Veren hyytymisjärjestelmän tehtävänä on

Katsaus Nainen ja von Willebrandin tauti Ritva Hurskainen, Erja Halmesmäki, Vesa Rasi ja Anne Mäkipernaa Perinnöllisiä verenvuototauteja on pidetty naisilla harvinaisina. Lievät hyytymishäiriöt ovat todennäköisesti kuitenkin luultua yleisempiä. Tavallisin naisten perinnöllinen verenvuototauti on von Willebrandin tauti, jonka esiintyvyydeksi Pohjoismaissa on arvioitu 1 2 %. Sen mukaan hedelmällisessä iässä olevia von Willebrandin tautia sairastavia naisia olisi Suomessa jopa 10 000 20 000, vaikka diagnosoituja tapauksia on vain noin 1 000. Gynekologiset vuotohäiriöt sekä toimenpiteisiin ja synnytykseen liittyvät verenvuodot ovat verenvuototautia sairastavilla naisilla yleisiä, ja siksi niiden diagnosointiin, ehkäisyyn ja hoitoon tulisi kiinnittää huomiota. Veren hyytymisjärjestelmän tehtävänä on käynnistää paikallinen, tarkan säätelyn alainen reaktio verenvuodon lopettamiseksi. Vaurioitunut verisuoni supistuu heti, ja verihiutaleet tarttuvat endoteelin vaurion paljastaman sidekudoksen kollageeniin ja mikrofibrilleihin glykoproteiini 1b -reseptorinsa (GP1b) ja von Willebrandin tekijän (vwf) välityksellä (Lassila 2000). Kiinnittyneet verihiutaleet aktivoituvat ja samalla vapauttavat välittäjäaineita, jotka kiihdyttävät edelleen verihiutaleiden tarttumista vauriokohtaan. Samanaikaisesti vwf ja fibrinogeeni sitovat verihiutaleita toisiinsa tarttumalla verihiutaleiden glykoproteiinireseptoreihin. Näin muodostuu hyytymätulppa, jonka pinnalla fibrinogeeni muuttuu trombiinin vaikutuksesta sitovaksi fibriiniverkoksi. Verihiutaleiden ja muiden solujen pinnalla syntyvä trombiini aktivoi vauriokohdassa myös muita plasman hyytymistekijöitä (kuva). vwf on endoteelisolujen ja megakaryosyyttien syntetisoima glykoproteiini, jota on varastoituneena molemmissa solutyypeissä. Se toimii hyytymistapahtumassa liimaproteiinina ja hyytymistekijä VIII:n (F VIII) kantajana. vwf:n puutokset tai toimintahäiriöt aiheuttavat verihiutaleiden puutteellisen adheesion ja aggregaation sekä F VIII:n pitoisuuden vähenemisen. Näistä seuraa pitkittynyt vuoto tai heikko hyytymätulppa (Lassila 2000). Von Willebrandin taudin tyypit Von Willebrandin (vw) tauti on periytyvistä vuototaudeista tavallisin. Sen kuvasi ensimmäisenä v. 1926 suomalainen Erik von Willebrand ahvenanmaalaisella tytöllä, joka myöhemmin kuoli runsaisiin kuukautisvuotoihin. vw:n tautia ilmenee tasaisesti ympäri maailmaa, joskin erilaisten diagnostisten kriteerien vuoksi sen esiintyvyys vaihtelee välillä 0,8 1,3 % (Rodeghiero ym. 1987, Werner ym. 1993). Pohjoismaissa esiintyvyyden on arvioitu olevan jopa kaksinkertainen (Blombäck ym. 1992). Menorragiapotilailla vw:n tauti on yleinen. Ruotsalaistutkimuksen pienessä aineistossa 20 %:lla (Edlund ym. 1996) ja englantilaisessa tutkimuksessa 13 %:lla menorragian takia hoitoon lähetetyistä naisista oli vw:n tauti (Kadir ym. 1998). Tuore irlantilainen objektiiviseen vuodonmääri- Duodecim 2003;119:33 40 33

