Epilepsia Rettin oireyhtymässä Kuinka yleinen epilepsia on Rettin oireyhtymässä? Mitä epilepsia on ja mistä se johtuu? Miksi epilepsian diagnosoiminen Rettpotilailla on vaikeaa? Miten epilepsiaa tutkitaan? Millaisia hoitovaihtoehtoja epilepsiassa on? Epilepsia Rettin oireyhtymässä 70-90% Rettin oireyhtymää sairastavista (tutkimus, ikä) tyypillinen alku km 4 v (vaihteluväli alle 1v- 27v) n. 1/3 hoitoresistentti epilepsia, epilepsia lieventyy iän myötä 1
Epilepsian riskitekijöitä geenimutaatio vaikuttaa alle vuoden iässä alkanut usein vaikeahoitoinen epilepsia (epätyypillinen Rett-oireyhtymä, esim. CDKL5 geenin mutaatio) myös tyypillisessä Rettin oireyhtymässä geenimutaatio vaikuttaa siihen, onko epilepsia vaikeahoitoinen ja missä iässä se alkaa (T158M, R106W, BDNF polymorfismi) joidenkin tutkimusten mukaan niillä lapsilla, joilla on epilepsia tai varhain alkanut epilepsia, on keskimäärin suuremmat ongelmat kehityksessä ja enemmän muita Rettiin liittyviä oireita varhain alkanut epilepsia ennakoi vaikeahoitoisempaa epilepsiaa Figure 1 Cumulative percentage of RTT cases with seizures. Le Jian, Lakshmi Nagarajan, Nicholas de Klerk, David Ravine, Carol Bower, Alison Anderson, Sarah Williamson... Predictors of seizure onset in Rett syndrome The Journal of Pediatrics Volume 149, Issue 4 2006 542-547.e3 http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2006.06.015 2
Mitä epilepsia on? Epilepsiakohtaus johtuu kontrolloimattomasta sähköisestä purkauksesta aivoissa Sähköisen purkauksen paikka ja leviäminen vaikuttavat siihen, millaiset oireet purkauksesta aiheutuvat Epilepsia on sairaus, johon liittyy taipumus saada epileptisiä kohtauksia Aivojen toiminta on sähköistä toimintaa, epäsäännöllistä, epäsynkronista. Epilepsiakohtauksen yhteydessä tapahtuu kontrolloimaton sähköinen purkaus pienessä tai isossa hermoverkossa 3
Minkälaisia epilepsiakohtaukset voivat olla? Epilepsiakohtauksia on hyvin monenlaisia, pieniä poissaoloja, kouristuskohtauksia, tajunnan-hämärtymiskohtauksia Samalla henkilöllä voi olla erilaisia kohtauksia Mitä epilepsia on? epilepsiat jaotellaan paikallisalkuisiin ja yleistyneisiin epilepsioihin jos kohtaukset voivat lähteä monelta eri aivoalueelta, voidaan käyttää nimitystä multifokaalinen epilepsia näin mm Rettin oireyhtymässä 4
Epilepsiakohtaukset Rettin oireyhtymässä monen tyyppisiä kohtauksia tooninen= jäykistyskohtaus, jäykistyskouristuskohtaus, myokloninen (nykäys) kohtaus esiintyy myös ns epileptisiä statuksia eli pitkittyneitä epilepsiakohtauksia unen aikainen jatkuva purkaus (ESES), herkemmin niillä, joilla epilepsia on alkanut alle 5-v tähän voi liittyä toimintakyvyn taantuminen Miksi epilepsian diagnosointi on vaikeaa Rettin oireyhtymässä? 1998 julkaistiin tutkimus Teksasista, jossa osoitettiin että n. 40% niistä Rett-potilaiden oireista, jotka oli tulkittu epilepsiaksi, eivät olleet epileptisiä kohtauksia Rettin oireyhtymää sairastavilla on paljon oireita, jotka on helppo tulkita väärin epileptisiksi Rett-potilailla EEG on poikkeava ja siinä on epileptisiä ilmiöitä, vaikka henkilöllä ei olisi epilepsiaa 5
Miksi epilepsian diagnosointi on vaikeaa Rettin oireyhtymässä? esimerkkejä oireista, joita voidaan tulkita väärin lihasnytkähdykset, tärinät tuijottelut - poissaolokohtaukset hengityksen pidättäminen ja hyperventilointi unihäiriöt: 80%:lla (yölliset naurukohtaukset, päiväväsymys, unen tarve ja syklisyys ei kehity normaalilla tavalla) Young et al 2007 6
Mistä epilepsia johtuu? aivojen sähköiseen toimintaan vaikuttavat monet tekijät aktivoivat ja inhiboivat tekijät hermovälittäjäaineet, hermosolujen ominaisuudet ja hermoverkkojen ominaisuudet hyvin moneen aivojen toimintaa häiritsevään sairauteen tai vammaan liittyy epilepsia häiriö voi olla paikallinen tai se voi koskea koko aivokudosta Rettin oireyhtymässä synapsien muodostuminen on häiriintynyt 7
