Säteilyvaikutuksen synty Erikoistuvien lääkärien päivät 25 26.1.2013 Kuopio
Säteilyn ja biologisen materian vuorovaikutus Koska ihmisestä 70% on vettä, todennäköisin (ja tärkein) säteilyn ja biologisen materian välinen vuorovaikutustapahtuma sädehoito- eli megavolttienergioilla on ns. Comptonvuorovaikutus säteilyn ja vesimolekyylien välillä: Sädehoitolaitteesta tuleva fotoni irrottaa veden atomeista elektroneja, jotka kulkevat kudoksessa mikro - millimetrejä. Sironnut fotoni jatkaa suuntaansa muuttaen eteenpäin senttimetrejä kymmeniä senttimetrejä Syntyy lumivyörynomainen tapahtuma, jossa syntyy kymmeniäsatoja tuhansia jatkovuorovaikutusta (ennen kuin kaikki aineeseen tullut energia on muuttunut termiseksi energiaksi) Esimerkiksi vuorovaikutus proteiinien kanssa (ei nykykäsityksen mukaan) aiheuta biologisia vaikutuksia
Säteilyvaikutuksen synnyssä solunsisäisellä vedellä keskeinen rooli 1. Säteilyn vuorovaikutu s kudosveden kanssa 2. Vapaiden elektronien ja ionisoituneiden vesimolekyylien muodostuminen + vapaiden radikaalien moudostuminen Mustonen&Salo: Säteily ja solu. Kirjassa: Säteilyn terveysvaikutukset, STUK 2002 3. Vuorovaikutus biologisten molekyylien, erityisesti DNA:n kanssa Syntyneet lyhytikäiset elektronit voivat reagoida kudoshapen kanssa. (Hapen läsnäolo muuttaa veden radiokemiaa siten, että runsashappinen kudos on herkempää säteilylle kuin niukkahappinen kudos) Koska reaktiotuotteiden elinaika on vain muutamia mikrosekunteja, ne ehtivät diffundoitua elinaikanaan vain n. 20 nm etäisyydelle! DNA:n on siis sijaittava hyvin lähellä alkuperäistä säteilyn ja vesimolekyylien vaikutuskohtaa, jotta DNA-vaurio saataisiin syntymään
Vasta noin 2 Gy:n annostasolla solun läpi tunkeutuu tarpeeksi (matalan LET-arvon omaavia) säteilyjälkiä (ionisaatiotapahtumia), jotta vuorovaikutus DNA:n kanssa ja siten potentiaalinen solukuolema tulee todennäköiseksi
1 Gy aiheuttamia vaurioita/muutoksia nisäkässolussa (Jos annos on 1 Gy, niin n. 1000 fotonia läpäisee solun) Tapahtuma Määrä 1. Osumia tumaan 1000 2. Ionisaatioita tumassa 100 000 3. Ionisaatioita DNA:ssa 1500 2000 4. Virittymisiä DNA:ssa 1500 2000 5. Yhden juosteen katkoksia 1000 6. Kaksoisjuosteen katkoksia 25-40 7. Emäsvaurioita 1000 10 000 8. Kromisomivaurioita 0.3 1 9. Solunjakautumiskyvyn menetys 0.3 0.5 10. Solukuoleman todennäköisyys 0.2 0.8 11. Geenimutaatio/geenilokus 0.00005
DNA-vaurio: Yhden kierteen vaurio (SSB) ja kaksoiskierteen vaurio (DSB) Vaurioiden korjaantuminen 2 Gy jälkeen: 1950 SSB, käytännössä kaikki vauriot korjaantuvat 50 DSB, osa korjaantuu, osa johtaa solukuolemaan (joko mitoottinen solukuolema tai apoptoosi) Korjauskohtaan jää kuitenkin aina jälki (mutaatio)
Säteilyvaurion korjaaminen
Sädeannoksen muodostuminen Sädeannos, tai tarkemmin absorboitunut annos, kuvaa säteilyenergian siirtymistä kudokseen Määrittely ei ota huomioon, mitä fysikaalisia tai kemiallisia reaktioita massaalkiossa on tapahtunut Sädeannos määritellään: Massa-alkioon absorboitunut energia. Yksikkö 1 Gy (Gray) = 100 cgy (tai rad) Säteily ei juurikaan lämmitä kudosta. Jos yksi Gy absorboituu vesiekvivalenttiin kudokseen, lämmönnousu on vain n. 0.1 m 0 C Annosmäärittely ei liity millään tavalla biologiseen vasteeseen vrt. esim. ihotauteihin, jossa potilaan saamaa UV-säteilyannosta kuvataan käsitteellä minimum erythema dose MED eli UV-säteilyn annoksella, jolla iholla havaitaan lievä punoitus. MED:ssa on siis mukana sekä sädehoitoa vastaava annos että annoksen aiheuttama biologinen vaste!