Fibriiniverkko Verihiutale GP1b vwf Fibrinogeeni Endoteeli Subendoteeli Kuva. Hyytymistulpan muodostuminen. Verihiutaleet tarttuvat vauriokohdassa endoteelin kollageeniin ja mikrofibrilleihin glykoproteiini 1b -reseptorinsa (GP1b) ja von Willebrandin tekijän (vwf) välityksellä. Fibrinogeenin vaikutuksesta syntyy trombosyyttitulppa. Fibriinisäieverkko antaa hyytymälle lopullisen rakenteellisen lujuuden. tykseen perustuva menorragiatutkimus osoitti 13 %:lla menorragiapotilaista runsaan vuodon etiologiaksi vw:n taudin (Woo ym. 2002). vw:n tauti periytyy autosomissa, ja se jaetaan kolmeen päätyyppiin. Tauti luokitellaan sen mukaan, onko kyseessä vwf:n määrällinen puute vai laadullinen rakennevirhe. Tyypin 1 vw:n taudissa (lievä, vallitsevasti periytyvä) rakenteeltaan normaalia vwf:ää esiintyy tavallista vähemmän. vwf-aktiivisuus (vwf:rco) ja immunologisesti mitattu vwf:n antigeeni (vwf:ag) sekä F VIII:n aktiivisuus ovat normaalia pienemmät (yleensä noin 15 40 %). vwf:n multimeerien jakauma on normaali. Tyyppi 1 on yleisin vw:n taudin muodoista (80 90 %:lla potilaista). Tyypin 2 vw:n tauti periytyy yleensä autosomissa vallitsevasti. vwf on rakenteeltaan poikkeavaa siten, että suurikokoisimmat multimeerit puuttuvat. Tyypin 2 taustalla on paljon erilaisia mutaatioita. vwf:ag ja vwf:rco ovat vaihtelevasti vähentyneitä, mikä kuvaa vwf:n rakenteen monimuotoisia poikkeavuuksia. Jos potilaan taudissa on muita kuin tavalliseen tyyppiin 1 sopivia piirteitä, kannattaa alatyypitys tehdä, koska se vaikuttaa hoidon valintaan. Keskeisintä on erottaa tyyppi 2B, jossa esiintyy ajoittaista trombosytopeniaa. Tyypin 3 vw:n tauti periytyy peittyvästi autosomissa, ja sen ilmaantuvuus on vain 1 5/ 1 000 000. vwf puuttuu kokonaan, minkä vuoksi F VIII:n pitoisuus on myös hyvin pieni. (Kekomäki 2000). Taudissa voi ilmetä hemofilian kaltaisia nivelvuoto-oireita. vw:n tauti voi olla myös hankinnainen, jolloin yleisimpänä aiheuttajana on hypotyreoosi. Kyseessä on silloin tyyppi 1 ja tauti johtuu F VIII:n ja vwf:n synteesin vähentymisestä. (Michiels ym. 2001). vw:n tauti paranee tyroksiinihoidolla. Lääkkeistä mm. valproaatti voi myös indusoida hankinnaista vw:n tautia (Michiels ym. 2001) sekä huonontaa hyytymistapahtumaa pienentämällä fibrinogeenin ja trombosyyttien määrää ja heikentämällä niiden toimintaa. vw:n taudissa vuoto-oireita todetaan usein jo lapsuusiässä. Limakalvoverenvuodot (esim. nenäverenvuodot) ja tavallista runsaampi mustelmataipumus ovat yleisiä (Kekomäki 2000). Myöhemmin diagnostisiin tutkimuksiin johtavat esimerkiksi kita- ja nielurisojen poiston tai hampaanpoistojen jälkeiset verenvuodot tai menarkesta lähtien runsaat kuukautiset. Vuoto-oireiden voimakkuus vaihtelee ajankohdasta toiseen ja myös samassa perheessä. Taudinmääritys vw-taudin diagnoosin perustana on normaalia pienemmän vwf-aktiivisuuden (vwf:rco-tutkimus) toteaminen kahdesti vuoto-oireisella 34 R. Hurskainen ym.

