Bisfosfonaatit ja rintasyöpä

Leena Vehmanen ja Tiina Saarto RINTASYÖPÄ Bisfosfonaatit ja rintasyöpä Varhaisvaiheen rintasyövän hoitotulokset ovat viime vuosina parantuneet merkittävästi ja yhä useampi potilas paranee pysyvästi. Monet rintasyövän lääkehoidoista vaikuttavat kuitenkin epäedullisesti luuhun lisäten osteoporoosin ja luunmurtumien riskiä. Levinneessä rintasyövässä tavallisin metastasointipaikka on luusto: 70 %:lle kehittyy luustopesäkkeitä sairauden jossakin vaiheessa. Bisfosfonaatteja on käytetty menestyksekkäästi luustoon levinneen rintasyövän hoidossa jo 25 vuoden ajan. Ne vähentävät haitallisten luustotapahtumien kuten pahanlaatuisen hyperkalsemian, patologisten murtumien ja luustokipujen riskiä sekä hidastavat luustopesäkkeiden kasvua. Bisfosfonaatteja tutkitaan myös varhaisvaiheen rintasyövässä estämään rintasyövän leviämistä luustoon ja parantamaan ennustetta. On jo osoitettu, että bisfosfonaatit hidastavat rintasyövän liitännäishoitojen aiheut tamaa luukatoa ja osteoporoosin kehittymistä. Luuston terveyteen tulisikin kiinnittää huomiota jo rintasyövän varhaisvaiheessa. Luuston terveydellä on suuri merkitys rintasyöpäpotilaille. Levinnyttä syöpää sairastavista 70 %:lle (50 80 %) kehittyy luustoetäpesäkkeitä jossakin sairauden vaiheessa. Tämä on tyypillistä etenkin reseptoripositiivisessa rintasyövässä. Elinaikaennuste luustoon levinneessä rintasyövässä on hyvä, ja arviolta joka kolmas potilas elää yli viisi vuotta luustopesäkkeiden toteamisen jälkeen (Coleman 1997). Jo vuonna 1983 Elomaa ym. osoittivat, että bisfosfonaateilla voidaan vähentää luustoetäpesäkkeiden aiheuttamia komplikaatioita, ja silloisessa pienessä aineistossa bisfosfonaattihoito jopa paransi elinaikaennustetta vähentämällä pahanlaatuiseen hyperkalsemiaan liittyviä kuolemia (Elomaa ym. 1983 ja 1985). Ensimmäiset bisfosfonaattitutkimukset varhaisvaiheen rintasyövässä käynnistyivät 1980-luvun lopulla. Tavoitteena oli vähentää rintasyövän leviämistä luustoon huolehtimalla luuston kunnosta vanhan siemen ja maaperä -teorian mukaan ja sitä kautta parantaa ennustetta. Tämän teorian mukaan hyväkuntoinen luu olisi vähemmän hedelmällinen maaperä syöpäsoluille. Näissä tutkimuksissa osoitettiinkin bisfosfonaattien vaikuttavan suotuisasti rintasyöpäpotilaiden luuntiheyteen. Bisfosfonaattien vaikutusmekanismit Bisfosfonaatit ovat luonnollisen pyrofosfaatin synteettisiä analogeja. Ne voidaan jakaa kahteen ryhmään: rakenteeltaan luonnollista pyrofosfaattia (klodronaatti ja etidronaatti) muistuttaviin ja aminobisfosfonaatteihin (pamidronaatti, alendronaatti, tsoledronaatti, risendronaatti ja ibandronaatti). Osteoklastien hajottaessa luuta bisfosfonaatit internalisoituvat osteoklastien sisään ja inaktivoivat niitä. Ei-aminobisfosfonaatit metaboloituvat sytotoksiseksi ATP-analogiksi, kun taas aminobisfosfonaatit estävät proteiinien prenylaatiota ja häiritsevät solunsisäistä viestintää. Molemmista on seurauksena osteoklastien inaktivaatio ja apoptoosi ja sitä kautta luun osteoklastivälitteisen resorption esto. Bisfosfonaatit vaikuttavat myös osteoklastien esiasteisiin estäen osteoklastien kypsymistä ja migraatiota sekä epäsuorasti osteoblastien eli luun rakentajasolujen kautta stimuloimalla niitä tuottamaan osteoklasteja inhiboivaa tekijää. Prekliinisissä tutkimuksissa bisfosfonaateilla on osoitettu 1229 Duodecim 2010;126:1229 37

RINTASYÖPÄ 1230 olevan myös suoraa antituumorivaikutusta etenkin luustossa (Russell ja Rogers 1999, Hiraga ym. 2004). Bisfosfonaatit levinneen rintasyövän hoidossa Bisfosfonaattien käyttö on muodostunut standardihoidoksi pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa ja rintasyövän luustoetäpesäkkeiden hoidossa. Yhdessä solunsalpaaja- tai endokriinisen hoidon kanssa ne vähentävät haitallisten luustotapahtumien kuten pahanlaatuisen hyperkalsemian, patologisten murtumien ja luustokipujen riskiä sekä hidastavat uusien luustopesäkkeiden kehittymistä ja vanhojen kasvua luustoon levinneessä rintasyövässä. Systemoidun Cochrane-katsauksen mukaan bisfosfonaatit vähentävät luustotapahtumien riskiä 17 % (Pavlakis ym. 2006). Luustokipua lievittävä teho on kohtalainen ja ilmaantuu 2 3 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Bisfosfonaattien ei ole osoitettu vaikuttavan elinaikaan levinneessä rintasyövässä. Myöskään