Ilkka Tikkanen NÄIN HOIDAN Minkä valitsen ensimmäiseksi verenpainelääkkeeksi? Kaikki keskeiset verenpainelääkeryhmät parantavat hypertensiopotilaiden ennustetta. Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjien asema aloituslääkkeenä on vakiintunut suuren riskin potilailla, joilla hypertensioon tai diabetekseen liittyy verenkiertoelimistön ja munuaisten muutoksia tai sairauksia. Eri lääkkeiden verenpainetta alentava teho vaihtelee yksilöittäin hypertension taustan monimuotoisuuden ja essentiaalisen hypertension heterogeenisen luonteen vuoksi, joten aloituslääkkeen valinta on yksilöllistä. Valinnassa huomioidaan toisaalta mahdollisten kohde-elinmuutosten ja liitännäissairauksien mukainen ennustenäyttö eri lääkeryhmillä ja toisaalta potilaan yksilölliset verenpainevasteeseen vaikuttavat tekijät. Kliinisen yleiskuvan ja elintapahoidon toteutumisen huomioon ottaminen helpottaa aloituslääkkeen valinnassa. Suuren riskin potilaille tai mikäli verenpaineen lähtötaso on huomattavan korkea, suositellaan entistä herkemmin lääkehoidon aloittamista suoraan yhdistelmällä. Tällöinkin tulee huomioida potilaskohtaiset, verenpainevasteeseen vaikuttavat taustatekijät. Kohonneen verenpaineen Käypä hoito suosituksen (2009) mukaan verenpainetta alentava lääke valitaan yksilöllisesti. Valintaan vaikuttavat hypertension vaikeusaste, siihen liittyvät elinvauriot, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkitykset sekä lääkehoidon kustannukset. Käytännön työssä lisäksi potilaan muut yksilölliset ominaisuudet, elintavat ja harrastukset vaikuttavat lääkevasteeseen ja siten lääkkeen valintaan. Pohjimmiltaan potilaskohtaiset erot vasteissa johtuvat verenpaineen säätelyn ja kohonneen verenpaineen taustan monimuotoisuudesta ja essentiaalisen hypertension heterogeenisesta luonteesta, mistä syystä aloituslääkkeen valinta on mielenkiintoinen ja haasteellinen tehtävä kliinikolle. Verenpainelääkkeen valinnassa ensisijainen huomio tulee kiinnittää ennustenäyttöön: vähentääkö lääke tutkitusti sairastuvuutta ja kuolleisuutta sydän- ja verisuonisairauksiin? Kaikki keskeiset verenpainelääkeryhmät, angiotensiinikonverteesin estäjät (ACE), angiotensiinireseptorin salpaajat (ATR), beetasalpaajat, diureetit ja kalsiumkanavan salpaajat vaikuttavat suotuisasti hypertensiopotilaiden ennusteeseen. Uusissa verenpainesuosituksissa, erityisesti brittiläisessä suosituksessa (Williams ym. 2004), beetasalpaajien asema ensisijaisena lääkkeenä komplisoitumattomassa hypertensiossa on kyseenalaistettu. Tämä perustuu tutkimuksiin, joissa uudempia verenpainelääkeryhmiä on verrattu lähinnä atenololipohjaiseen hoitoon. Tuoreen meta-analyysin (Law ym. 2009) perusteella kuitenkin kaikki viisi verenpainelääkeryhmää parantavat ennustetta suurin piirtein samanveroisesti, kun tulokset suhteutetaan verenpaineen laskun suuruuteen. Valitettavasti meta-analyysit eivät anna vastausta siihen, mikä lääke soveltuu parhaiten kullekin potilaalle ja laskee tehokkaimmin verenpainetta. Käytettävissä ei ole farmakoge 891 Duodecim 2010;126:891 6
NÄIN HOIDAN 892 neettistä tai muuta apuvälinettä tämän ennakoimiseen. Lääke on näin ollen valittava edelleenkin osittain yrityksen ja erehdyksen tietä. Toki kliinisen kokemuksen myötä kehittyvä käytännön sormituntuma auttaa etukäteisarvioinnissa. Elintapahoidon laiminlyöminen, ylipaino, runsas suolan käyttö ja tulehduskipulääkkeet vähentävät erityisesti reniini-angiotensiinijärjestelmää estävien lääkkeiden verenpainetta laskevaa tehoa. Näillä potilailla joko kalsiumkanavan salpaaja tai vaihtoehtoisesti ACE:n estäjää tai ATR:n salpaajaa ja diureettia sisältävä yhdistelmävalmiste useimmiten toimii paremmin. Takykardisten, hyperkineettisten potilaiden verenpaine reagoi yleensä hyvin beetasalpaajiin, mutta on huomattava, että käytännössä näilläkin potilailla verenpaineen alentaminen ACE:n estäjään tai ATR:n salpaajaan pohjautuvalla hoidolla usein rauhoittaa vähitellen myös sykettä verenpaineen laskiessa ja hemodynamiikan normaalistuessa. Pitkällä aikavälillä verenpainetta