henkilöllä. Vuoto-oireet ja yksi poikkeava tutkimustulos riittävät diagnoosiin, jos vw:n tauti on todettu jo aikaisemmin ensimmäisen asteen sukulaisella. Avohoidossa hemostaasin perustutkimuksiin kuuluvat trombosyyttimäärä, tromboplastiiniaika ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APT-aika) ja pitkään jatkuneessa vuototaipumuksessa vuotoaika (Rasi 1997) (taulukko). Von Willebrandin tauti voi pidentää APTaikaa, mutta testin herkkyys ei läheskään aina riitä paljastamaan lievää tautia, sillä APT-aika on normaali, jos F VIII:aa on yli 30 prosenttia plasman F VIII -normaalipitoisuudesta. Vuotoaika on normaalia pitempi tyyppien 2 ja 3 taudissa, mutta usein normaali lievässä tyypin 1 taudissa. Näin ollen tutkimukset eivät saa päättyä normaaleihin seulontakoetuloksiin, kun kliinisin perustein epäillään verenvuototautia. vwf-aktiivisuus tutkitaan erikoislaboratorioon lähetetystä hyytymistekijänäytteestä. Samalla tutkitaan F VIII -aktiivisuus ja tarvittaessa vwf-pitoisuus (vwf:ag) ja multimeerijakauma. Suhde F VIII / vwf:ag on normaalisti 1. Lievässä vw:n taudissa se on useimmiten suurempi kuin 1, mitä voidaan käyttää diagnostiikkaan erityisesti silloin, kun vwf:rco ja vwf:ag ovat viitealueen alarajalla. Tyypin 2 vw:n taudissa on tarpeen osoittaminen tai poissulkeminen. Tämä vaatii tutkittavan käyntiä erikoislaboratoriossa (Suomen Punaisen Ristin Veripalvelu, Helsinki). Erityisesti lievän vw:n taudin diagnoosiin voi olla vaikea päästä, ja toisaalta sen mahdollisuutta on hyvin vaikea sulkea pois. Käytännössä tutkimuksia joudutaan usein toistamaan. vwf-aktiivisuus vaihtelee paljon fysiologisesti, erityisesti pienillä lapsilla. vwf kuuluu akuutin vaiheen proteiineihin, ja esimerkiksi tulehdussairaus tai leikkaus suurentaa aktiivisuutta ainakin viikoksi. Raskaus, ehkäisypillerit, loppukierto, liikunta ja tupakointi lisäävät vwf:n määrää, kun taas kilpirauhasen vajaatoiminta vähentää sitä (Lusher 1996). Myös ABO-veriryhmä on otettava huomioon; vwf:n keskipitoisuus on pienin O-veriryhmässä. Hyytymistekijänäyte on suositeltu otettavaksi kuukautiskierron follikulaarivaiheessa, mielellään kierron 5. 7. päivänä, jotta hormonaalisten tekijöiden aiheuttama vaihtelu olisi mahdollisimman vähäinen (Edlund ym. 1996). Äskettäin on kuitenkin esitetty suuremman aineiston perusteella, että vwf ei vaihtelekaan normaalin kuukautiskierron aikana (Önundarson ym. 2001), joten näytteenoton ajankohdalla ei ole merkitystä. Mahdollisten vuoto-oireisten ensimmäisen asteen sukulaisten tutkimista suositellaan, kun perheessä todetaan vw:n tauti. Gynekologiset vuotohäiriöt ja von Willebrandin tauti Pitkittynyt ja runsas kuukautisvuoto (yli 80 ml kiertoa kohden) on yleisin hyytymishäiriötä sairastavien naisten oire, mutta myös välivuotoja esiintyy tavallista useammin (Lee 1999). Objektiivisesti todettua menorragiaa löytyy 65 73 %:lta vw:n tautia sairastavista naisista (Kadir ym. 1998, Lee 1999). Runsaat vuodot huonontavat merkittävästi naisten elämänlatua ja Taulukko. von Willebrandin (vw) taudin diagnostiikka. Määritys Tulos vw:n taudissa Hyytymistekijänäytteestä vwf-aktiivisuus = vwf:rco 1 pienentynyt tai puuttuu F VIII-aktiivisuus pienentynyt tai puuttuu vwf:ag, RIPA 2 ja multimeerijakauma taudin tyypittämiseksi Vuotoaika usein pidentynyt APT-aika pidentynyt vain 25 %:lla tyypissä 1 Trombosyytit yleensä normaalit, paitsi tyypissä 2B Tromboplastiiniaika normaali 1 vwf:n kyky agglutinoida trombosyyttejä ristosetiinin läsnäollessa 2 Trombosyyttien aggregoituminen ristosetiinin vaikutuksesta Nainen ja von Willebrandin tauti 35