bisfosfonaattihoidon aloituksesta ennen luustoetäpesäkkeitä muualle levinneessä rintasyövässä ei ole havaittu olevan hyötyä. Vertailevia tutkimuksia eri bisfosfonaateista on vähän, eikä eri valmisteita voida asettaa varmasti paremmuusjärjestykseen. Cochranekatsauksessa todettiin vakuuttavinta näyttöä suoneen annettavien bisfosfonaattien, etenkin tsoledronaatin osalta, mutta tämä perustui lähinnä tutkimusten tasoon ja määrään eikä vertaileviin tutkimuksiin (Pavlakis ym. 2006). Näyttöä luustoetäpesäkkeiden hoidossa on tsoledronaatista, pamidronaatista, ibandronaatista ja klodronaatista. Kahta ensin mainittua annetaan suoneen, klodronaattia suun kautta, ja ibandronaattia kumpaakin kautta. Varmuutta ei ole siitä, milloin bisfosfonaattihoito tulisi aloittaa ja kauanko sitä tulisi jatkaa. Yleinen käytäntö on käynnistää bisfosfonaattihoito heti luustotaudin toteamisen tai viimeistään laajan oireisen luustometastasoinnin yhteydessä. Bisfosfonaattihoitoa jatketaan niin kauan kuin se on potilaan yleistilan kannalta mielekästä luustotaudin etenemisestä huolimatta. Bisfosfonaatit liitännäishoidossa Viimeisten 20 vuoden aikana mielenkiinto on kohdistunut bisfosfonaattien käyttöön rintasyövän liitännäishoidossa. Oraalisesta klodronaatista on julkaistu kolme kontrolloitua tutkimusta, joissa kaikissa annos oli 1 600 mg ja hoitoaika 2 3 vuotta. Tulokset ovat olleet jonkin verran ristiriitaisia. Diel ym. (1998) osoittivat 302 luuydinpositiivisen rintasyöpäpotilaan aineistossa klodronaatin parantavan merkitsevästi rintasyövän ennustetta. Lääkeryhmässä 4 % ja verrokeista 15 % kuoli seuranta-aikana, ja alustavien kolmen vuoden seurantatulosten mukaan klodronaatti vähensi sekä luusto- että viskeraalimetastasointia. Sittemmin 8,5 vuoden seurannassa etu taudittomassa elinajassa on hävinnyt, mutta kokonaiselinaikaeroa säilyi edelleenkin klodronaattiryhmän eduksi ( Jaschke ym. 2004). HYKS:n 299 kainalopositiivisen rintasyöpäpotilaan aineistossa viiden vuoden seurannassa klodronaatti peräti huononsi erittäin merkitsevästi tauditonta elinaikaa (56 % vs 71 %) ja kokonaiselinaikaennustetta (70 % vs 83 %) (Saarto ym. 2001). Tämä johtui viskeraalimetastasoinnin lisääntymisestä klodronaattiryhmässä. Luustometastasoinnissa ei ollut merkitsevää eroa. Myös tässä tutkimuksessa tulos jonkin verran laimeni kymmenen vuoden seurannassa eikä eroa kokonaiselinajassa ollut enää havaittavissa (Saarto ym. 2004). Powles ym. (2002) ovat julkaisseet suurimman ja ainoan lumekontrolloidun 1 069 rintasyöpäpotilaan aineiston klodronaattiliitännäishoidosta. Viiden vuoden seurannassa klodronaatti vähensi jonkin verran syövän leviämistä luustoon (9,6 % vs 13,5 %) mutta viskeraalimetastasoinnissa sekä taudittomassa ja kokonaiselinajassa ei ollut merkitseviä eroja (Powles ym. 2006). Tsoledronaatista on julkaistu yksi tutkimus, joka koski 1 803 premenopausaalisen naisen liitännäishoitoa (ABCSG-12 trial) (Gnant ym. 2009). Liitännäishoitona käytettiin munasarjasuppressiota (LHRH-analogi gosereliini) yhdistettynä tamoksifeeniin tai aromataasinestäjä anastrotsoliin kolmen vuoden ajan. Lisäksi potilaat satunnaistettiin saamaan joko L. Vehmanen ja T. Saarto

tsoledronaattia 4 mg kuuden kuukauden välein tai lumetta. Neljän vuoden seurannassa taudittoman elinajan ennuste (54 vs 82 syövän uusiutumaa) oli merkitsevästi parempi tsoledronaattiryhmässä mutta kokonaiselinajassa ei ollut merkitsevää eroa. Tsoledronaattiryhmässä esiintyi vähemmän paitsi luusto- myös viskeraalietäpesäkkeitä, paikallisuusiutumia ja toisen rinnan uusia syöpiä. Tutkimusta on kritisoitu systeemihoidon kokeellisuudesta, sillä LHRH-analogin ja aromataasinestäjän yhdistelmä ei ole käypää hoitoa premenopausaalisilla naisilla. Lisäksi tutkimuksessa ei käytetty solunsalpaajahoitoa, vaikka mukana oli kainalopositiivisia syöpiä, eikä elinaikahyötyä ole ainakaan toistaiseksi pystytty osoittamaan. Tiivistäen voidaan sanoa, että bisfosfonaattien asema rintasyövän liitännäishoidossa on vielä tutkimuksellinen ja jäämme odottamaan meneillään olevien suurten kontrolloitujen tutkimusten valmistumista. Rintasyöpä ja osteoporoosi Rintasyöpään sairastuvien naisten luuntiheys on diagnoosin aikaan tutkimusten mukaan jopa parempi kuin terveiden verrokkien (Ramaswamy ja Shapiro 2003). Sen sijaan rintasyövän sairastaneilla