taudin dementiassa (Partanen ym. 2006). Rakenteellinen aivokuvantaminen on silti käypä väline AT:n erotusdiagnostiikkaan, sillä sen avulla pystytään löytämään muita dementian syitä, kuten vaskulaariset muutokset, kasvaimet, kovakalvonalaiset verenvuodot ja normaalipaineinen hydrokefalia. Magneettikuvauksella on myös mahdollista osoittaa amyloidiangiopatiaan liittyvät mikroverenvuodot (Blitstein ja Tung 2007). Lisäksi magneettikuvauksella on mahdollista havaita siirtogeenisten hiirten amyloidiplakkeja ilman kontrastiainetta ( Jack ym. 2004). Toiminnalliset AT:n magneettikuvantamismenetelmät ovat vielä tutkimusasteella (esim. Hämäläinen ym. 2007). PET-kuvantaminen ja F-FDG Positroniemissiotomografialla eli PET-kuvantamisella voidaan useiden eri merkkiaineiden avulla tutkia mm. kudosten aineenvaihduntaa, välittäjäaineiden toimintaa, hapenkulutusta ja verenvirtausta. AT:n tutkimuksessa F-FDG eli fluori-isotoopilla ( F-FDG) leimattu sokerijohdos fluorodeoksiglukoosi on laajimmassa käytössä oleva PET-merkkiaine. Sen kertymä kudoksessa kuvastaa glukoosiaineenvaihdunnan tasoa. F-FDG-PET-kuvauksella mitattuna AT:ssä aivojen eniten vähentyneen aineenvaihdunnan alueet ovat ohimo- ja päälakilohkot, pidemmälle edenneessä taudissa myös otsalohko (McGeer ym. 1986). AT voidaan tunnistaa F-FDG-PET-kuvauksella keskimäärin 90 %:n herkkyydellä, mutta erotusdiagnostiikka muihin dementioihin nähden on vaikeampaa (Mosconi 2005). Glukoosiaineenvaihdunnan vähenemisen ohimoloh- N. Scheinin ym.

kojen sisäosissa, mm. hippokampuksessa, on myös todettu ennustavan MCI:n kehittymistä AT:ksi (Arnaiz ym. 2001). F-FDG-PET on hiljattain hyväksytty vakuutusyhtiöiden korvaamaksi tutkimukseksi Yhdysvalloissa (Centers for Medicare & Medicaid Services) tukemaan AT:n erotusdiagnostiikkaa erityisesti otsalohkodementian suhteen (Mosconi ym. 2007). Neuropsykologiset testit ja F-FDG- PET-kuvaus yhdessä ennustivat eräässä tutkimuksessa AT:n puhkeamisen MCI-potilailla noin 90-prosenttisesti oikein. Osuvuus yksin F-FDG-PET:llä oli 75 % ja neuropsykologisilla testeillä 65 % (Arnaiz ym. 2001). Kognitiivisilta kyvyiltään terveillä ihmisillä, joilla on geneettinen alttius sairastua AT:hen (he ovat homotsygootteja ApoE:n ε4-alleelin suhteen), F-FDG-PET-kuvaus on osoittanut vähentynyttä glukoosiaineenvaihduntaa samoilla aivoalueilla kuin AT:hen sairastuneilla (Small ym. 2000). Vähentynyt aineenvaihdunta entorinaalisessa kuorikerroksessa F-FDG-PET:lla mitattuna ennustaa myös 83 %:n herkkyydellä ja 85 %:n tarkkuudella kognitiivisesti terveen henkilön MCI-diagnoosin kolmen vuoden seurannassa (de Leon ym. 2001). F-FDG- PET on kuitenkin epäspesifinen tutkimus, sillä se ei suoraan heijasta AT-prosessia, ja aivojen glukoosiaineenvaihdunta heikkenee monissa muissakin tautitiloissa ja myös normaalin vanhenemisen yhteydessä. F-FDG-PET:n erotusdiagnostinen tarkkuus ei siis ole optimaalinen. Amyloidin kuvantaminen Taulukko 2. Amyloidikuvantamisen mahdollisuudet Alzheimerin taudissa. Patofysiologian tutkiminen Amyloidiplakkien