KUVAT KERTOVAT Erkki Savilahti Aikuisen ohutsuoli on noin viisi metriä pitkä putkimainen elin. Sen alkuosa duodenum muodostaa lyhyen retroperitoneaalisen kaaren mahanportista vapaaseen vatsaonteloon, ja seuraavia kahta metriä kutsutaan jejunumiksi ja loppuja kolmea metriä ileumiksi. Jejunumissa tapahtuu suurin osan ravinteiden imeytymisestä. Ileum on reservialuetta ja joidenkin ravinteiden kuten B 12 -vitamiinin ja rasvojen kuljetuksessa tärkeiden sappihappojen spesifinen imeytymisalue. Suolen imeytymistoiminnan suurta reserviä kuvaa sekin, että jopa 80 % ohutsuolestaan menettänyt vastasyntynyt selviää vähitellen suun kautta annetulla ravinnolla. Ohutsuolen villuksien epiteelisolut osallistuvat ravinteiden hajottamiseen (digestio) ja niiden kuljetukseen elimistön käyttöön (absorptio). Molemmat toiminnot tapahtuvat solujen ja suolen sisällön (luumenin) rajapinnassa. Tehokkuuden lisäämiseksi on suolen pinta-ala rakentunut mahdollisimman suureksi. Putkessa, jonka läpimitta on noin 6 cm ja pituus 5 m, olisi sileän pinnan ala 0.014 m 2, mutta suolen poimut suurentavat sen 20 neliömetriin, 1 500-kertaiseksi (kuva 1). Epiteelisolujen luumenin puoleista pintaa peittävät mikrometrin mittaiset ja 0.1 mikrometrin läpimittaiset mikrovillukset, joita joka solun pin- K u v a 1. Suolen pinta moninkertaistuu poimutuksen ansiosta: luumeniin työntyvien rengaspoimujen (plicae circulares) pinnasta nousee siroja, noin millimetrin mittaisia nukkalisäkkeitä (villuksia), joiden pintaepiteelisolut ovat varsinainen imeytymis-digestioelin. Niiden pinnan puolestaan monikertaistavat mikrometrin mittaiset mikrovillukset. Duodecim 114: 1131 1137, 1998 1131
K u v a 2. Ravinnon hiilihydraattien hajottaminen suolessa. Syljen ja haiman erittämä amylaasi pilkkovat tärkkelyksen maltoosiksi ja 3 9 glukoosimolekyyliä sisältäviksi polymeereiksi, jotka epiteelisolun entsyymit maltaasi ja alfadekstrinaasi pilkkovat edelleen glukoosiksi. Epiteelisolun disakkaridaasit sakkaraasi ja laktaasi pilkkovat substraattinsa sakkaroosin ja laktoosin monosakkarideiksi, fruktoosiksi, glukoosiksi ja galaktoosiksi. Glukoosinkuljettajaproteiini (SGLT1) sitoo itseensä glukoosimolekyylin ja kaksi natriumionia, ja kuljetus tapahtuu yleensä luumenista soluun, koska Na-K-ATPaasi pumppu ylläpitää solussa pientä natriumpitoisuutta. Samoissa oloissa glukoosinkuljettaja 2 (glut2) kuljettaa glukoosin, galaktoosin ja fruktoosin basaalisolukalvon kautta verenkiertoon. Fruktoosilla on oma kuljetusproteiininsa (glut5) solun apikaalikalvolla. nalla on noin 1 000 (kuva 1). Solut ovat liittyneet toisiinsa luumenin puolella tiukalla liitoksella, joka läpäisee pieniä määriä vettä ja voi aktivoitua läpäisemään myös elektrolyyttejä ja sokereita. Tiivis liitos vahingoittuu suolen tulehduksen seurauksena, esimerkiksi keliakiassa. Terveestä suolesta eivät esimerkiksi disakkaridit pääse verenkiertoon, mutta tiiviiden liitosten vaurioituessa muutama prosentti niistä läpäisee seinämän. Suolen läpäisevyyttä voidaan mitata antamalle tutkittavalle henkilölle normaalisti metaboloitumatonta