osteoporoosin ja luunmurtumien riski on lisääntynyt. Womens Health Initiative -seurantatutkimuksessa rintasyövän sairastaneiden murtumariski todettiin 15 % suuremmaksi kuin verrokkien (Chen ym. 2005). Rintasyövän hoitojen aiheuttama estrogeeninpuute pienetää luuntiheyttä altistaen osteoporoosille ja murtumille. Solunsalpaajahoito. Liitännäislääkehoitona annettu yhdistelmäsolunsalpaajalääkitys aiheuttaa kahdelle kolmasosalle premenopausaalisista naisista kuukautiskierron päättymisen. Luonnollisen menopaussin jälkeen luuntiheys pienenee 1 2 %:n vuosivauhtia, mutta solunsalpaajahoitoon liittyvä ennenaikainen menopaussi ja estrogeeninpuute aiheuttavat jopa 7 8 %:n menetyksen lannerangan luumassasta ensimmäisen kuukautisten päättymistä seuraavan vuoden aikana (Saarto ym. 1997, Shapiro ym. 2001). Endokriininen hoito. Selektiivinen estrogeenireseptorin muuntaja (SERM) tamoksifeeni vaikuttaa luussa estrogeenin tavoin ja vähentää luuntiheyden menetystä sekä mahdollisesti myös murtumariskiä menopaussin ohittaneilla naisilla (Powles ym. 1996, Saarto ym. 1997, Fisher ym. 1998). Premenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni taas ilmeisesti kilpailee endogeenisen estrogeenin kanssa estrogeenireseptoriin sitoutumisesta ja jopa pienentää luuntiheyttä (Powles ym. 1996, Vehmanen ym. 2006). Tamoksifeenin epäedulliset vaikutukset luuntiheyteen premenopausaalisilla naisilla ovat kuitenkin selvästi vähäisemmät kuin solunsalpaajahoitojen aiheuttamaan munasarjasuppressioon liittyvät. Premenopausaalisen naisen hormonireseptoripositiivisen rintasyövän liitännäishoitona käytetään tavallisimmin viiden vuoden pituista tamoksifeenilääkitystä joko yksinään tai yhdistettynä solunsalpaajahoitoon. Alle 40-vuotiailla suuren uusimisriskin potilailla, joilla on hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä, voidaan solunsalpaajahoidon ja tamoksifeenin lisäksi harkita myös munasarjojen toiminnan sammuttamista joko pysyvästi (munasarjojen poistolla tai sädehoidolla) tai tavallisemmin väliaikaisesti ihon alle annettavalla LHRHanalogilla. Hormonihoito tamoksifeenilla ja LHRH-analogilla aiheuttaa kuitenkin lähes 12 %:n pienenemisen lannerangan luuntiheyteen kolmessa vuodessa (Gnant ym. 2007). Menopaussin ohittaneen naisen hormonireseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa käytetään nykyään yhä enemmän aromataasinestäjiä (anastrotsoli, letrotsoli ja eksemestaani) joko yksinään tai yhdessä solunsalpaajalääkityksen kanssa, koska ne estävät taudin uusiutumia jopa tehokkaammin kuin tamoksifeeni (Coates ym. 2007, Forbes ym. 2008). Endogeenista estrogeenia syntyy vielä menopaussin jälkeenkin jonkin verran aromataasientsyymin avulla (Geisler ja Lonning 2005). Aromataasinestäjät salpaavat tämän entsyymin toimintaa ja pienentävät veren estrogeenipitoisuuden mittaamattomiin, mikä on edullista rintasyövän hoidon kannalta mutta vaikuttaa epäsuotuisasti luuntiheyteen. Aromataasinestäjiä voidaan käyttää rintasyövän 1231 Bifosfonaatit ja rintasyöpä

RINTASYÖPÄ 1232 liitännäishoidossa joko yksinään viiden vuoden ajan tai vaihtovuoroisesti tamoksifeenin kanssa. ATAC-tutkimuksessa verrattiin aromataasinestäjä anastrotsolia ja tamoksifeenia menopaussin ohittaneiden rintasyöpäpotilaiden liitännäishoidossa. Anastrotsolia käyttäneillä luuntiheys pieneni 6,1 % lannerangassa viiden vuoden hormonihoidon aikana, kun taas tamoksifeenia saaneilla se jopa parantui. Normaali luuntiheys hoidon alkaessa suojasi varsinaisen osteoporoosin kehittymiseltä (Eastell ym. 2008). Viiden vuoden hormonihoidon aikana luunmurtumia todettiin merkitsevästi enemmän anastrotsolia käyttäneillä (11 % vs 7,7 %), mutta hormonihoidon päätyttyä erot tasoittuivat (Forbes ym. 2008). BIG 1-98 -tutkimuksessa, jossa verrattiin letrotsolia ja tamoksifeenia liitännäishoidossa, letrotsolin käyttäjillä todettiin merkitsevästi enemmän luuntiheyden pienenemistä ja murtumia (Coates ym. 2007). Vaihtovuoroinenkin hormonihoito vaikuttaa epäedullisesti luustoon. Kun tamoksifeenista siirryttiin muutaman vuoden käytön jälkeen anastrotsoliin (ABCSG-8 ja ARNO- 95) tai eksemestaaniin (IES), osteoporoosi- ja murtumariski lisääntyi verrattuna tamoksifeenia edelleen saaneisiin potilaisiin ( Jakesz ym. 2005, Coombes ym. 2007). MA-17 -tutkimuksessa viiden vuoden tamoksifeenihoidon jälkeen