aiheuttavat anemiaa (Lee 1999). Potilaalta, jolla on aina ollut runsaat kuukautiset ja itsellä tai suvussa muutakin verenvuototaipumusta (erityisesti limakalvoissa), on perusteltua selvittää vwf- ja F VIII -aktiivisuudet. On hyvä kuitenkin muistaa, että myös harvinaisempia hyytymistekijävajeita voi esiintyä. Kannattaa harkita laajemman hyytymistekijätutkimuksen»vuototaipumuksen selvittely» tilaamista seulontatutkimuksena erikoislaboratoriosta ainakin silloin, kun vuodossa on epätyypillisiä piirteitä eikä suvussa ole aikaisemmin todettu vw:n tautia. Etenkin nuoret anemisoivasta menorragiasta kärsivät tytöt on aihetta tutkia. Bevanin ym. (2001) selvityksessä 71:stä runsaiden kuukautisten takia poliklinikalle lähetetystä 10 19-vuotiaasta tytöstä 24 %:lla todettiin hyytymishäiriö. Useimmiten vuodon syynä oli trombosytopenia, mutta osalla todettiin tyypin 1 vw:n tauti tai häiriötä verihiutaleiden toiminnassa. Toisaalta runsaat kuukautisvuodot menarkesta lähtien ovat yleisin vw:n tautia sairastavien vuotooire. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 38:sta tyypin 1 vw:n tautia sairastavasta naisesta 93 %:lla runsaat kuukautiset olivat yleisin vuoto-oire ja ensimmäisenä vuoto-oireena ne olivat 50 %:lla (Ragni ym. 1999). Lääkehoito. Runsaiden kuukautisvuotojen hoidossa voidaan käyttää hormoneja. Ehkäisytabletit lisäävät hyytymistekijöiden II, VII, VIII, IX, X ja vwf:n määrää (Foster 1995, Kadir ym. 1999), aiheuttavat kohdun limakalvon atrofiaa ja vähentävät prostaglandiinineritystä (Siegbahn ym. 1988). Pienessä 25:n vw:n tautia sairastavan potilaan kohorttitutkimuksessa 88 % ehkäisypillerin käyttäjistä sai apua vuotoongelmaansa (Foster 1995). Hoitotulos oli riippuvainen annoksesta: suuriannoksiset pillerit vähensivät vuotoa tehokkaammin. Ehkäisypillereiden teho vuodon vähentäjänä ei ole kuitenkaan yksiselitteinen. Kolmannen polven ehkäisytablettien käyttäjistä 76 %:lla hoidon teho on ollut huono (Kouides 2001) ja on osoitettu jopa vwf:n vähenemistä (Kadir 1999). Ehkäisypillereitä kannattaa kokeilla, kun kyseessä on vw:n tautia sairastava nuori nainen eikä hoidolle ole vasta-aiheita ja tarvitaan ehkäisyä. Vastetta hoitoon on seurattava. Akuuttia runsasta vuotoa voidaan hoitaa noretisteronilla (10 mg x 3 kymmenen päivän ajan), johon liitetään desmopressiini kahdeksi päiväksi, tai pieniannoksisilla ehkäisytableteilla (1 tabletti kolmasti päivässä seitsemän päivän ajan) (Kouides 2001). Jos ehkäisytabletetteja ei voida tai haluta käyttää, vaihtoehtona on antaa keltarauhashormonia jatkuvasti tai 21 päivän jaksoissa suun kautta tai kohdunsisäisesti hormonikierukassa. Oraalisen keltarauhashormonin pitkäaikaiseen käyttöön liittyy paljon haittavaikutuksia, ja hoito keskeytetään usein. Hormonikierukka on useissa tutkimuksissa osoitettu tehokkaaksi runsaiden kuukautisten hoidossa (vuoto vähenee 93 97 %:lla). Hurskaisen ym. (2001) randomisoidussa tutkimuksessa, jossa hormonikierukkaa verrattiin kohdunpoistoon, elämänlaatu parani merkittävästi molemmissa ryhmissä. Ainoa ero ryhmien välillä oli kivun kokemisessa. Vaikka luotettavia tutkimuksia hormonikierukkahoidon tehosta verenvuototautisilla ei ole julkaistu, kliiniset hoitotulokset ovat hyviä ja hoitoa voidaan suositella. Antifibrinolyyttinen hoito traneksaamihapolla on käyttökelpoinen, koska fibrinolyyttinen aktiivisuus lisääntyy kuukautisvuodon aikana (Lee 1999). Kuukautisvuodon on raportoitu vähentyneen 54 %:lla 26 menorragiapotilaasta, kun lääkettä annettiin 1 g kuuden tunnin välein kolmen päivän ajan (Bonnar ja Sheppard 1996). Neljällä vw:n tautia sairastavalla naisella (yhdellä tyyppi 1 ja kolmella tyyppi 2) saavutettiin onnistunut hoitotulos käyttämällä 4 g:n kerta-annosta (Ong ym. 1998). Suureen traneksaamihappoannokseen voi liittyä pahoinvointia, ripulia tai vatsakipuja, mistä syystä hoidossa on hyvä pitäytyä annokseen 25 mg/kg 3 4 kertaa vuorokaudessa runsaan verenvuodon aikana (2 5 vrk). Lievässä ja joskus keskivaikeassa (2A) vw:n taudissa voidaan käyttää desmopressiinia, vasopressiinianalogia, joka lisää vwf:n ja F VIII:n määrää verenkierrossa (Mannucci ym. 1987). Lääke annetaan laskimoon, ihon alle tai nenään sumutteena. Rodeghieron ym. (1996) valikoimattomien menorragiapotilaiden aineistossa ihonalaisen hoidon teho oli hyvä 86 %:lla potilaista. Myös nenäsumutehoidosta on myöntei- 36 R. Hurskainen ym.