disakkaridia, kuten laktuloosia, joka erittyy virtsaan. Virtsaan erittynyt määrä antaa kuvan suolen läpäisevyydestä. Tiiviin liitoksen basaalipuolella solujen yhteys on löyhempi ja niiden väliin erittyy esimerkiksi elektrolyyttejä. Hiilihydraatit imeytyvät monosakkarideina Ohutsuolen epiteelisolut osallistuvat hiilihydraattien hajottamisen loppuvaiheeseen (kuva 2). Vain monosakkaridit glukoosi, fruktoosi ja galaktoosi pääsevät epiteelisolukon kautta verenkiertoon. Epiteelisolujen solukalvoon ovat ankkuroituneet disakkaridaasientsyymit laktaasi, sakkaraasi, maltaasi ja alfadekstrinaasi (kuva 3). Glukoosin ja galaktoosin kuljetus tapahtuu aktiivisesti epiteelisolujen läpi natriumin kuljetukseen kytkeytyneenä, kun taas fruktoosilla on oma kuljetusvalkuaisensa (kuva 2). Jos laktaasientsyymin aktiivisuus on vähäinen, laktoosi ei hajoa eikä myöskään imeydy, ja mikäli 1132 E. Savilahti
sitä on runsaasti ravinnossa, seurauksena on osmoottisen paineen aiheuttama suuren nestemäärän jääminen suoleen. Suolen liikkeet kiihtyvät ja paksusuoleen kulkeutuu suuri määrä laktoosipitoista nestettä. Tämän seurauksena syntyvä oireisto riippuu ennen kaikkea paksusuolen bakteereista. Useimmiten ne pystyvät käyttämään energiakseen suurimman osan laktoosista, jolloin muodostuu lyhytketjuisia rasvahappoja, vetyä ja hiilidioksidia. Laktaasipuutteiselle henkilölle kehittyy näin runsaasti suolikaasua. Hän kykenee hyödyntämään lyhytketjuisten rasvahappojen sisältämän osan laktoosin energiasta. Jos laktoosia käyttävät bakteerit puuttuvat, seurauksena on ennen kaikkea vetinen ripuli, jossa suolen sisällössä on runsaasti pelkistävää laktoosia. Tämä oireisto hallitsee imeväisiässä ja on synnynnäisen laktaasin puutteen tyyppioire. Synnynnäisestä laktaasin puutteesta kärsiviä vauvoja syntyy Suomessa keskimäärin yksi vuodessa. Muiden disakkaridaasien synnynnäiset puutteet ovat ovat vielä harvinaisempia: sukkaraasi-isomaltaasientsyymin puutos on kuvattu yhdellä suomalaisella lapsella. Disakkaridaaseja on runsaasti vasta kypsän enterosyytin pinnalla. Ohutsuolen tulehdus, kuten keliakia, aiheuttaa kaikkien entsyymien aktiivisuuden huomattavaa vähenemistä. Absorptio- ja diges- tiotoimintojen suuren reservin vuoksi toiminnan väheneminen ei välttämättä johda oireisiin. Keliakiassa kärsii eniten laktaasiaktiivisuus ja tauti voikin ilmetä laktoosi-intoleranssina. K u v a 3. Laktaasientsyymi, kuten muutkin epiteelisolun pinnan entsyymit, työntyvät solukalvoon ankkuroituneina luumeniin. Uloin osa laktaasin polypeptiketjusta on laktoosia pilkkova osa, ja lähempänä solukalvoa oleva osa floritsiinia. Kypsässä entsyymissä on runsaasti sokeriketjuja (punaiset). K u v a 4. Proteiinien pilkkominen alkaa mahalaukussa pepsiinin vaikutuksesta, ja haiman trypsiini, kymotrypsiini, karboksipolypeptidaasi ja elastaasi jatkavat digestiota. Epiteelisolun monet peptidaasit vapauttavat aminohappoja, tri- ja dipeptidejä, joille on spesifiset kuljettajaproteiinit solukalvolla. Osa näistä, kuten SGLT-1 on kytkeytynyt natriumionien kuljetukseen. Solunsisäiset peptidaasit hajottavat peptidit aminohapoiksi, jotka kulkeutuvat verenkiertoon epiteelisolun tyvikalvon kuljetusproteiinien avulla, jotka ovat natriumionien kuljetuksesta riippumattomia. 1133