letrotsolilla jatkaneilla todettiin enemmän osteoporoosia kuin lumeryhmässä, mutta murtumariski ei lisääntynyt (Goss ym. 2005 (taulukko 1). Rintasyöpäpotilaan osteoporoosiriskin arviointi The American Society of Clinical Oncology (ASCO) suosittaa luuntiheysmittausta kaikille yli 65-vuotiaille rintasyöpäpotilaille ja nuoremmillekin, jos osteoporoosiriskin arvellaan olevan suurentunut (Hillner ym. 2003). Luuntiheysmittaukseen tulisi ohjata ne potilaat, joilla on anamneesissa vähäenergiainen murtuma tai muita osteoporoosin riskitekijöitä ja solunsalpaajahoidon tai LHRH-analogilääkityksen myötä varhaisen (alle 45-vuotiaana) Taulukko 1. Aromataasinestäjät (AI), tamoksifeeni (TAM) ja murtumariski. Tutkimus Potilaita Murtumia (%) Julkaisu AI-ryhmässä TAMryhmässä ATAC 6186 11 7,7 Forbes ym. 2008 BIG 1-98 4895 8,6 5,8 Coates ym. 2007 ABCSG-8 ARNO-95 3224 2,0 1,0 Jakesz ym. 2005 MA-17 5187 5,3 4,6 Goss ym. 2005 IES 4724 7,0 5,0 Coombes ym. 2007 menopaussin kokeneet sekä aromataasinestäjiä käyttävät rintasyöpäpotilaat. Kaikkia solunsalpaajahoitoa tai tamoksifeenia liitännäishoitona saavia premenopausaalisia naisia sekä aromataasinestäjiä käyttäviä menopaussin ohittaneita tulisi informoida luustoa suojaavista toimenpiteistä, kuten kalsiumin ja D-vitamiinin riittävästä saannista, oikeista liikuntatottumuksista ja tupakoinnin välttämisestä. Suositusten mukaisesti kalsiumia tulisi saada päivittäin 800 1 000 mg ja D-vitamiinia 400 800 IU. Jos alkuvaiheen luuntiheysmittauksessa todetaan osteopenia ( 2,5 < T-luku 1), suositellaan lisäksi kontrollimittausta (1 )2 vuoden kuluttua (Hillner ym. 2003, Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus 2006). Jos rintasyövän liitännäishoitoa saavalla naisella todetaan osteoporoosi (T-luku 2,5), tulisi sekundaariset syyt sulkea pois ennen lääkehoidon aloittamista. Perustutkimuksiin kuuluvat anamneesin ja kliinisen tutkimuksen lisäksi laboratoriokokeista ainakin perusverenkuvan sekä seerumin (ja vuorokausivirtsan) kalsiumin ja seerumin alkalisen fosfataasin määritykset. Lisäksi voidaan harkita mm. seerumin 25-OH-D-vitamiinin ja tyreotropiinin (TSH) mittausta, seerumin ja virtsan proteiinien elektroforeesia sekä keliakian seulontaa (Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus 2006, taulukko 2). L. Vehmanen ja T. Saarto

Taulukko 2. Osteoporoosin vaaraa naisilla lisäävät tekijät (Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus 2006). Varhainen menopaussi ja pitkittynyt amenorrea Hyperprolaktinemia Anoreksia Hyperparatyreoosi, hypertyreoosi, Cushingin tauti Imeytymishäiriöt: laktoosi-intoleranssi, keliakia, mahalaukun poiston jälkitila Tulehdukselliset suolistosairaudet: Crohnin tauti, haavainen koliitti Myelooma Vaikeat munuais- ja maksasairaudet Nivelreuma Tyypin 1 diabetes D-vitamiininpuutos Elinsiirto Aivohalvaus Idiopaattinen hyperkalsiuria Pitkäaikainen oraalinen glukokortikoidihoito Muut lääkehoidot: fenytoiini, karbamatsepiini, suuriannoksinen tyroksiini, aromataasinestäjä, hepariini Bisfosfonaatit ja liitännäishoitojen luustovaikutukset Solunsalpaajahoidon oheen aloitetulla kokeellisella bisfosfonaattilääkityksellä on pyritty estämään ennenaikaiseen menopaussiin liittyvää luuntiheyden pienenemistä. Päivittäin kolmen vuoden ajan käytetty klodronaatti vähensi luuntiheyden pienenemistä ja lannerangan osteoporoosin riskiä (Saarto ym. 1997 ja 2008, Vehmanen ym. 2001). Kolmen kuukauden välein suoneen annettu tsoledronaatti esti kokonaan solunsalpaajahoitoon liittyvän luuntiheyden laskun (Hershmann ym. 2008, Shapiro ym. 2008). Edellä mainitussa ABCSG-12 -tutkimuksessa hormonihoidon päättyessä gosereliini-tamoksifeeni -ryhmässä lannerangan luuntiheys oli pienentynyt 11,6 % ja gosereliini-anastrotsoli-ryhmässä jopa 17,4 % lähtötilanteeseen verrattuna (Gnant ym. 2007 ja 2008). Muutokset korjautuivat vain osittain myöhemmän seurannan aikana. Tsoledronaattia saaneilla luuntiheys jopa koheni ja myös osteoporoosin kehittyminen estyi. Z-FAST- ja ZO-FAST-tutkimuksissa selvitettiin tsoledronaatin vaikutusta aromataasinestäjä letrotsolia liitännäishoitona käyttävien menopaussin ohittaneiden naisten luuntiheyteen. Lähes 1 700 rintasyöpäpotilasta satunnaistettiin aloittamaan puolivuosittaiset tsoledronaatti-infuusiot joko heti hormonihoidon alkaessa ( upfront ) tai vasta