kehittymisen aikataulu Muiden muutosten ajallinen ja syysuhde amyloidiplakkien kanssa Varhaisdiagnostiikka Tautimuutosten havaitseminen ennen kliinisiä oireita Perinnöllisten tautimuotojen käyttö mallina Erotusdiagnostiikan osa-alueet Normaaliin ikääntymiseen liittyvät muutokset ja niiden erottaminen dementioista Muiden dementiasairauksien erottaminen Muiden samanaikaisten sairauksien havaitseminen esim. tapauksissa, joissa potilaalla on sekä vaskulaaridementia että Alzheimerin tauti Lääkehoitojen kehittely ja tehon arviointi Amyloidiin vaikuttavien lääkeaineiden vaikutusmekanismin validointi Käytössä olevien Alzheimer-lääkkeiden vaikutus amyloidipatologiaan Amyloidin kertymistä vähentävien, sen sakkautumista estävien tai sitä hajottavien lääkkeiden tehon arviointi Amyloidirokotteen tai vasta-aineiden vaikutusten arviointi Aivojen verenkiertoa ja aineenvaihduntaa kuvastavien epäspesifisten merkkiaineiden lisäksi olisi tärkeää saada käyttöön spesifisiä, itse ATprosessia kuvastavia merkkiaineita. Nykytiedon perusteella amyloidin kuvantaminen voisi olla järkevä tapa tutkia AT:n patogeneesiä ja sairauden kulkuun mahdollisesti vaikuttavien hoitojen tehokkuutta. Amyloidin kuvantamisella on myös monia muita sovelluksia AT:n tutkimuksessa (taulukko 2). Elävällä ihmisellä suoritettavaan amyloidin kuvantamiseen soveltuvalta merkkiaineelta vaaditaan useita ominaisuuksia: veri-aivoesteen läpäisemistä, vakautta, rasvaliukoisuutta, tehokasta puhdistumaa kudoksesta sekä tarkkaa sitoutumista amyloidiin pieninä pitoisuuksina. Kymmenen viime vuoden aikana on yritetty kehittää useita kolmeen eri ryhmään kuuluvia amyloidimerkkiaineita: vasta-aineita (esim. Friedland ym. 1997), magneettikuvausaineita (esim. Wadghiri ym. 2003) ja pienimolekyylisiä yhdisteitä. Taulukossa 1 on esitelty in vivo tutkimuksiin asti edenneet merkkiaineet tutkimusten julkaisujärjestyksessä. Tutkimus on pääasiassa keskittynyt pienimolekyylisiin PETja yksifotonitomografia- eli SPET-merkkiaineisiin, joista lupaavimpia ovat histopatologiassa amyloidin osoittamiseen käytettyjen kongonpunan, tioflaviinin ja stilbeenin johdokset sekä FDDNP-niminen merkkiaine, joka sitoutuu amyloidiplakkien ohella myös neurofibrillikimppuihin. Lupaavia kongonpunajohdoksia ovat mm. vahvasti fluoresoiva X-34 (Styren ym. 2000, Link ym. 2001) ja metoksi-x04 (Klunk ym. 2002). Kongonpunajohdosten ongelmana on ollut ainakin joidenkin yhdisteiden heikko 1973 Amyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa

KATSAUS 1974 kulkeutuminen aivoihin. Stilbeenijohdoksista SB-13 (4-N-metyyliamino-4 -hydroksistilbeeni) on osoittautunut jossain määrin toimivaksi myös kliinisissä PET-tutkimuksissa (esim. Verhoeff ym. 2004). Uusin kliinisessä tutkimuksessa esitelty PET-amyloidimerkkiaine F-BAY94-9172 on niin ikään lupaava stilbeenijohdos, jonka etuna on mm. F:n pitkä puoliintumisaika (Rowe ym. 2008). Akridiinioranssia ja sen johdoksia on myös tutkittu. Näistä BF-108 sitoutui tehokkaasti amyloidiin muuntogeenisillä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa (Suemoto ym. 2004). F-FDDNP sitoutuu sekä amyloidiplakkeihin että neurofibrillikimppuihin ja prioniplakkeihin (Agdeppa ym. 2001), ja AT:ssä sen sitoutumisen määrä näyttää olevan kääntäen verrannollinen kognitiiviseen suorituskykyyn (Shoghi-Jadid ym. 2002). F-FDDNP:n puhdistuma aivoista vaihtelee kuitenkin huomattavasti alueittain, mikä vaikeuttaa kertymän kvantifioimista. Smallin ym. (2006) F- FDDNP:tä koskevassa julkaisussa raportoitiin merkitsevät merkkiaineen sitoutumiserot sekä terveiden ja MCI-potilaiden että MCI- ja ATryhmien välillä. F-FDDNP:n sitoutuminen oli kääntäen verrannollinen F-FDG:n sitoutumiseen eli aivojen metaboliseen aktiivisuuteen. F-FDDNP:n vähäinen sitoutuminen oli myös yhteydessä parempiin tuloksiin tietyissä muistitehtävissä. Selektiivisesti amyloidiin sitoutuvista merkkiaineista tioflaviini T väriaineen johdoksia on tutkittu pisimmälle kliinisissä kokeissa. Näitä yhdisteitä on leimattu sekä radioaktiivisella hiilellä ( C) ja jodilla ( 123 I). 123 I-IMPY (Kung ym. 2004) on tämän ryhmän SPETmerkkiaine. Tioflaviini T johdokset ja C-PIB Tioflaviini T on histopatologiassa pitkään käytetty amyloidin värjäysaine. Se on positiivisesti varautunut molekyyli, joka ei läpäise veri-aivoestettä. Pittsburghin yliopiston tutkijat ovat kehittäneet kuitenkin useita erilaisia tioflaviini T:n varauksettomia johdoksia (Klunk ym. 2001, Mathis ym. 2002). Näistä lupaavimmaksi PET-merkkiaineeksi osoittautui tioflaviini T:n johdos N-metyyli-2- (4 -(metyyliamino)fenyyli)-6-hydroksibentsotiatsoli eli 6-OH-BTA-1 (Bacskai ym. 2003, Mathis ym. 2003). Kyseinen yhdiste leimattiin hiilellä, ja syntynyt merkkiaine sai sittemmin syntypaikkansa mukaan nimen Pittsburgh Imaging Compound B (PIB tai C-PIB) (kuva 1). H 3 C S N+ CH 3 Tioflaviini T CH 3 CH 3 HO S CH 3 N N H N-metyyli- C-PIB Ensimmäisessä (yhdysvaltalais-ruotsalaisessa) kliinisessä C-PIB-PET-tutkimuksessa oli mukana 16 lievää AT:tä sairastavaa ja yhdeksän tervettä verrokkia. C-PIB kulkeutui nopeasti muuttumattomana aivoihin, missä se sitoutui AT-potilailla merkitsevästi enemmän otsa-, ohimo-, päälaki- ja takaraivolohkoihin sekä striatumiin. Terveiden nuorten ja ikääntyneiden verrokkien välillä ei ollut eroa PIB:n sitoutumisessa. Sitoutumisen määrä oli kääntäen verrannollinen samojen aivoalueiden glukoosiaineenvaihdunnan määrään, jota tutkittiin F-FDG:llä. Tutkimuksessa ei löytynyt merkitsevää korrelaatiota C-PIB-kertymän ja kognitiivisen suoriutumisen (MMSE:llä mitattuna) välillä, mutta suuntaus käänteiseen korrelaatioon oli havaittavissa (Klunk ym. 2004). Myöhemmin myös muut tutkimusryhmät ovat varmistaneet tyypillisen C-PIB-kertymän lisääntymisen AT:ssä. Tutkimukset dementoitumattomilla iäkkäillä (Mintun ym. 2006) ja MCI-potilailla (Kemppainen ym. 2007) sekä vertailu selkäydinnesteen Ab-pitoisuuksien ja aivojen C-PIB-kertymän välillä (Fagan ym. 2006) viittaavat siihen, että C- PIB-PET-kuvantamisella näyttäisi olevan mahkuva 1. Tioflaviini T:n ja C-PIB:n rakennekaavat. N N. Scheinin ym.