Epilepsiaan herkistävät tekijät Rettin oireyhtymässä MECP2- proteiini vaikuttaa mm synapsien muodostumiseen merkitys vaihtelee aivojen eri kypsymisvaiheissa ja eri aivojen osissa inhiboivaa/estävää vaikutusta liian vähän aivokuoren yliherkkyys Miten epilepsiaa tutkitaan? EEG eli aivosähkökäyrä taustatoiminta ja epileptiset ilmiöt EEG voi olla normaali vaikka henkilöllä on epilepsia EEG:ssä voi olla runsaasti epileptisiä ilmiöitä mutta potilaalla ei kuitenkaan ole epileptisiä kohtauksia 8
EEG Rettin oireyhtymää sairastavilla muutokset iän myötä, yksilöllisiä vaihteluita alussa EEG on normaali EEG ei kypsy normaalilla tavalla ja jo kehittyneet kypsymisilmiöt heikkenevät (II), puhutaan ns yleishäiriöstä joka iän myötä korostuu epilepsiaan sopivia EEG muutoksia (piikkejä, piikkipurkauksia) nähdään ensin ohimolohkojen ja keskialueella ja useimmiten unessa, vähitellen ilmaantuu epileptisiä muutoksia muillekin alueille ja unessa voi olla jatkuvaa purkausta erityiset Rettin oireyhtymään liittyvät EEG-piirteet: rytminen hidasta toimintaa tunto- ja motorisella kuorella (normaali ilmiö tietyssä kehityksen vaiheessa, Rettin oireyhtymää sairastavilla ei kypsy vaan muuttuu pysyväksi ilmiöksi) poikkeava vaste tiheään hengittelemiselle (hyperventilaatio) 9
Epilepsian tutkiminen jos epilepsiadiagnoosi on epävarma, voidaan tehdä ns video-eeg, jolloin pyritään saamaan kohtausoireiden aikainen EEG epileptiseen kohtaukseen liittyy purkaus EEG:ssä, ei-epileptiseen ei diagnoosin varmennus voidaan selvittää myös kohtausten ja purkausten määrää Epilepsian hoito Rettin oireyhtymässä tutkimustietoa vähän, kaikkia epilepsialääkkeitä käytetty, usein myös usean lääkeen yhdistelmä yleisimmin käytetyt lääkkeet: natriumvalproaatti (Absenor, Deprakine, Orfiril), lamotrigiini (Lamictal) topiramaatti (Topimax) raportoitu positiivista vaikutusta myös hengityksen poikkeavuuteen (Goyal et al 2004) levetirasetaami (Keppra) pieni avoin tutkimus, jossa kohtaukset vähenivät (Specchio et al 2010) yksittäisiä raportteja dieettihoidosta ja vagusstimulaattorista harvoin saadaan kaikkia kohtauksia pois, parhaimmillaan kuitenkin useiden kuukausien kohtauksettomia jaksoja ensimmäinen lääke vähentää noin puolella potilaista kohtauksia 50%:lla 10
Kokemuksia eri puolilta maailmaa karbamatsepiini ja sultiaami tehokkaimmat Saksassa, valproaatti ja lamotrigiini eivät niinkään eivätkä käytössä ensisijaislääkkeinä (Huppke et al 2007) USAssa eniten käytössä lamotrigiini, karbamatsepiini ja levetirasetaami (Glaze et al 2010) Israel: valproaatti, lamotrigiini, klobatsaami (Frisium) (Nissenkorn et al 2010) Ruotsin Rett-keskus: valproaatti ja lamotrigiini Sivuvaikutukset valproaatti lamotrigiini topiramaatti levetirasetaami karbamatsepiini/okskar batsepiini väsymys, ruokahalu lis huimaus, päänsärky ruokahalu vähenee, väsymys ruokahalu vähenee, mieliala huimaus, väsymys 11
Miksi epilepsian hoito on tärkeää? kohtaukset heikentävät lapsen ja perheen elämänlaatua, kohtausten pelko ja arvaamattomuus jatkuva unen aikainen purkaus voi taannuttaa taitoja (harvinainen ilmiö) tiheät epileptiset kohtaukset voivat heikentää toimintakykyä vaikka epilepsia ja Rett-oireiden vaikeusaste liittyvät toisiinsa on todennäköinen yhteyden aiheuttaja taustalla oleva mutaatio ja vain pieneltä osaltaan epilepsia sinänsä toisaalta tärkeää että epilepsiadiagnoosi on oikea - turhan lääkityksen sivuvaikutukset huomioitavaa Rettin oireyhtymää sairastavilla voi olla pitkä QTaika sydämen rytmihäiriöriski lääkitystä valittaessa ja seurattaessa tärkeää (lakosamidi, fenytoiini) erityinen herkkyys osteoporoosille, jota epilepsialääkeet voivat lisätä D- vitamiinikorvaus tärkeä (20ug/vrk) 12