luustotapahtuman (murtuma tai luuntiheyden pienenemä -2 SD) yhteydessä ( delayed ). Heti hormonihoidon alkaessa aloitettu tsoledronaattihoito jopa paransi luuntiheyttä, kun taas seurantaryhmässä luuntiheys pieneni. Murtumien määrissä ei ollut eroa. Oraalisista bisfosfonaateista ibandronaatti ja risedronaatti estivät aromataasinestäjä anasrotsoliin liittyvää luuntiheyden pienenemistä (van Poznak ym. 2007, Lester ym. 2008) (taulukko 3). Bisfosfonaatit rintasyöpäpotilaan osteoporoosin hoidossa Bisfosfonaateilla ei ainakaan toistaiseksi ole käyttöaihetta syövän hoitoon liittyvän luukadon estossa. ASCO suosittaa bisfosfonaattihoitoa rintasyövän liitännäishoidossa oleville ainoastaan todetussa osteoporoosissa (Hillner ym. 2003). Sen lisäksi bisfosfonaattihoidon aloitusta tulisi harkita aiemmin pienienergiaisen murtuman saaneelle. Lääkityksen aloittamista puoltavat useat yhtäaikaiset riskitekijät (osteopenia, sukuhistoria, tupakointi, kortikosteroidilääkitys, pieni painoindeksi, aromataasinestäjä tms.) ja korkea ikä. Bisfosfonaattihoidon aloittamista nuorelle premenopausaaliselle naiselle tulisi harkita tarkoin. Bisfosfonaatit säilyvät luussa pitkään eikä niiden turvallisuutta esimerkiksi mahdollisen myöhemmän raskauden aikana ole varmistettu (Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus 2006). Rintasyövän sairastaneen naisen osteoporoosin hoitoon suositellaan ensisijaisesti bisfosfonaatteja. Hoitokäytäntö on sama kuin yleisesti osteoporoosissa. Alendronaatti (70 mg) ja risedronaatti (35 mg) suun kautta kerran viikossa otettuna sekä tsoledronaatti 5 mg suoneen annettuna kerran vuodessa vähentävät merkitsevästi sekä nikama- että lonkkamurtumien riskiä osteoporoosipotilail- 1233 Bifosfonaatit ja rintasyöpä

RINTASYÖPÄ Taulukko 3. Bisfosfonaatit ja rintasyövän liitännäishoidon vaikutukset luuntiheyteen. Tutkimus Potilaat Liitännäishoito Bisfosfonaatti Seuranta (kk) CALGB 79809 Pre n = 166 NCT00049452 Pre n = 85 NO2C1 MACLO ABCSG-12 ReBBeCa Z-FAST Pre n = 170 Pre n = 73 Pre n = 401 n = 87 n = 602 +/ TAM GOS + TAM tai GOS + ANA +/ TAM tai AI LET ZOL 4 mg i.v. 3 kk:n välein tai ei hoitoa ZOL 4 mg i.v. 3 kk välein tai plasebo RIS 35 mg p.o. kerran viikossa tai plasebo CLO 1600 mg p.o. päivittäin tai ei hoitoa ZOL 4 mg i.v. 6 kk välein tai ei hoitoa RIS 35 mg p.o. kerran viikossa tai plasebo Upfront tai delayed ZOL 4 mg i.v. 6 kk välein Vaikutus luuntiheyteen (lanneranka) 12 ZOL: +2,6 % Ei hoitoa: 6,4 % (p<0.0001) 12 ZOL: 0,6 % Lume: 4,1 % 12 RIS: 4,3 % Lume: 5,4 % 36 CLO: 3,4 % Ei hoitoa: 7,4 % (p = 0.003) 36 GOS + TAM + ZOL: +1,4 % GOS + TAM: 11,6 % GOS + ANA + ZOL: 2,6 % GOS + ANA: 17,4 % 12 RIS: +1,2 % Lume: 0,9 % (p < 0,01) 36 Upfront : +1,2 % Delayed : 4,5 % Julkaisu Shapiro ym. 2008 Hersmann ym. 2008 Hines ym. 2008 Vehmanen ym. 2001 Gnant ym. 2007 Greenspan ym. 2007 Brufsky ym. 2009 ZO-FAST n = 1060 LET Upfront tai delayed ZOL 4 mg i.v. 6 kk:n välein 36 Upfront : +4,4 % Delayed : 4;9 % (p <0,0001) Eidtmann ym. 2008 SABRE n = 138 ANA RIS 35 mg p.o. kerran viikossa tai lume 12 RIS: +1,71 % Lume: 0,41 % van Poznak ym. 2007 ARIBON n = 40 ANA IBA 150 mg p.o. kerran kuussa tai lume 24 IBA:+3,0% Lume: 3,2 % (p < 0,01) Lester ym. 2008 Pre = premenopausaalisia, = postmenopausaalisia, ZOL = tsoledronaatti, RIS = risedronaatti, CLO = klodronaatti, IBA = ibandronaatti, GOS = gosereliini, TAM = tamoksifeeni, AI = aromataasinestäjä, ANA = anastrotsoli, LET = letrotsoli 1234 la (Black ym. 2007, Reid ym. 2008). Ibandronaatti (150 mg suun kautta kerran kuussa tai 3 mg suoneen kolmen kuukauden välein) vähentää ainakin nikamamurtumien riskiä. Kalsium- ja D-vitamiinisubstituutiosta ja säännöllisestä liikunnasta tulee huolehtia. Lääkehoidon tehon seurannassa voidaan käyttää luuston aineenvaihduntaa mittaavia laboratoriokokeita, kuten virtsan NTX:n (kollageeni I:n aminoterminaalinen telopeptidi) tai seerumin PINP:n (prokollageeni I:n aminoterminaalinen propeptidi) määrityksiä ja erityisesti luuntiheysmittausta. DXA-mittaus voidaan tehdä esimerkiksi kahden vuoden kuluttua lääkityksen aloittamisesta, ja luuntiheyden tulisi pysyä ainakin hoitoa edeltäneellä tasolla (Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus 2006). Bisfosfonaattihoidon pituus määräytyy yksilöllisesti tehon ja siedettävyyden mukaan. Muut osteoporoosilääkkeet Estrogeeni ei sovellu rintasyövän sairastaneen osteoporoosilääkkeeksi taudin uusiutumisriskiä mahdollisesti lisäävän vaikutuksensa vuoksi. Raloksifeeni on selektiivinen estrogeenireseptorin muuntaja, joka vähentää nikamamurtumien ja rintasyövän riskiä menopaussin ohittaneilla naisilla. Sitä ei kuitenkaan suositella rintasyövän liitännäishoitoa saaneel- L. Vehmanen ja T. Saarto