laskevan tehon ohella keskeistä on arvioida, millä lääkeryhmällä potilaan ennusteeseen todennäköisesti voidaan vaikuttaa parhaiten. Tällöin tulee huomioida, onko merkkejä kohde-elinvaurioista, mikroalbuminuriaa tai vasemman kammion hypertrofiaa tai onko taustalla jo mahdollisesti kehittynyt kardiovaskulaarisairaus tai munuaisten vajaatoiminta. Reniiniangiotensiinijärjestelmää estävistä lääkkeistä, ACE:n estäjistä ja ATR:n salpaajista on kiistaton ja vankka ennustenäyttö useissa tilanteissa, joissa hypertensioon liittyy kohde-elinvaurio tai liitännäissairaus. Niinpä ensimmäiseksi arvioin, onko kyseisiin lääkeryhmiin kuuluva lääke aiheellinen tällä perusteella. Reniini-angiotensiinijärjestelmää estävät lääkkeet Seikkoja, jotka puoltavat ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan valintaa ensimmäiseksi lääkkeeksi on lueteltu taulukossa. Nämä lääkkeet hidastavat sekä diabeettisen että ei-diabeettisen nefropatian etenemistä, parantavat ennustetta sairastetun sydäninfarktin jälkeen ja sydämen vajaatoiminnassa sekä estävät aivoverenkierron häiriön uusiutumista aivohalvauksen tai TIA-kohtauksen sairastaneella. Sydämen vasemman kammion hypertrofia korjaantuu ATR:n salpaajilla ja ACE:n estäjillä paremmin kuin beetasalpaaja- tai diureettihoidolla. Suuren sydän- ja verisuonitautiriskin potilailla reniini-angiotensiinjärjestelmää estävillä valmisteilla on osoitettu olevan ennustetta parantava vaikutus jopa verenpaineen lähtötasosta riippumatta. Lisäksi näitä lääkkeitä suositellaan ensisijaiseksi, jos potilaalla on metabolinen oireyhtymä tai suurentunut vaara sairastua tyypin 2 diabetekseen, koska verenpainetutkimuksissa näitä lääkkeitä saaneilla uuden diabeteksen ilmaantuvuus on ollut vähäisempää kuin verrokkihoitoa saaneilla. ACE:n estäjien ja ATR:n salpaajien ennustenäytössä ei ole voitu osoittaa merkittäviä eroja. Tosin tuorein tutkimusnäyttö näyttäisi jossain määrin puoltavan ATR:n salpaajan valintaa, mikäli ensisijaisena tavoitteena on aivoverenkierron häiriöiltä suojaaminen. Toisaalta tutkimusnäyttö on jonkin verran vankempi ACE:n estäjien osalta sydäninfarktin jälkeisessä sekundaaripreventiossa ja sydämen vajaatoimintaa sairastavilla. Useimmiten käytännön työssä lääkevalinnan tällöin ratkaisee hinta ja potilaan mielipide siitä, valitaanko suoraan paremmin siedetty ATR:n salpaaja vai halutaanko ensin kokeilla ACE:n estäjää yskän mahdollisuus tiedostaen. Tulevaisuudessa hintaero valintakriteerinä vähitellen poistuu ATR:n salpaajien patenttisuojan loppuessa. Uusi reniiniangiotensiinijärjestelmää estävä lääkeryhmä reniininestäjät on vaihtoehto ATR:n salpaajille ja ACE:n estäjille, mutta ennustenäyttö vielä puuttuu tämän lääkeryhmän osalta. Fertiili-ikäisillä naisilla raskaus ja imetys ovat vasta-aiheita reniini-angiotensiinijärjestelmää estävien lääkkeiden käytölle. Kun kyseessä on iäkäs tai monisairas potilas, arvioin ennen ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan käytön aloittamista, mitkä ovat munuaisten hypoperfuusion ja sitä kautta munuaisten toiminnan merkittävän heikkenemisen ja hyperkalemian riskit. Mikäli munuaisten toiminnan seuraaminen ei ole riittävän luotettavasti järjestettävissä, looginen valinta ensimmäiseksi verenpainelääkkeeksi näille potilaille on kalsiumkanavan salpaaja. I. Tikkanen
Kalsiumkanavan salpaajat Kalsiumkanavan salpaajat (taulukko) ovat hyvä vaihtoehto ensimmäiseksi verenpainelääkkeeksi monelle varsinkin iäkkäämmälle potilaalle. Niiden verenpainetta laskeva teho on yleisesti ottaen hyvä, ja näyttöä ennusteen paranemisesta on saatu useissa suurissa verenpainetutkimuksissa, joissa mukana on ollut myös sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöiden tai taustasairauksien suhteen suuren riskin potilaita. Verisuoniselektiivisiä dihydropyridiinityyppisiä kalsiumkanavan salpaajia voidaan helposti ja turvallisesti yhdistää muihin verenpainelääkeryhmiin, eikä niiden käyttö edellytä erityistä turvallisuusseurantaa laboratoriotutkimuksin. Ne sopivat vaihtoehdoksi myös esimerkiksi angina pectoris