Proteiinit pilkkoutuvat aminohapoiksi ja pieniksi peptideiksi Mahalaukun pepsiini ja haiman proteolyyttiset entsyymit pilkkovat ruokasulan proteiinit oligopeptideiksi. Suolen epiteelisolujen solukalvon vähintään kahdeksan erilaista peptidaasia pilkkovat näistä aminohappoja, di- ja tripeptidejä, jotka absorboituvat epiteelisoluihin (kuva 4). Peptidien ja aminohappojen kuljetus on kytköksissä natriumin kuljetukseen solukalvon kärjen kautta. Solunsisäiset peptidaasit pilkkovat di- ja tripeptidit aminohapoiksi, jotka solun basaalikalvon läpäistyään kulkeutuvat portaverenkierron kautta maksaan. Suomalaiseen tautiperintöön kuuluvassa lysinuurisessa proteiini-intoleranssissa kationisten aminohappojen kuljetus epiteelisolujen basaaliosan kautta on häiriintynyt, mikä johtaa näiden aminohappojen puutteeseen. Solun apikaaliosan aminohappokuljetushäiriötä tunnetaan useita. Rasvat kulkeutuvat miselleistä solukalvon läpi Suolen jatkuva liike sekoittaa ruokasulassa olevat, veteen lähes liukenemattomat ravinnon ras- K u v a 5. Triglyseridien hajottamisen aloittaa mahalaukun erittämä lipaasi. Tehokkain hajottaja on haiman lipaasi, joka vapauttaa alfa-aseman rasvahapot ja jättää glyseroliin beetarasvahapon. Vapaat rasvahapot, monoglyseridi, kolesteroli ja fosfolipidit ovat heikosti vesiliukoisia, ja niiden kuljetuksen epiteelisolun pintaan hoitavat sappihappojen ja edellisten muodostamat misellit. Heikosti vesiliukoiset rasvahapot ja monoglyseridi pääsevät pienessä määrin epiteelisoluun, mutta sen pinnassa oleva nestekerros on vaikea este rasvoille. Sappihapot lisäävät rasvahappojen kulkeutumista soluun jopa 1 000- kertaiseksi. Epiteelisolu resyntetisoi pitkäketjuiset rasvahapot (LC) ja monoglyseridin triglyserideiksi, jotka yhdessä fosfolipidien, kolesterolin ja epiteelisolun syntetisoiman apolipoproteiinin kanssa muodostavat suuria kylomikroneja, jotka kulkeutuvat imusuonten kautta keskuslaskimoon. 6 10 atomin mittaiset rasvahapot (MC) kulkeutuvat porttilaskimon kautta maksaan. 1134 E. Savilahti
vat etupäässä triglyseridit maksan erittämien sappihappojen ja lesitiinin kanssa miselleiksi (Jalanko ja Höckerstedt 1998). Mitä pienemmäksi pintajännitys muodostuu, sitä pienempiä misellejä muodostuu, ja vain misellien rajapinnassa tapahtuva rasvojen digestio tehostuu. Miselleihin kertyy lipaasien irrottamia vapaita rasvahappoja ja monoglyseridejä (kuva 5). Misellin koskettaessa solun mikrovillusta rasvahapot ja monoglyseridi kulkeutuvat rasvaliukoiseen solukalvon kautta soluun. Mikrovillusten kontraktio irrottaa misellin uudelle rasvojenhakumatkalle ruokasulaan. Epiteelisolut muodostavat vapaista rasvahapoista ja monoglyseridistä uudestaan triglyseridejä. Niistä, kolesterolista, fosfolipideistä ja apoproteiineista muodostuu kylomikroneja, jotka erittyvät solun basaalisen solukalvon kautta lymfakiertoon. Erittäin harvinainen synnynnäinen