Hammaslääketiede Perinnöllisten tautien diagnostiikka ja perinnöllisyysneuvonta Ryhmäopetus 22.11.2012 Irma Järvelä Ihmisen kromosomisto: 46 kromosomiparia, joista kaksi sukupuolen määräävää: Naiset 46, XX ja miehet 46, XY Perimän muutosten tutkimusmenetelmät kliinisessä työssä Kromosomitutkimus eli karyotyyppaus, karkein Pystytään tunnistamaan yli 3-5 miljoonan emäksen puutokset/kahdentumat Löytyy lukumäärän muutokset, esim. Downin oireyhtymä eli 21 kromosomin ylimäärä, Turnerin oireyhtymä Molekyylikaryotyyppaus alle 3-5 miljoonan emäksen (Mb) puutokset tai kahdentumat) analysoidaan mikrosiruilla Illumina, Nimblegen, Affymetrix, Agilent Pienet emästason deleetiot ja duplikaatiot Pistemutaatiot, usein monogeenisissä taudeissa Yhden emäksen variantit eli SNPt monitekijäisissä taudeissa Koko perimän eksomisekvensointi tulossa Molekyylikaryotyyppaus:Kopioluvun muutokset (CNV) Kopioluvun muutokset: Neureksiinigeenin deleetio kromosomissa 2 suomalaisella autismipotilaalla > 1 kb (>1000 emäksen) toistojaksoja ihmisen perimässä, n. 90%:sti identtisiä kattavat 8-12 % perimästä edustavat suurinta vaihtelua ihmisten kesken, suurempaa kuin emästason vaihtelut Vastaavat 20%:n osuudella geenien ilmentymisen vaihtelusta 1
Yleisimmät kromosomipoikkeavuudet 21-trisomia eli Downin oireyhtymä Lapsilla ja nuorilla Downin oireyhtymässä esiintyy vähemmän hampaiden reikiintymistä kuin muilla aikuisiässä tilanne on päinvastainen > vähentynyt syljeneritys, huono suuhygienia ja hampaiden reikiintymistä lisäävät ruokatavat purentavirheitä, yhteydessä yläleuan alikehitykseen, pysyvien hampaiden myöhäiseen puhkeamiseen tai hampaiden kehityshäiriöihin Varhaisessa vaiheessa aloitettu kitalaen helmilevyhoito saattaa edistää lapsen huulten ja kielen hallintaa Yleisimmät sukukromosomipoikkeavuudet Turnerin oireyhtymä: karyotyyppi 45,X 1:2500 (Suomessa syntyy 10-15 Turner-tyttöä/v) keskipituus 147 cm (140-155cm) 80%:lla munasarjojen kehityshäiriö > hormonihoito n. 12-vuotiaasta, hedelmättömyys 80%:lla, vaihdevuodet varhain kapea, korkea kitalaki tavallinen, saatetaan tarvita oikojahammaslääkärin apua Klinefelter 47, XXY, 1:600, infertiliteetti Huuli- ja suulakihalkioiden alttiusgeeneistä Huuli- ja suulakihalkioiden genetiikkaa 70% halkioista pelkkiä huuli- ja/tai suulakihalkioita 30% halkioista esiintyy syndrooman osana Sporadisen halkion toistumisriski alle 5% seuraavalle lapselle 2%:lla mutaatio MSX1(muscle segment homeobox, Drosophila MSX1)-geenissä Monitekijäinen, useita geenipaikkoja 6p24, 2p13, 19q13.2, 4q, 13q33,1q34 1p34 suomalaisilla (Koillinen et al., 2001) Ehdokasgeenit: MSX1, IRF6, PVRL1 ja TP73L-geenit poliovirus receptor related-1 (PVRL1) geeni, joka aiheuttaa peittyvästi periytyvää ektodermaalista dysplasiaa, jossa halkio MTHFR-, TGF-beta3-, RARalpha-, TBX22-geenit IRF6-geenin Val274Ileu aminohappomuutos liittyy halkioihin X-kromosominen kehitysvammaisuus ja huulisuulakihalkio Tunnetaan 25 oireyhtymää,jossa esiintyy kehitysvammaisuutta ja huuli-suulakihalkio 50% :lla näistä kehitysvammaisuus (OMIM: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/). -9 eri yhden emäksen varianttia assosioitui halkioon (p<0.01), niistä Val274Ileu vahvimmin - Resessiivinen vaikutus, Val/Val-genotyyppi assosioitui halkioon, mutta Val/Ileu ja Ileu/Ileu ei (p<0.005) PHF8-geenin mutaatiot aiheuttavat, vrt. Laumonnier et al. J Med Genet 2005: 42:780-786. Suomalainen tutkimus, Koivisto A et al. Clin Genet 2007 2
Potilaiden valinta Suomalainen halkiosuku, jossa kehitysvammaisuutta Koivisto AM et al, Clin Genetics 2007 Phenotype of the two brothers with the F279S mutation of PHF8 Kliininen kuva Lievä mentaalinen retardaatio Lievää dysmorfiaa Toispuoleinen/molemminpuoleinen huuli- ja suulakihalkio Korkea otsa Supraorbitaalilinja korkea Pes planus Thorakaalinen kyfoosi Uusi mutaatio c.836c>t PHF8-geenissä c.836c>t (F279S; eksoni 8)-mutaation sijainti PHF8-proteiinissa (ClustalWanalyysi) Mutaatio sijaitsee konservoituneella alueella eli on funktion kannalta tärkeä Koivisto AM ym. Clinical Genetics 2007 3