potilaille, mikäli beetasalpaajat ovat vasta-aiheisia. Kalsiumkanavan salpaajat häiritsevät vähemmän reniini-aldosteronimääritysten tulkintaa kuin muut verenpainelääkkeet, joten tällä perusteella valitsen kalsiumkanavan salpaajan aloituslääkkeeksi tilanteessa, jossa tarkemmat sekundaarisen hypertension poissulkututkimukset ovat aiheellisia. Monet harmilliset mutta sinänsä vaarattomat haittavaikutukset rajoittavat kalsiumkanavan salpaajien käyttöä yksilötasolla, mutta tyypillisesti nämä vaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja ennakoitavissa. Beetasalpaajat Taulukko. Verenpainelääkkeen valinta. Sepelvaltimotauti on tärkein peruste beetasalpaajan käytölle ensimmäisenä verenpainelääkkeenä (taulukko), erityisesti mikäli potilaalla esiintyy rasitusrintakipua. Lisäksi beetasalpaajat kuuluvat osana sydämen vajaatoiminnan ennustetta parantavaan lääkehoitoon. Myös rytmihäiriö- ja takykardiataipumus puoltavat beetasalpaajan valintaa verenpainepotilail Reniini-angiotensiinijärjestelmää estävät lääkkeet Kalsiumkanavan salpaajat Beetasalpaajat Käyttöä puoltavat diabeettinen nefropatia muut munuaissairaudet sairastettu sydäninfarkti sydämen vajaatoiminta aivoverenkierron häiriö sydämen vasemman kammion hypertrofia suuren riskin potilas metabolinen oireyhtymä helppokäyttöisyys, laaja ennustenäyttö ja usein hyvä teho erityisesti iäkkäämmillä potilailla yhdistelmähoito angina pectoris perifeeriset verenkiertohäiriöt sepelvaltimotauti sydämen vajaatoiminta rytmihäiriötaipumus raskaus Käyttöä rajoittavat raskaus ja imetys molemminpuolinen munuaisvaltimoahtauma tai muusta syystä johtuva munuaisten perfuusiohäiriö ACE:n estäjien osalta yskä, angioneuroottinen turvotus nilkkaturvotus ja muut haittavaikutukset (päänsärky, takykardia, vatsaoireet, ienhyperplasia) verapamiilin ja diltiatseemin osalta AV-johtumishäiriöt, bradykardia AV-katkos, bradykardia fyysisen suorituskyvyn heikkeneminen, väsymys, impotenssi astma, keuhkoahtaumatauti diabetogeenisuus Diureetit suola- ja nesteretentio elektrolyytti- ja nestetasapainohäiriöt sydämen vajaatoiminta kihti yhdistelmähoito diabetogeenisuus raskaus 893 Minkä valitsen ensimmäiseksi verenpainelääkkeeksi?
NÄIN HOIDAN 894 le, mutta useimmiten vain tarvittaessa muun verenpainelääkityksen osana. Käytännön kokemuksen mukaan hyperdynaaminenkin hemodynamiikka rauhoittuu nuorella verenpainepotilaalla verenpaineen normaalistuessa esimerkiksi ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan käytön aloittamisen myötä. Edelleenkin liian herkästi päädytään aloittamaan beetasalpaajalääkitys tilapäisen, vastaanottotilanteeseen liittyvän nopean sykkeen perusteella ilman, että sille on pitkän aikavälin ennusteeseen perustuvaa aihetta. On muistettava, että beetasalpaajien käyttöön liittyy toisaalta metabolisia, potentiaalisesti ennusteeseen negatiivisesti vaikuttavia haittoja, kuten diabetogeenisuus, ja toisaalta subjektiivisia, hoitomyöntyvyyttä ja verenpainepotilaan muuta hoitoa esimerkiksi liikunnan lisäämistä rajoittavia haittavaikutuksia. Diureetit YDINASIAT 88Kaikki keskeiset verenpainelääkkeet parantavat hypertensiopotilaiden ennustetta. 88Aloituslääke valitaan yksilöllisesti kohde-elinmuutosten ja liitännäissairauksien mukaisen ennustenäytön sekä potilaan kliinisen yleiskuvan ja elintapahoidon toteutumisen perusteella. 8 8 Entistä herkemmin suositellaan lääkehoidon aloittamista suoraan yhdistelmällä Verenpainetta alentavan hoidon aloittaminen diureetilla on aiheellista (taulukko), mikäli potilaalla on selvät viitteet suola- ja nesteretentiosta tai sydämen vajaatoimintaan liittyviä turvotuksia. Iäkkäiden potilaiden hypertensio reagoi usein hyvin diureettihoitoon samoin kuin kalsiumkanavan salpaajiin. On kuitenkin muistettava, että iäkkäät potilaat ovat myös alttiimpia diureettihoitoon liittyville suola- ja nestetasapainon häiriöille ja ortostatismille, joita voi esiintyä myös pieniannoksisessa tiatsididiureettilääkityksessä. Omassa käytännössäni diureetti on siirtynyt entistä enemmän osaksi yhdistelmähoitoa. Yhdistelmällä