Esimerkki: Yhden fotonin energia absorboituu tumaan, jolloin annos on n. 1 mgy (vastaa 1 msv). Todennäköisyys kaksoiskierteen katkeamiselle n. 10 % Jos kokokehoannos vuodessa on 1 mgy Kaksoiskierrekatkeamien määrä vuodessa on 10 12 10 13 kpl!
Säteilyn aiheuttama syöpä on melko epätodennäköinen! Ihmisen genomissa n. 3 x 10 9 emäsparia - Ihmisellä geenejä n. 25 000 kpl - Tärkeiden geenien osuus (muutama sata) ihmisen genomista n. 1 %
Säteilyn annosnopeudella on suuri merkitys biologiseen vasteeseen Annosnopeudella on suuri merkitys erityisesti brakyterapiassa (kudoksentai ontelonsisäisessä sädehoidossa) Muista: Ulkoisen sädehoidon 30 x 2 Gy on biologisesti likimain ekvivalentti verrattuna 6 päivän brakyterapiaan, jossa annosnopeus 10 Gy/vrk!
Sädeherkkyys Sädeherkkyys voidaan määrittää esim. kasvattamalla soluja maljoissa, antamalla niille erisuuruisia säteilyannoksia ja määrittämällä solujen eloonjäämisosuus Kun piirretään solujen eloonjäämisosuus (cell surviving fraction) sädeannoksen funktiona saadaan eloonjäämiskäyrä Eloonjäämisosuus 2 Gy kohdalla kuvaa solulinjan sädeherkkyyttä, surviving fraction at 2 Gy : SF 2 SF 2 korreloi kuitenkin varsin heikosti kliinisesti havaittavaan sädevasteeseen Herkillä solulinjoilla SF 2 ~ 0.1-0.2, keskisädeherkkyyden omaavilla ~ 0.4-0.6 ja resistenteillä solulinjoilla ~ 0.7-0.8 Reference 8 Gy cgy
Deacon, Peckham, Steel: The radioresponsiveness of human tumors and the initial slope of the cell survival curve. RO 2;317-323,1984 Survival after 30 x 2 Gy Eloonjäämiskäyrä viittaa siihen, että 2 Gy-eloonjäämisosuudella SF 2 on suuri vaikutus kudosvasteeseen, jos säteilyn aiheuttama solukuolema olisi ainoa sädevasteeseen vaikuttava tekijä!
DNA-vaurion korjaaminen Subletaalit vauriot korjaantuvat keskimäärin noin 2 tunnin puoliintumisajalla Levyepiteelisyöpä (Oletetaan, että SF2 = 50% = 0.5 ): 24 t kuluttua vauriosta on jäljellä: 4 solua 10000 solusta Melanooma (Oletetaan, että SF2 = 80% = 0.8): 24 t kuluttua vauriosta on jäljellä: 670 solua 10000 solusta
Sädeherkkyys In vitro sädeherkkyys (tavallisesti solujen eloonjäämisosuus annoksella 2 Gy, SF 2 ) oletetaan olevan suoraan verrannollinen kudosvasteeseen in vivo Käytännössä on kliinisiä tilanteita, joissa on huomattu, ettei oletus pidä paikkansa: - säderesistentit kasvaimet - lymfoomien vasteet matalilla annoksilla -jne Log survival oxic resis sens Dose (Gy)
Sädeherkkyys Solukon sädeherkkyyttä (radiosensitivity) ei pidä sotkea käsitteeseen sädehoitovaste (radiation response) Sädeherkkyys on solulinjalle ominainen, usein sitä kutsutaan nimellä intrinsic radiosensitivity, eikä siihen voi juurikaan vaikuttaa (tosin sitä modifioi hapen läsnäolo) Kliiniseen sädehoitovasteeseen vaikuttavat sädetetyn alueen kaikki kudokset Lisäksi sädehoitovasteeseen vaikuttavat sädetetyn alueen verenkierto, hypoksia, erilaiset kasvutekijät, jne