A B C D Kuva 2. Amyloidin kertymistä osoittava C-PIB-PET-kuva. Kuvissa A ja B Alzheimerin tautia sairastava henkilö ja kuvissa C ja D terve koehenkilö transaksiaalisuunnasta (A ja C) ja sagittaalisuunnasta (B ja D) katsottuna. Huomaa runsas kertymä aivojen kuorikerroksessa Alzheimerin tautia sairastavalla (punainen ja keltainen) verrattuna terveeseen (musta ja tummansininen). Aivojen valkean aineen alueella sekä potilaalla että verrokilla näkyy epäspesifistä merkkiaineen kertymää. Kuva on skaalattu siten, että punainen on runsain kertymä ja määrä pienenee spektrin värien mukaisesti järjestyksessä punainen, oranssi, keltainen, vihreä, sininen, violetti ja musta. dollista todeta AT jo oireettomassa vaiheessa. Seurantatutkimuksia laajemmilla aineistoilla tarvitaan vahvistamaan alustavat tulokset. Englerin ym. (2006) AT-potilailla suorittamassa seurantatutkimuksessa ei C-PIB-sitoutumisessa kahden vuoden aikana havaittu merkitsevää eroa lähtötilanteeseen, mutta potilaiden aivojen aineenvaihdunta heikkeni edelleen F-FDG:llä mitattuna. On mahdollista, että amyloidiplakkien määrä saavuttaa tietyn tason jo kliinisen sairauden alkuvaiheisiin mennessä. Tämä tukee edelleen sitä käsitystä, että amyloidiplakit edeltävät aineenvaihdunnan ja kognition heikkenemistä. Mahdollisten amyloidia hajottavien tai sen muodostumista estävien hoitojen tulisi siis kohdistua sairauden varhaisvaiheisiin. Niiden pitäisi olla erittäin tehokkaita, jotta niiden vaikutus ilmenisi C-PIB-PETtutkimuksessa (Engler ym. 2006). Parhaillaan on käynnissä kliinisiä tutkimuksia AT:n antiamyloidihoidoista, ja niissä käytetään yhtenä hoidon tehon mittarina amyloidikertymän muutosta C-PIB-PET:llä kuvattuna. Amyloidin kuvantamista on tutkittu paljon AT-potilailla ja verrokeilla, mutta toistaiseksi on vähemmän tietoa siitä, miten C-PIB-PET toimii muissa dementiasairauksissa, kuten esim. Lewyn kappale dementiassa ja frontotemporaalisessa dementiassa (Rowe ym. 2007). Amyloidin kuvantamisen merkitys ero- 1975 Amyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa

KATSAUS tusdiagnostiikassa on siis vielä pitkälti selvittämättä. C-PIB sitoutuu erityisesti AT:ssä tyypilliseen säikeiseen beeta-amyloidiin, mutta sen mahdollisuuksia osoittaa amyloidia myös muissa amyloidisairauksissa tutkitaan. Kehitteillä olevista amyloidimerkkiaineista jokin saattaa osoittautua hyväksi muunkin kuin beeta-amyloidikertymän havaitsemisessa elävillä ihmisillä esimerkiksi systeemisessä amyloidoosissa ja muissa sairauksissa, joihin liittyy amyloidoosia. Kokemuksiamme C-PIB:stä Valtakunnallisessa PET-keskuksessa Turussa kuvattiin ensimmäiset tutkittavat C-PIBmerkkiainetta käyttäen vuonna 2004. C-PIB- PET näyttää erottelevan AT-potilaat hyvin terveistä (Kemppainen ym. 2006). MCI-potilaista noin puolella havaitaan AT-tyyppisesti lisääntynyt C-PIB:n kertyminen (Kemppainen ym. 2007). Pyrimme seurantakuvauksilla määrittämään, kuinka hyvin C-PIB-PET pystyy ennustamaan, keille MCI-potilaista myöhemmin kehittyy AT. Tutkittaville tehdään noin kahden vuoden kuluttua C-PIB-PETkuvauksesta uusintatutkimus, jossa arvioidaan kognition, aivojen sokeriaineenvaihdunnan ja amyloidimäärän muutoksia. Turussa on myös kehitetty ja validoitu C-PIB-PET-kuvien uusia analysointimenetelmiä (Kemppainen ym. 2006) ja todettu C-PIB-PET-menetelmän hyvä toistettavuus. C-PIB-merkkiaineen turvallisuutta selvitettiin