siä kokemuksia. Kouidesin (1998) ja Lethagenin (1999) kohorttitutkimuksissa vw:n tautia (tyyppi 1) sairastavista naisista yli 60 % oli erittäin tyytyväisiä desmopressiinihoidon tulokseen ja runsas neljännes tyytyväisiä ja vajaat 10 % ei saanut riittävää apua. Ainoa satunnaistettu 39 potilaan tutkimus osoitti vuodon vähentyneen merkitsevästi desmopressiinihoidon aikana, mutta sama tuli esiin myös lumeryhmässä Akuuttia runsasta vuotoa voidaan hoitaa noretisteronilla, johon liitetään demopressiini kahdeksi päiväksi, tai pieniannoksisilla ehkäisytableteilla. (Kadir ym. 2000). Desmopresiinin suositeltavasta käytöstä ei ole vielä konsensusta, mutta kliinisesti näyttää perustellulta antaa alle 50 kg painaville yksi 150 µg:n nenäsuihke päivässä ja yli 50 kg painaville kaksi. Hoidon pituudeksi on suositeltu kahta päivää (Siegel ja Kouides 2002). Desmopressiinilla hoidetuilla esiintyy yleisenä haittavaikutuksena kasvojen punoitusta, harvemmin pahoinvointia, väsymystä, päänsärkyä ja turvotusta (Kouides 2001). Lääkettä ei tulisi käyttää, jos vw:n taudin alatyyppiä ei tunneta, sillä lääkkeen käyttöä pidetään vasta-aiheisena tyypin 2B muodossa trombosytopenian lisääntymisvaaran takia. Vaikeassa vw:n taudissa (tyyppi 3) hoito ei tehoa. Kouristustaipumusta omaavien, iäkkäiden sekä sydän- ja verisuonitautia sairastavien hoitoon desmopressiinia ei suositella. Useimmat tulehduskipulääkkeet vähentävät verihiutaleiden adheesiota ja aggregaatiota, ja siksi niiden käyttöä tulee välttää hyytymishäiriöpotilailla. Asetyylisalisyylihappoa sisältävät lääkkeet ovat vasta-aiheisia (Dale ym. 1983). Kirurgiset toimenpiteet. Tutkimustoimenpiteenä tehtävää kohtuontelon kaavintaa on vältettävä. Kaavinnalla poistetaan jo muodostuneet verihiutale- ja fibriinikertymät kohdun limakalvolta, jolloin verenvuoto-ongelma vain pahenee. Kaavinnan jälkeen viidesosalla naisista esiintyy verenvuotoa, joten vuodon tehokkaaseen ehkäisyyn tulee kiinnittää huomioita pienemmissäkin kirurgisissa toimenpiteissä (Greer ym. 1991). Jos lääkehoidon teho menorragiaan ei ole riittävä, voidaan kohdun limakalvo poistaa kirurgisesti tai lämmön avulla tai tehdä kohdunpoisto. Lämpöpallohoitoon liittyy pienempi vuotoriski kuin muihin kirurgisiin hoitoihin, mutta silti vuotoprofylaksiasta tulisi huolehtia antamalla desmopressiinia ennen toimenpidettä ja kaksi päivää sen jälkeen (Kouides 2001). Kohdunpoistoihin liittyy merkittävästi suurentunut verenvuotoriski: vuotokomplikaatiota on kuvattu esiintyneen jopa puolella potilaista. Tyyppien 1 ja 2A potilaille voidaan antaa desmopressiinia 0,3 µg/kg 50 ml:ssa 0,9-prosenttista keittosuolaliuosta 30 minuutin suonensisäisenä infuusiona. Se suurentaa vwf:n aktiivisuuden 30 minuutissa 3 5- kertaiseksi perustasosta. Desmopressiinia voidaan antaa myös tuntia ennen leikkausta 0,3 µg/kg ihon alle tai 300 µg nenän kautta. Suurten leikkausten yhteydessä desmopressiinin anto voidaan uusia 8 12 tunnin välein ensimmäisen vuorokauden aikana ja sen jälkeen tarvittaessa 12 24 tunnin välein. Pitkittyneen käytön yhteydessä (yli 48 tuntia) tulee nesteiden saanti rajoittaa 1 500 2 000 ml:aan vuorokaudessa ja seurata seerumin natriumpitoisuutta (Kouides 2001). Desmopressiinin antoa on hyvä säädellä hyytymistekijämittauksin. Jos suurehko toimenpide ajatellaan tehtäväksi desmopressiinin suojassa, olisi toivottavaa varmistaa vaste lääkkeeseen ennen leikkausta. Lisäksi ensimmäisenä leikkauksenjälkeisenä aamuna suositellaan otettavaksi näyte F VIII- ja vwf-aktiivisuusmäärityksiin. Hyytymistekijäarvoissa esiintyy paljon vaihtelua, eikä ole tarkoituksenmukaista lisätä F VIII:n ja vwf:n aktiivisuuksia tarpeettoman suuriksi. Niiden potilaiden leikkauksiin, joilla desmopressiinin teho on huono (ainakin keskivaikea tai vaikea vw:n tauti), tulee varata hyytymistekijävalmistetta ja elektiiviset leikkaukset on paras ajoittaa alkuviikkoon, koska siten hyytymistekijäarvojen laboratorioseuranta on mahdollista. Hyytymistekijävalmisteen käytöstä voi konsultoida SPR:n Veripalvelun hemostaasiosastoa. Nainen ja von Willebrandin tauti 37