le osteoporoosin hoitoon (Reid ym. 2008). Teriparatidilla, joka on ihon alle annettava rekombinantti ihmisen lisäkilpirauhashormoni (rhpth), on käyttöaihe vaikean osteoporoosin hoidossa. Sitä ei kuitenkaan suositella syövän sairastaneille ja erityisesti sädehoidon saaneille eläinkokeissa ilmenneen osteosarkoomariskin vuoksi. Kalsiumia rakenteeltaan muistuttavaa strontiumranelaattia ei ole tutkittu rintasyövän sairastaneiden hoidossa (Reid ym. 2008). Kalsitoniinia voidaan käyttää osteoporoottisen murtuman aiheuttaman kivun hoitoon (Osteoporoosi: Käypä hoito -suositus 2006). Osteoklastit aktivoituvat ns. RANK-ligandin sitoutuessa reseptoriinsa. Denosumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuessaan RANK-ligandiin estää osteoklasti välitteistä luun resorptiota. Ellis ym. (2008) satunnaistivat 250 aromataasinestäjää käyttävää rintasyöpäpotilasta saamaan denosumabia 60 mg ihon alle puolivuosittain kahden vuoden ajan tai lumelääkeryhmään. Kahden vuoden kuluttua denosumabilla hoidetuilla naisilla luuntiheys oli suurentunut lannerangassa 7,6 % lumeryhmään verrattuna. Denosumabin vaikutuksista esimerkiksi immuunijärjestelmään on toivottu lisätietoja, eikä tätä lääkettä ole toistaiseksi hyväksytty kliiniseen käyttöön rintasyöpäpotilailla. Bisfosfonaattien haittavaikutukset Bisfosfonaatit ovat yleisesti hyvin siedettyjä. Oraalisiin lääkemuotoihin voi kuitenkin liittyä ruoansulatuskanavan oireita, kuten närästystä, esofagiittia ja ripulia. Suonensisäisen bisfosfonaatti-infuusion jälkeen esiintyy flunssan kaltaisia oireita ja joskus munuaisten toiminnan heikkenemistä (Conte ja Guarneri 2004). Hypokalsemian varalta suonensisäisten bisfosfonaattien käyttäjille suositellaan kalsium- ja D- vitamiinisubstituutiota. Leukaluun osteonekroosi on bisfosfonaattihoitoon liittyvä vakava komplikaatio, jota kuitenkin esiintyy lähinnä levinnyttä syöpää sairastavilla. Osteoporoosin hoidossa käytettävät lääkeannokset ovat pienempiä ja osteonekroosin kehittymisenkin todennäköisyys on pieni. Hampaisto on YDINASIAT 88Levinnyttä rintasyöpää sairastavista 70 %:lle kehittyy luustopesäkkeitä sairauden jossakin vaiheessa. 88Bisfosfonaatit vähentävät metastasointiin liittyvien luustokomplikaatioiden riskiä. 88Monet rintasyövän lääkehoidoista pienentävät luuntiheyttä lisäten osteoporoosin ja luunmurtumien riskiä. 88Rintasyövän sairastaneen osteoporoosia voidaan hoitaa ja tulevaisuudessa mahdollisesti ehkäistäkin bisfosfonaattilääkityksellä. kuitenkin hyvä hoitaa kuntoon ennen bisfosfonaattihoidon aloitusta (Nurmenniemi ym. 2007). Hyvin harvinaisena haittavaikutuksena bisfosfonaattihoitoa saavilla potilailla on todettu epätyypillisiä reisiluun murtumia. Lopuksi Rintasyövän liitännäislääkehoitoa suositellaan, mikäli uusimisriskin arvellaan ylittävän 10 % diagnoosia seuraavien kymmenen vuoden kuluessa. Tämä tarkoittaa sitä, että valtaosa Suomessa rintasyöpään vuosittain sairastuvista yli 4 000 naisesta saa solunsalpaajalääkitystä, endokriinista hoitoa tai molempia. Liitännäishoitojen aiheuttamaa luuntiheyden pienenemistä on tutkimusten puitteissa voitu vähentää ja jopa estää bisfosfonaattilääkityksellä. Luuntiheyttä suurentavasta lääkityksestä on kuitenkin hyötyä ainoastaan, jos sen avulla voidaan myös estää murtumia, eikä tällaista näyttöä ole vielä saatu. Luustolääkkeiden vaikutuksesta murtumariskiin ja mahdollisesti rintasyövän ennusteeseenkin saataneen lähivuosina lisätietoa useista käynnissä olevista tutkimuksista. TIINA SAARTO, dosentti, ylilääkäri LEENA VEHMANEN, LT, erikoislääkäri HYKS:n syöpätautien ja sädehoidon klinikka 00290 HUS 1235 Bifosfonaatit ja rintasyöpä