säderasitustutkimuksessa. Sen efektiiviseksi sädeannokseksi todettiin 5,0 µsv/mbq. Tämä on selvästi nykyohjeiden sallima arvo, ja yleisesti käytettävällä 500 MBq:n C-PIB-annoksella yhden kuvauksen aiheuttama säderasitus tutkittavalle on noin 2,5 msv (Scheinin ym. 2007). Nämä tulokset osoittavat, että C-PIB-PET-tutkimus on säderasituksen kannalta turvallinen ja että sitä voidaan käyttää myös mm. seuranta- ja interventiotutkimuksissa, koska sen toistettavuus on hyvä. Lisäksi Turussa on käynnissä tutkimuksia, joilla pyritään selvittämään C-PIB- PET-tutkimuksen merkitystä AT:n varhaisessa havaitsemisessa ja erotusdiagnostiikassa. Näissä tutkimuksissa on mukana mm. eri dementiasairauksista kärsiviä, terveitä ikääntyneitä verrokkeja ja AT:n suhteen diskordantteja kaksosia. Lopuksi Amyloidin PET-kuvantaminen tarjoaa ensimmäisen mahdollisuuden tutkia neurodegeneratiivisen sairauden spesifisiä patofysiologista prosessia elävän ihmisen aivoissa. AT:ssä amyloidin kuvantaminen vaikuttaa lupaavalta menetelmältä, mutta lisätietoa tarvitaan, ennen kuin voidaan lopullisesti arvioida sen merkitystä taudin varhaisessa diagnostiikassa, erotusdiagnostiikassa, uusien lääkehoitojen kehittelyssä ja niiden vaikutusten seurannassa. NOORA SCHEININ, LL, tutkija NINA KEMPPAINEN, LT, erikoistuva lääkäri, tutkija JUHA O. RINNE, professori Valtakunnallinen PET-keskus Kiinamyllynkatu 4 8 20520 Turku 1976 Sidonnaisuudet: Ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia N. Scheinin ym.

Kirjallisuutta Agdeppa ED, Kepe V, Liu J, ym. Binding characteristics of radiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphthylethylidene derivatives as positron emission tomography imaging probes for beta-amyloid plaques in Alzheimer s disease. J Neurosci 2001;21: RC9. Arnaiz E, Jelic V, Almkvist O, ym. Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment. Neuroreport 2001;12:851 5. Bacskai BJ, Hickey GA, Skoch J, ym. Fourdimensional multiphoton imaging of brain entry, amyloid binding, and clearance of an amyloid-beta ligand in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:12462 7. Bacskai BJ, Kajdasz ST, Christie RH, ym. Imaging of amyloid-beta deposits in brains of living mice permits direct observation of clearance of plaques with immunotherapy. Nat Med 2001;7:369 72. Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer s disease. Lancet Neurol 2003;2:605 13. Blitstein MK, Tung GA. MRI of cerebral microhemorrhages. Am J Roentgenol 2007;9:720 5. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991;82:239 59. Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol.Aging 1997;:351 7. Brion JP. Neurofibrillary tangles and Alzheimer s disease. Eur Neurol 1998; 40:130 40. Engler H, Forsberg A, Almkvist O, ym. Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer s disease. Brain 2006;129:2856 66. Fagan AM, Mintun MA, Mach RH, ym. Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid Abeta42 in humans. Ann Neurol 2006;59:512 9. Friedland RP, Kalaria R, Berridge M, ym. Neuroimaging of vessel amyloid in Alzheimer s disease. Ann N Y Acad Sci 1997;826:242 7. Hardy J. Amyloid, the presenilins and Alzheimer s disease. Trends Neurosci 1997;20:154 9. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002;297:353 6. Hämäläinen A, Pihlajamäki M, Tanila H, ym. Increased fmri responses during encoding in mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2007;28:89 903. Jack CR Jr, Garwood M, Wengenack TM, ym. In vivo visualization of Alzheimer s amyloid plaques by magnetic resonance imaging in transgenic mice without a contrast agent. Magn Reson Med 2004;52:1263 71. Jack CR Jr, Petersen RC, Xu YC, ym. Hippocampal atrophy and apolipoprotein E genotype are independently associated with Alzheimer s disease. Ann Neurol 1998;43:303 10. Jack CR Jr, Petersen RC, Xu YC, ym. Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. Neurology 1999;52:1397 403. Kemppainen NM, Aalto S, Wilson IA, ym. Voxel-based analysis of PET amyloid ligand [C]PIB uptake in Alzheimer disease. Neurology 2006;67:1575 80. Kemppainen NM, Aalto S, Wilson IA, ym. PET amyloid ligand [C]PIB uptake is increased in mild cognitive impairment. Neurology 2007;68:1603 6. Klunk WE, Bacskai BJ, Mathis CA, ym. Imaging Abeta plaques in living transgenic mice with multiphoton microscopy and methoxy-x04, a systemically administered Congo red derivative. J Neuropathol Exp Neurol 2002;61:797 805. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, ym. Imaging brain amyloid in Alzheimer s disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol 2004;55:306 19. Klunk WE, Wang Y, Huang GF, Debnath ML, Holt DP, Mathis CA. Uncharged thioflavin-t derivatives bind to amyloid-beta protein with high affinity and readily enter the brain. Life Sci 2001;69:1471 84. Kung MP, Hou C, Zhuang ZP, Skovronsky D, Kung HF. Binding of two potential imaging agents targeting amyloid plaques in postmortem brain tissues of patients with Alzheimer s disease. Brain Res 2004;1025:98 105. De Leon MJ, Convit A, Wolf OT, ym. Prediction of cognitive decline in normal elderly subjects with 2-[()F]fluoro-2- deoxy-d-glucose/poitron-emission tomography (FDG/PET). Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10966 71. Link CD, Johnson CJ, Fonte V, ym. Visualization of fibrillar amyloid deposits in living, transgenic Caenorhabditis elegans animals using the sensitive amyloid dye, X- 34. Neurobiol Aging 2001;22:217 26. Mathis CA, Bacskai BJ, Kajdasz ST, ym. A lipophilic thioflavin-t derivative for positron emission tomography (PET) imaging of amyloid in brain. Bioorg Med Chem Lett 2002;12:295 8. Mathis CA, Wang Y, Holt DP, Huang GF, Debnath ML, Klunk WE. Synthesis and evaluation of C-labeled 6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents. J Med Chem 2003;46:2740 54. McGeer PL, Kamo H, Harrop R, ym. Comparison of PET, MRI, and CT with pathology in a proven case of Alzheimer s disease. Neurology 1986;36:1569 74. Mintun MA, LaRossa GN, Sheline YI, ym. [C]PIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease. Neurology 2006;67:446 52. Mosconi L. Brain glucose metabolism in the early and specific diagnosis of Alzheimer s disease. FDG-PET studies in MCI and AD. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32:486 510. Mosconi L, Brys M, Glodzik-Sobanska L, de Santi S, Rusinek H, de Leon MJ. Early detection of Alzheimer s disease using neuroimaging. Exp Gerontol 2007;42:129 38. Newberg AB, Wintering NA, Plossl K, ym. Safety, biodistribution, and dosimetry of 123I-IMPY: a novel amyloid plaque-imaging agent for the diagnosis of Alzheimer s disease. J Nucl Med 2006;47:748 54. Partanen K, Mäntylä R, Erkinjuntti T, Rinne J. Aivojen kuvantaminen. Kirjassa: Erkinjuntti T, Alhainen K, Rinne J, Soininen H, toim. Muistihäiriöt ja dementia. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim 2006, s. 385 402. Petersen RC. Mild cognitive impairment: transition between aging and Alzheimer s disease. Neurologia 2000;15:93 101. Pirttilä T. Lievä kognitiivinen heikentyminen ennusteeltaan heterogeeninen oireyhtymä. Duodecim 2008;124:159 66. Poduslo JF, Wengenack TM, Curran GL, ym. Molecular targeting of Alzheimer s amyloid plaques for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Neurobiol Dis 2002;:315 29. Rowe CC, Ackerman U, Browne W, ym. Imaging of amyloid beta in Alzheimer s disease with F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet Neurol 2008;7:129 35. Rowe CC, Ng S, Ackermann U, ym. Imaging beta-amyloid burden in aging and dementia. Neurology 2007;68:17 25. Rusinek H, de Santi S, Frid D, ym. Regional brain atrophy rate predicts future cognitive decline: 6-year longitudinal MR imaging study of normal aging. Radiology 2003;229:691 6. Scheinin NM, Tolvanen TK, Wilson IA, Arponen EM, Nagren KA, Rinne JO. Biodistribution and radiation dosimetry of the amyloid imaging agent C-PIB in humans. J Nucl Med 2007;48:128 33. Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, ym. Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2002;10:24 35. Small GW, Ercoli LM, Silverman DH, ym. Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for Alzheimer s disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:6037 42. Small GW, Kepe V, Ercoli LM, ym. PET of brain amyloid and tau in mild cognitive impairment. N Engl J Med 2006;355:2652 63. Smith CD, Chebrolu H, Wekstein DR, ym. Brain structural alterations before mild cognitive impairment. Neurology 2007;68:1268 73. Styren SD, Hamilton RL, Styren GC, Klunk WE. X-34, a fluorescent derivative of Congo red: a novel histochemical stain for 1977

KATSAUS Alzheimer s disease pathology. J Histochem Cytochem 2000;48:1223 32. Suemoto T, Okamura N, Shiomitsu T, ym. In vivo labeling of amyloid with BF-108. Neurosci Res 2004;48:65 74. Tapiola T, Pennanen C, Tapiola M, ym. MRI of hippocampus and entorhinal cortex in mild cognitive impairment: a follow-up study. Neurobiol Aging 2008;29:31 8. Thal DR, Rub U, Orantes M, Braak H. Phases of A beta-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology 2002;58:1791 800. Thal DR, Rub U, Schultz C, ym. Sequence of Abeta-protein deposition in the human medial temporal lobe. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:733 48. Tienari P, Polvikoski T. Alzheimerin taudin patogeneesi. Kirjassa: Erkinjuntti T, Alhainen K, Rinne J, Soininen H, toim. Muistihäiriöt ja dementia. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim 2006, s. 105 121. Verhoeff NP, Wilson AA, Takeshita S, ym. In-vivo imaging of Alzheimer disease betaamyloid with [C]SB-13 PET. Am J Geriatr Psychiatry 2004;12:584 95. Viramo P, Sulkava R. Muistihäiriöiden ja dementioiden epidemiologia. Kirjassa: Erkinjuntti T, Alhainen K, Rinne J, Soininen H, toim. Muistihäiriöt ja dementia. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim 2006, s. 20 36. Wadghiri YZ, Sigurdsson EM, Sadowski M, ym. Detection of Alzheimer s amyloid in transgenic mice using magnetic resonance microimaging. Magn Reson Med 2003;50:293 302. Ylikoski R, Salonen O, Mäntyla R, ym. Hippocampal and temporal lobe atrophy and age-related decline in memory. Acta Neurol Scand 2000;101:273 8. 1978