Raskauteen liittyvät ongelmat Raskauden aikana tapahtuu normaalisti F VIII:n ja vwf:n aktiivisuuksien fysiologinen kasvu. Näin tapahtuu myös tyypin 1 vw-potilailla. Useilla tyyppien 2 ja 3 potilailla raskaus ei aiheuta mitään muutoksia pitoisuuksissa. Tyypin 2B potilailla trombosytopenia saattaa pahentua. (Kouides 2001). Vaikka hyytymistekijöiden normaalistumista tapahtuu, tyypin 1 vw-potilailla F VIIIja vwf-arvot suurenevat usein asteittain siten, että merkittävä muutos tapahtuu vasta raskauden toisesta kolmanneksesta lähtien (Lee 1999). Siksi verenvuotoa sairastavilla naisilla esiintyy enemmän alkuraskauteen liittyviä vuoto-ongelmia, mutta ennen synnytystä verenvuotoja ei ole enemmän kuin normaaliväestöllä (Kadir ym. 1998). Englantilaisen kirjallisuuskatsauksen mukaan 33 %:lla vw:n tautia sairastavista naisista on esiintynyt ensimmäisen trimesterin aikaista verenvuotoa (normaaliväestössä 16 %:lla) (Kadir ym. 1998). Kyseessä saattaa olla osittain kliininen harha aktiivisemman hoitoon hakeutumisen takia, sillä keskenmenoja kyseisillä naisilla ei ole tapahtunut merkitsevästi enempää (21 % vs 16 %). Synnytyksissä vw:n taudin tyyppiin 1 liittyy vain harvoin vakavia verenvuotoja, mutta useat tutkimukset ovat osoittaneet suurentuneen vuotoriskin. Synnytyksenjälkeisen primaarin runsaan vuodon (yli 500 ml) riski on normaalisynnytyksessä 3 5 %, mutta vuototautia sairastavan naisen synnytyksessä 16 28 % (Greer ym. 1991, Kadir ym. 1998). Synnytyksen jälkeen ilmenevä estrogeenipitoisuuden nopea väheneminen, josta seuraa FVIII- ja vwf-arvojen pieneneminen, lisää synnytyksenjälkeisen sekundaarisen vuodon riskiä viiden viikon ajan (Kouides 2001). Sekundaarisia vuotoja on raportoitu esiintyneen 25 %:lla vuototautisista (normaalisynnyttäjillä osuus on 1,3 %). Verenvuotoa sairastavilla naisilla esiintyy enemmän alkuraskauteen liittyviä vuoto-ongelmia, mutta ennen synnytystä verenvuotoja ei ole enemmän kuin normaaliväestöllä. Kirjallisuudessa on esitetty suosituksia vw:n tautia sairastavan naisen synnytyksen hoidosta (Lee 1999). Tyypin 1 potilaat tulisi testata kuukausi ennen laskettua aikaa. Jos F VIII:n aktiivisuus on yli 50 % ja vwf:n yli 50 %, peripartuaalinen profylaksia on todennäköisesti tarpeeton. Tyypin 1 profylaksiaa tarvitseville sekä tyyppien 2 ja 3 potilaille tulisi antaa vwf:ää sisältävää konsentraattia synnytyksen alusta, ja antoa on syytä jatkaa seitsemän vuorokautta keisarileikkauksen jälkeen tai 4 5 vuorokautta alatiesynnytyksen jälkeen. Nykyisin käytössä olevan hyytymistekijävalmisteen antamista suositellaan laboratorioseurannan mukaan. Näytteet tutkitaan SPR:n Veripalvelun hemostaasiosastossa, josta annetaan pyydettäessä myös suosituksia valmisteen annoksista. Desmopressiinin käytöstä ennen syntymää on vähän tutkimuksia. On esitetty epäily sikiön neonataalisen hyponatremiariskin lisääntymisestä, ja siksi desmopressiinia on suositeltu annettavaksi vasta napanuoran sulkemisen jälkeen tyyppien 1 ja 2A potilaille kuten leikkauspotilaille. Lääkettä voi käyttää imetyksen aikana. Sekundaariseen synnytyksenjälkeiseen verenvuotoon desmopressiinia käytetään samoin annoksin kuin menorragiapotilalla. Pitkittyneen synnytyksenjälkeisen vuodon hoitoon voidaan käyttää myös fibrinolyysin estäjää. Keskenmenon yhteydessä naisille annetaan desmopressiinia tai hyytymistekijävalmistetta kuten gynekologisten toimenpiteiden yhteydessä (Kouides 2001). Verenvuototautipotilaan synnytys hoidetaan ensisijaisesti alateitse. Synnytyskanavan ja perineumin vaurioitumisen estoon pitää kiinnittää huomiota ja lihaksensisäisiä ruiskeita tulisi välttää. Jos F VIII:n aktiivisuus on yli 50 % ja vwf:n yli 50 %, epiduraalipuudutus on mahdollinen. Jos katetri jätetään paikalleen normaalia pidemmäksi aikaa, suositellaan ennen sen poistoa hyytymistekijäaktiivisuuksien määritystä (Walker ym. 1994). 38 R. Hurskainen ym.