beeta-apolipoproteiinin puutos estää kylomikroneiden muodostumisen ja aiheuttaa rasvojen kertymisen epiteelisoluihin ja vaikean rasvaripulin. Suolat ja vesi Tärkein natriumin ja veden liikkeitä säätelevä kuljetusproteiini on basolateraalisen solukalvon Na-K-ATPaasi. Se kuljettaa kolme natriumionia ulos epiteelisolusta kahta sisään siirtyvää kaliumionia kohden. ATP:stä energiansa saava Na-K- ATPaasi aiheuttaa solun sisälle pienen natriumpitoisuuden ja ympäristöön nähden negatiivisen varauksen ( 60mV), mikä mahdollistaa natriumin imeytymisen ruokasulasta apikaalisen solukalvon kautta. Epiteelisolun apikaalisessa solukalvossa natriumionit kulkeutuvat soluun natriumkanavien ja Na-K-vaihtajan kautta. Natriumkanavia on erityisesti paksusuolessa ja Na-K-vaihtajia ohutsuolessa (kuva 6). Natriumin kuljetus kytkeytyy glukoosin, galaktoosin ja useiden aminohappojen ja peptidien kuljetukseen ja edellyttää, että suolessa on näitä molekyylejä. Esimerkiksi monosakkaridikuljettaja (SGLT1) sitoo itseensä yhden sokerimolekyylin ja kaksi natriumionia (kuva 2). Kuljettamolekyylien aktivoituminen lisää tiiviiden liitosten läpäisevyyttä. Suun kautta annettavien ripulijuomien teho perustuu siihen, että niissä on kuljetuksen kannalta sopiva glukoosi-natriumsuhde. Yritykset tehostaa edelleen natriumin imeytymistä lisäämällä ripulijuomiin aminohappoja eivät ole tuoneet merkittävää etua verrattuna pelkkään glukoosia sisältävään juomaan. Kuten munuaisissa myös suolen epiteelisolun Na-K-ATPaasin toimintaa edistää kuivumisen aiheuttama aldosteronin erityksen lisääntyminen. Kloridin absorptio on passiivista ja liittyy natriumin säätelynalaiseen kulkuun. Ileumissa ja paksusuolessa toimii aktiivinen kloridi-bikarbonaattivaihtaja, joka vähentää suolen luumenin kloridin määrän ja sitä kautta myös veden määrän murto-osaan (kuva 6). Tämän vaihtajan puutos on synnynnäisen kloridiripulin syy. Potilaat menettävät ulosteisiin normaaliin verrattuna moninkertaisen nestemäärän, jonka kloridipitoisuus on suuri, suurempi kuin veren. Epäkypsissä kryptasoluissa tapahtuu jatkuvasti pientä kloridineritystä, ja kypsät epiteelisolut absorboivat normaalisti tämän eriytyneen nesteen. Koleratoksiini kuten myös muut sekretorista ripulia aiheuttavat bakteeritoksiinit aktivoivat tämän systeemin moninkertaiseksi (kuva 7). Elimistön tarkoituksena on huuhtoa pois patogeeni, mutta usein huuhtelun tehokkuus koituu potilaan kohtaloksi. K u v a 6. Ileumissa ja paksusuolessa suolaa absorboituu natriumioni/vetyioni- ja kloridi-ioni/bikarbonaatti-ionivaihdon avulla. Hiilidioksidi ja vesi liikkuvat pitoisuusgradienttien mukaan solukalvon läpi ja lopputuloksena on sekä suolan että veden imeytyminen. 1135