Harvinaiset sairaudet usein perinnöllisiä Harvinaiset sairaudet diagnostiikka vaikeaa 6-8% väestöstä sairastaa jotakin harvinaista sairautta EU: prevalenssi max 5/10 000 5000-8000 harvinaista tautia tunnetaan 80%:lla on perinnöllinen syy Perinnölliset hammassairaudet kuuluvat harvinaisiin sairauksiin 50% potilaista odottaa diagnoosia > 1 v 20% potilaista odottaa diagnoosia > 5 v 10% potilaista odottaa diagnoosia >12 v Harvinaiset sairaudet diagnostiikka vaikeaa Harvinaiset sairaudet: eksomisekvensoinnin avulla mutaatio löytyy jatkossa 50%:lla väärä diagnoosi 1/3 sai >3 x väärän diagnoosin QC: geenitestilaboratoriot antavat 5% väärän vastauksen Kuhlenbäumer, Hullman & Appenzeller Hum Mut 2011 Perinnöllisyysneuvonta Perinnöllisyysneuvonnan tavoitteena on antaa potilaalle tai perheelle tietoa taudista, sen periytymisestä ja toistumisriskistä - täytyy kertoa niin, että perhe ymmärtää lääketieteelliset tosiasiat, jakaa tietoa ja antaa tukea - perhe/potilas ymmärtää sukulaisten riskit - oppii ajattelemaan, mikä on itselle sopivin suhtautumis- ja toimintatapa sairauden kanssa elämiseen - löytää itselle sopivan sopeutumistavan sairauteen Milloin perinnöllisyyslääkärille? Perheessä/suvussa perinnöllistä tai sellaiseksi epäiltyä tautia Perinnöllinen tauti huolestuttaa perhettä Tunnetun perinnöllisen sairauden geenitutkimukset ja sikiödiagnostiikka Perheessä kromosomitranslokaatio Terveiden perheenjäsenten ennustava geenidiagnostiikka esim. suuren riskin syöpä Peittyvästi periytyvien tautigeenien kantajatutkimukset 4
Miksi perinnöllisyysneuvontaan? Taudin diagnoosin varmistus, oltava tarkka diagnoosi Halutaan lisätietoa taudista, erityisesti sen ennusteesta, toistumisriskistä, ennakoivista geenitesteistä, ennaltaehkäisystä ja sikiödiagnostiikasta SUKUANAMNEESI YKSIN VOI KERTOA PERIYTYMISTAVAN! Perinnöllinen tauti ja perhesuunnittelu Toistumisriskin arviointi lähisukulaisille Sikiödiagnostiikan mahdollisuudet Muut mahdollisuudet: Otetaan riski Ei lapsia Adoptio/sijaisvanhemmuuus Luovutetut sukusolut Alkiodiagnostiikka, jos tarjolla Perinnöllisyysneuvonta Kerätään esitiedot suvun sairauksista Yleensä 1 neuvontakäynti Perinnöllisyyshoitajat keskustelevat etukäteen ja jälkikäteen Kirjallinen yhteenveto, joka asiakkaan luvalla myös lähettävälle lääkärille Perinnöllisyysneuvonta Oikea ajoitus, vapaaehtoista Luottamuksellisuus, ohjailemattomuus Vanhempien/neuvottavan oma motivaatio Neuvottavien perustiedot ja koulutustaso Neuvottavien arvomaailma Tarpeeksi aikaa, rauhallinen huone Mielellään molemmat vanhemmat paikalla tai tukihenkilö Mitä on non-direktiivinen neuvonta? Lääkäri antaa mahdollisimman tarkat tiedot sairauden laadusta ja toistumisriskistä potilaalle/perheelle, jotta hän/he pystyvät tekemään itsenäisen päätöksen, miten suhtautua sairauteen lääkärin tulee lisätä perheen/yksilön autonomiaa eikä ohjata päätöksentekoa Mutaatiotutkimukset miksi ei aina? Mutaatiotestit hyvin spesifisiä > täytyy tietää, mikä geeni aiheuttaa sairauden Oireettoman sukulaisen ennustava geenitesti > on tunnettava suvun mutaatio Geeniä ei välttämättä vielä tunneta 5
Eettisiä kysymyksiä geenitesti paljastaa aina sukulaisten riskejä index-potilas (jolla mutaatio todettu) kertoo tuloksen sukulaisilleen sikiödiagnostiikka lasten testaus ei, ellei vaikuta hoitoon ei kantajatestauksia ilman indikaatioita leimautumisen riski vakuutusyhtiöt Perimän eksomisekvensointi tunnistaa kaikki potilaan mutaatiot myös ne, joita ei kysytty Lääkäri pysyy alkuperäisessä kysymyksenasettelussa ja vastaa siihen http://www.eurogentest.org/professionals/ethical_and_legal/ Perinnöllisyyslääkärin työnkuva diagnoosin selvittäminen aikaisempien tietojen perusteella lähete sukuanamneesi vanhat valokuvat aikaisemmat sairauskertomukset yleensä potilas on käynyt aikaisemmin muilla erikoislääkäreillä, lastenneurologilla, neurologilla, onkologilla, joiden sairauskertomukset käytettävissä Perinnöllisyysneuvontapaikat Suomessa Yliopistollisten sairaaloiden perinnöllisyyslääketieteen yksiköt Väestöliiton perinnöllisyysklinikka, www-sivut Voi soittaa ja kysyä neuvoa puhelimitse Voi kysyä neuvoa sähköpostilla Vastaanotolle maksusitoumus kunnilta Harvinaisten sairauksien tunnistaminen Tietolehtiset eri oireyhtymistä 6