Lopuksi Viime vuosikymmenenä on tapahtunut huomattavaa edistystä erityisesti tyypin 1 vw:n taudin obstetristen ja gynekologisten näkökohtien selvittämisessä. Edelleen on kuitenkin selvästi tarvetta saada kontrolloiduilla tutkimuksilla diagnostiikkaan ja hoitokäytäntöihin lisäselvitystä, jonka perusteella voitaisiin luoda yhtenäiset suositukset vw:n tautia sairastavien naisten verenvuoto-ongelmien hoidosta. Oikea diagnoosi ja asianmukainen hoito voivat parantaa näiden naisten elämänlaatua oleellisesti. American College of Obstetricians and Gynaecologists on antanut hiljattain suosituksen vw:n taudin diagnosoimiseksi ja hoito-ohjeiden taustaksi (Committee Opinion 2001), ja se voisi olla sovellettavissa myös suomalaiseen käytäntöön. Suosituksen mukaan nuoret, joilla on vaikea menorragia, pitäisi seuloa vw:n taudin suhteen ennen hormonihoidon aloittamista. Tauti löydetään oletettavasti kolmasosalta. Von Willebrandin tautia on syytä seuloa myös niiltä aikuisilta naisilta, joilla on merkittävän runsaat kuukautiset. Oletettavissa on, että tauti löydetään 13 20 %:lta. Runsaiden kuukautisten takia kohtua ei pitäisi poistaa, ennen kuin vuotohäiriön mahdollisuus on selvitetty. RITVA HURSKAINEN, LT, erikoislääkäri ritva.hurskainen@stakes.fi ERJA HALMESMÄKI, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n naistenklinikka Haartmaninkatu 2 00290 Helsinki VESA RASI, dosentti, ylilääkäri Suomen Punaisen Ristin Veripalvelu, kliiniset palvelut Kivihaantie 7 00310 Helsinki ANNE MÄKIPERNAA, dosentti, erikoislääkäri Suomen Punaisen Ristin Veripalvelu, kliiniset palvelut Kivihaantie 7 00310 Helsinki Kirjallisuutta Blombäck M, Eneroth P, Andersson O, Anvret M. On laboratory problems in diagnosing mild von Willebrand s disease. Am J Hematol 1992; 40:117 20. Bevan J, Maloney KW, Hillery CA, ym. Bleeding disorders: A common cause of menorrhagia in adolescents. J Pediatr 2001;138:856 61. Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996;313:579 82. Committee Opinion. von Willebrand s disease in gynecologic practice. Obstr Gyn 2001;98:1185 7. Dale J, Thaulow E, Myhre E, Parry J. The effect of a thromboxane synthetase inhibitor, dazoxiben and acetosalicylic acid on platelet function and prostaglandins metabolism. Thromb Haemost 1983; 50:703 6. Edlund M, Blombäck M, von Schoultz B, Andersson O. On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders. Am J Hematol 1996;53:234 8. Foster PA. The reproductive health of women with von Willebrand Disease unresponsive to DDAVP: results of an international survey. On behalf of the Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995;74(2):784 90. Greer I, Lowe G, Walker J, Forbes C. Haemorrhagic problems in obstetrics and gynaecology in patients with congenital coagulopathies. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:909 18. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P, ym. Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial. Lancet 2001;357:273 7. Kadir R, Economides D, Sabin C, ym. Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998;351:485 9. Kadir R, Economides D, Sabin C, Owens D, Lee C. Variations in coagulation factors in women: effects of age, ethnicity, menstrual cycle and combined oral contraceptive. Thromb Haemost 1999; 82:1456 61. Kadir R, Economides D, Lee C. DDAVP nasal pray for treatment of menorrhagia in women with inherited bleeding disorders: a prospective randomized placebo-controlled cross-over study. Haemophilia 2000;6:242. Kekomäki R. Von Willebrandin tauti. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Veritaudit. 2. painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s. 493 500. Kouides PA. Females with von Willebrand disease: 72 years as the silent majority. Haemophilia 1998;4:665 76. Kouides PA. Obstetric and gynaecological aspects of von Willebrand disease. Best Pract Res Clin Haematol 2001;14:381 99. Lassila R. Veren hyytyminen ja fibrinolyysi. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Veritaudit. 2. painos. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s. 450 60. Lee CA. Women and von Willebrand disease. Haemophilia 1999;5 (Suppl 2):38 45. Lethagen S. Desmopressin in the treatment of women s bleeding disorders. Haemophilia 1999;5(4):233 7. Lusher J. Screening and diagnosis of coagulation disorders. Am J Obstet Gynecol 1996;175:778 83. Mannucci P, Vicente V, Alberca I, ym. Intravenous and subcutaneous administration of desmopressin (DDAVP) to hemophiliacs: pharmacokinetics and factor VIII responses. Thromb Haemost 1987;58:1037 9. Michiels JJ, Budde U, Planken M, ym. Acquired von Willebrand syndromes: clinical features, aetiology, pathophysiology, class-ification and management. Best Pract Res Clin Haematol 2001; 2:401 36. Ong YL. Hull DR. Mayne EE. Menorrhagia in von Willebrand disease successfully treated with single daily dose tranexamic acid. Haemophilia 1998;4:63 5. Ragni MV, Bontempo FA, Cortese Hassett A. Von Willebrand disease and bleeding in women. Haemophilia 1999;5:313 7. Rasi V. Hyytymistutkimukset. Duodecim 1997;113:1263 70. Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand s disease. Blood 1987;69:454 9. Nainen ja von Willebrandin tauti 39

Rodeghiero F, Castaman G, Mannucci P. Prospective multicenter study on subcutaneous concentrated desmopressin for home treatment of patients with von Willebrand disease and mild or moderate hemophilia A. Thromb Haemost 1996;76:692 6. Siegbahn A, Ruusuvaara L. Age dependence of blood fibrinolytic components and the effects of low-dose oral contraceptives on coagulation and fibrinolysis in teenagers. Thromb Haemost 1988; 60:361 4. Siegel J, Kouides A. Menorrhagia from a haematologist s point of view. Part II: management. Haemophilia 2002;8:339 47. Walker ID, Walker JJ, Colvin BT, ym. Investigation and management of haemorrhagic disorders in pregnancy. Haemostasis and Thrombosis Task Force. J Clin Pathol 1994;47:100 8. Werner E, Broxson E, Tucker E, ym. Prevalence of von Willebrand disease in children: A multiethnic study. J Pediatr 1993;123:893 8. Woo Y, White R, Corbally M, ym. von Willebrand s disease: an important cause of dysfunctional uterine bleeding. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:89 93. Önundarson P, Gudmundsdottir BR, Arnfinnsdorrit AV, Kjeld M, Òlafson Ö. Von Willebrand factor does not vary during normal menstrual cycle. Thromb Haemost 2001;85:183 4. Mitä opin 1. Von Willebrandin taudin diagnostiikassa tärkeitä tutkimuksia ovat a) trombosyyttimäärä b) vwf:n aktiivisuus c) F VIII:n aktiivisuus d) vwf-pitoisuus ja multimeerijakauma e) tromboplastiiniaika 2. Tyypin 1 von Willebrandin tautia sairastavan naisen menorragian hoitoon sopivat a) traneksaamihappo b) sylkinen keltarauhashormoni c) ehkäisypillerit d) asetyylisalisyylihappo e) desmopressiini 3. Von Willebrandin tautia sairastavan naisen synnytyksen hoitoa varten a) on suositeltavaa testata kaikki potilaat kuukausi ennen synnytystä b) tyypin 1 potilaita varten varataan desmopressiinia c) profylaksiaa ei tarvita, jos F VIII:n aktiivisuus on 40 % ja vwf:n aktiivisuus 30 % d) tyyppien 2 ja 3 potilaille annetaan vwf:ää sisältävää valmistetta normaalisynnytyksen alusta 4 5 päivän ajan e) synnytys hoidetaan ensisijaisesti alateitse Oikeat vastaukset sivulla 78. 40