aloittaminen Entä milloin suoraan yhdistelmähoito? Uusimmissa suosituksissa kehotetaan aloittamaan suoraan yhdistelmähoidolla, mikäli verenpaineen lähtötaso on huomattavan korkea tai sydän- ja verisuonisairauksien riski on suuri (The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) 2007, Kohonnut verenpaine: Käypä hoito -suositus 2009). Yksiselitteistä verenpainerajaa yhdistelmähoidon aloittamiselle suoraan ei ole sovittu, mutta mikäli verenpaine on toistetusti yli tason 180/110 mmhg, ei monoterapialla ole odotettavissa riittävää verenpaineen laskua. Kiinteä yhdistelmä kannattaa valita erityisesti niille potilaille, joiden sopeutuminen usean tabletin käyttöön on epävarmaa. Tällä perusteella olen tarkistamassa aloituslääkekäytäntöäni. Kiinteistä yhdistelmistä laajin kokemus on ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan ja diureetin yhdistelmästä. Kyseiset yhdistelmät sopivat hyvin useimmille potilaille ja ovat looginen valinta silloin, kun runsas suolan käyttö on heikentämässä reniini-angiotensiinijärjestelmää estävien lääkkeiden tehoa eikä suolarajoituksen toteuttaminen onnistu. Mikäli diureetin käyttö ei ole aiheellista, yhdistän ACCOMPLISHtutkimuksen tuloksen perusteella ACE:n estäjän tai ATR:n salpaajan ensisijaisesti kalsiumkanavan salpaajaan. Kyseisessä tutkimuksessa ACE:n estäjän ja kalsiumkanavan salpaajan yhdistelmää saaneilla suuren riskin hypertensiopotilailla esiintyi 19,6 % vähemmän kardiovaskulaaritapahtumia verrattuna hoitoon ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmällä ( Jamerson ym. 2008). Myös yhdistelmähoidolla aloittaminen on harkittava potilaan yksilölliset ominaisuudet, elintavat ja taustasairaudet huomioiden. Verenpainevaste aloituslääkkeeseen voi vaihdella huomattavasti. Hoikalla, liikuntaa harrastaval I. Tikkanen
la ja suolarajoitusta noudattavalla potilaalla verenpaine reagoi usein helposti korkeasta lähtötasosta huolimatta pienehköön annokseen ACE:n estäjää tai ATR:n salpaajaa. Vastaavasti elintapahoitoa puutteellisesti noudattavalle, usein muutenkin suuren riskin potilaalle lääkehoito kannattaa aloittaa suoraan sopivalla yhdistelmällä. ILKKA TIKKANEN, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, medisiininen tulosyksikkö, nefrologian klinikka ja Helsinki Hypertension Centre of Excellence PL 340, 00029 HUS Sidonnaisuudet Kutsuttuna luennoitsijana/asiantuntijana lääkealan yritysten järjestämissä/tukemissa koulutustilaisuuksissa. Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten kustantamana. Toiminut tutkimuksesta vastaavana henkilönä kliinisissä lääketutkimuksissa Summary Which one to choose for the first antihypertensive drug? All pivotal groups of antihypertensive drugs improve the prognosis of hypertensive patients. The status of renin-angiotensin system inhibitors as the first-line drug has become established in highrisk patients. Antihypertensive efficacy of various drugs varies individually due to the diversity of the background of hypertension and the heterogeneous nature of essential hypertension, whereby choice of the first-line drug is made on an individual basis. The selection involves consideration of predictive evidence of possible target organ alterations and associated diseases with various drug classes on one hand and factors affecting the patient s individual blood pressure response on the other hand. 895 Minkä valitsen ensimmäiseksi verenpainelääkkeeksi?
KIRJALLISUUTTA Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, ym. Benazepril plus amlodipine or hydrocholorthiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417 28. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665. Kohonnut verenpaine [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2009 [päivitetty 23.11.2009]. www. kaypahoito.fi. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105 87. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, ym. BHS guidelines working party, for the British Hypertension Society. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ 2004;328:634 40. 896