T a u l u k k o 1. Lisääntyneen ulostemäärän (= ripuli) syitä. Osmoottiset ripulit Ravinteiden vaillinainen hajotus (digestio) haiman vajaatoiminta maksan vajaatoiminta epiteelisolun entsyyminpuutos laktaasinpuutos Vähentynyt suolen pinta yleinen (diffuusi) limakalvovaurio keliakia Cl/HCO3-pumpun puuttuminen synnynnäinen kloridiripuli Paksusuolen vaurioitunut epiteelisolukko monet bakteeriripulit, esim. lavantauti paksusuolen tulehdukselliset taudit, kuten Crohnin tauti ja haavainen koliitti Eritysripulit Bakteeritoksiinien vaikutus kryptasoluihin kolera, jotkut enterotoksiset E. coli -tyypit Kasvaimet, jotka erittävät esim. vasoaktiivista suolipeptidiä (VIP) K u v a 7. Paaston aikana suolen eritystoiminta on vähäistä ja lähes kaikki erittynyt vesi ja natrium absorboituu takaisin elimistöön (A). Ateroiden aikana suoleen tulee ruoan tuoma neste- ja suolamäärän lisäksi runsas, edelliseen verraten keskimäärin kolminkertainen määrä omien eritteiden vettä ja natriumia. Ohutsuolen alkuosaan tuleva nestemäärä on noin 120 ml/kg/vrk, imeväisikäisellä vauvalla suhteessa yli kaksinkertainen (noin 300 ml/kg/vrk). Terve suoli absorboi yli 98 % edellä mainitusta neste- ja natriummäärästä ennen peräsuolta; poistuminen ulosteiden mukana on vähäistä (B). Ripulitaudit lisäävät menetyksiä: tulehdus moninkertaistaa kryptien erityksen suoleen (C) ja huonontaa absorptiota monin mekanismein (D) (nopea peristaltiikka, epiteelisolujen vaurioituminen). Vesi kulkee osmoosin ohjaamana Sylkirauhasten, mahalaukun, haiman ja maksan eritteistä kertyy ruokasulaan nestettä 3 4-kertaisesti ruoan mukana tuleva määrä, aikuisella yhteensä 7 8 l/vrk (kuva 7), lapsella painoon suhteutettuna jopa yli kaksinkertainen määrä. Kuitenkin ulosteiden mukana poistuu vain alle 300 ml vettä päivässä. Vesi kulkeutuu suolessa passiivisesti osmoosin muutoksia seuraten. Ravinteiden imeytymishäiriöiden seurauksena ruokasulaan jää osmoottisesti aktiivisia molekyylejä, mikä johtaa veden menetykseen (taulukko 1). Elektrolyyttiripuleista osa perustuu vajavaiseen imeytymiseen (synnynnäinen kloridiripuli), osassa kloridineritys on lisääntynyt (toksiset ripulit, kuten kolera) ja osassa mikrobit tai tulehdus tuhoavat suoloja imevää epiteelisolukkoa (infektioripulit ja tulehdukselliset suolitaudit). Vaikka ulosteiden tutkiminen on epämiellyttävää, se voi usein ratkaista ripulin syyn, antaa viitteitä suolan menetyksen syystä ja auttaa nestehoidon suunnittelussa. Kroonisen ripulin ja malabsorption tutkimisessa suolen koepalat antavat arvokasta tietoa. Tavallisin morfologisesti todettava tauti on keliakia, joka lienee noin 1 %:lla suomalaisista, vaikka se on diagnosoitu vain pienellä osalla heistä. Hyvin monien entsyymien mittaus koepaloista on mahdollista, mutta käytännössä mittaus rajoittuu disakkaridaasien aktiivisuuden määrittämiseen. Tavallisin muutos on pieni laktaasipitoisuus; se esiintyy noin 16 %:lla suomalaisista. 1136 E. Savilahti
Kirjallisuutta Devlin T M, toim. Textbook of biochemistry with clinical correlations. New York: Wiley-Liss, 1997. Scriver C R, Beaudet A L, Sly W S, Valle D, toim. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 1995. Walker W A, Durie P R, Hamilton J R, Walker-Smith J A, Watkins J B, toim. Pediatric gastrointestinal disease. 2. painos. St Louis, USA: Mosby. ERKKI SAVILAHTI, dosentti HYKS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, 00029 HYKS erkki.savilahti@huch.fi 1137