RINTASYÖPÄ 1236 Kirjallisuutta Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008;9:45 53. Black DM, Delmas PD, Eastell R, ym. Once-yearly for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809 22. Brufsky AM, Bosserman LD, Caradonna RR, ym. Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving letrozole: Z-FAST Study 36-month follow-up results. Clin Breast Cancer 2009:9:77 85. Chen Z, Maricic M, Bassford TL, ym. Fracture risk among breast cancer survivors: results from the Women s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med 2005;165: 552 58. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, ym. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrinereponsive early breast postmenopausal women with endocrine-reponsive early breast cancer: update of study BIG 1 98. J Clin Oncol 2007;25:486 92. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80 (suppl):1588 94. Conte P, Guarneri V. Safety of intravenous and oral bisphosphonates and compliance with dosing regimens. Oncologist 2004; 9 (suppl 4):28 37. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, ym. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2 3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:559 70. Diel I, Solomayer E, Costa SD, ym. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998;339:357 63. Eastell R, Adams JE, Coleman RE, ym. Effect of anastrozole on bone mineral density: 5-year results from the anastrozole, tamoxifen, alone or in combination trial. J Clin Oncol 2008;26:1051 57. Eidtmann H, Bundred NJ, DeBoer R, ym. The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST. 31 st SABCS 2008; Abstract 44. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, ym. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26:4875 82. Elomaa I, Blomqvist C, Gröhn P, ym. Long-term controlled trial with diphosphonate in patients with osteolytic bone metastases. Lancet 1983;1:146 9. Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, ym. Diphosphonates for osteolytic metastases. Lancet 1985;1:1155 6. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, ym. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371 88. Geisler J, Lonning PE. Endocrine effects of aromatase inhibitors and inactivators in vivo:review of data and method limitations. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;95:75 81. Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, ym. Zoledronic acid prevents cancer treatment induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2007;25:820 8. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, ym. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bonemineral density substudy. Lancet Oncol 2008;25:820 8. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;360:679 91. Goss, PE, Ingle, JN, Martino, S, ym. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005;97:1262 71. Greenspan S, Bhattacharya RK, Sereika S, Brufsky A, Vogel VG. Prevention of bone loss in survivors of breast cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:131 6. Hershmann DL, McMahon DJ, Crew KD, ym. Zoledronic acid prevents bone loss in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:4739 45. Hiraga T, Williams PJ, Ueda A, ym. Zoledronic acid inhibits visceral metastases in the 4 T1/luc mouse breast cancer model. Clin Cancer Res 2004;10:4559 67. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, ym. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:40 2. Hines SL, Mincey BA, Sloan JA, ym. Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind trial of risedronate for the prevention of bone loss in premenopausal women undergoing chemotherapy for primary breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:1047 53. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, ym. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: Combined results of ABCSG trial 8 and ARNO-95 trial. Lancet 2005;366:455 62. Jaschke A, Baster G, Solomayer E, ym. Adjuvant clodronate treatment improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to bone marrow a longtime follow-up. ASCO 2004 (abstract 529), 9a. Lester J, Dodwell D, Purohit OP, ym. Use of monthly oral ibandronate to prevent anastrozole-induced bone loss during adjuvant treatment for breast cancer: Twoyear results from the ARIBON study J Clin Oncol 2008;26: No 15S. Osteoporoosi [verkkodokumentti]. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Endokrinologiyhdistyksen ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2006. Petri Nurmenniemi, Pekka Hannonen ja Veikko Tuovinen. Bisfosfonaattilääkitykseen liittyvä leukojen osteonekroosi. Duodecim 2007;123:2443 8. Pavlakis N, Schmidt R and Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. The Chochrane database of systemic reviews. The Chocrane library, Volume (3), 2006. Powles T, Paterson S, Kanis JA, ym. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:3219 24. Powles T, Paterson A, McCloskey E, ym. Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer. Br Ca Res Treat 2006;8:R13. Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, Tidt A, Ashley S. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy X-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996;14:78 84. Ramaswamy B, Shapiro CL. Osteopenia and osteoporosis in women with breast cancer. Semin Oncol 2003;30:763 75. Reid DM, Doughty J, Eastell R, ym. Guidance for the management of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev 2008;34 Suppl 1:S3 18. Rintasyövän hoito ja seuranta [verkkodokumentti]. Käypä hoito-suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Rintasyöpäryhmä ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2007. Russell RG and Rogers MJ. Bisphosphonates: from the laboratory to the clinic and back again. Bone 1999;25:97 106. Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, Mäkelä P, Sarna S, Elomaa I. Chemical castration induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil L. Vehmanen ja T. Saarto

chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate: a randomized study in premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 1997;15:1341 7. Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, Sarna S, Elomaa I. Clodronate improves bone mineral density in postmenopausal breast cancer patiens treated with adjuvant antioestrogens. Br J Cancer 1997;75:602 5. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, ym. Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2001;19:10 7. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, ym. Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncol 2004;43:650 6. Saarto T, Vehmanen L, Blomqvist C, Elomaa I. Ten-year follow-up of 3 years of oral adjuvant clodronate therapy shows significant prevention of osteoporosis in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:4289 95. Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:3306 11. Shapiro CL, Halabi S, Gibson G, ym. Effect of zoledronic acid (ZA) on bone mineral density (BMD) in premenopausal women who develop ovarian failure (OF) due to adjuvant chemotherapy (AdC): First results from CALGB trial 79809. J Clin Oncol 2008;26:abstr 512. Van Poznak C, Hannon RA, Clack G, ym. The SABRE (Study of Anastrazole with the Bisphosphonate RisedrontE) study: 12-month analysis. Breast Cancer Res Treat 2007;101:Abstract 502. Vehmanen L, Elomaa I, Blomqvist C, Saarto T. Tamoxifen treatment after adjuvant chemotherapy has opposite effects on bone mineral density in premenopausal patients depending on menstrual status. J Clin Oncol 2006;24:675 80. Vehmanen L, Saarto T, Elomaa I, ym. Long-term impact of chemotherapyinduced ovarian failure on bone mineral density (BMD) in premenopausal breast cancer patients. The effect of adjuvant clodronate treatment. Eur J Cancer 2001;37:2373 78. Sidonnaisuudet Tiina Saarto: osallistunut työnantajan määräämänä ulkomaisiin kongresseihin lääkeyritysten rahoittamana ja osallistunut Amgenin advisory board:iin syyskuussa 2008. Leena Vehmanen: osallistunut työnantajan määräämänä ulkomaisiin kongresseihin lääkeyritysten rahoittamana ja osallistunut lääkealan yrityksen koulutuksen suunnitteluun (AstraZeneca) Summary Bisphosphonates and breast cancer In recent years, treatment outcome of early-stage breast cancer has significantly improved, with an increasing number of patients healing up permanently. Many of the drug therapies for breast cancer, however, have an unfavorable effect on the bone, increasing the risk of osteoporosis and bone fractures. In disseminated breast cancer the most common sites of metastasis are the bones. Bisphosphonates have been successfully applied to the treatment of bone-metastasized breast cancer already for 25 years. They decrease the risk of detrimental bone events such as malign hypercalcemia, pathologic fractures and skeletal pains, and slow down the growth of skeletal metastases. 1237 Bifosfonaatit ja rintasyöpä