37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet Yleistä Hyytyän eli trobin uodostus on keskeinen osa heostaasia, joka käynnistyy verisuoneen kohdistuneen trauan seurauksena. Sen fysiologisena tarkoituksena on verenvuodon tyrehdyttäinen. Tää tapahtuaketju alkaa verisuonivaurion laukaiseana verisuonten supistuisena. Sitä seuraa verisuonen seinään endoteelisolujen, trobosyyttien ja veren hyytyisjärjestelän oniutkainen vuorovaikutusketju, joka lopulta johtaa trobosyyteistä ja fibriinistä koostuvan hyytyän syntyyn. Hyytyää rajoittava fibrinolyyttinen järjestelä käynnistyy jo hyytyän uodostuisen aikana. Sen tarkoituksena on liuottaa tehtävänsä tehnyt trobi hajottaalla fibriiniä sitä ukaa, kun vauriokohta paranee. Paitsi verenvuotoon johtavan verisuonivaurion yhteydessä, trobinuodostus voi käynnistyä yös endoteelivaurioiden seurauksena. Syy voi olla. ateroatoottinen vaurio verisuonen seinäässä. Trobi, joka on tällöin heostaasin kannalta tarkoitukseton, ahtauttaa verisuonia ja voi johtaa paikallisen verenkierron tukkeutuiseen. Jos trobi irtoaa tai lohkeaa, se voi siirtyä verenkierron ukana eboluksena uualle eliistöön ja aiheuttaa siellä paikallisen verenkierron tukkeutuisen. Sepelvaltiossa oleva trobi aiheuttaa sydäninfarktin, joka on tavallisin kuoleansyy Suoessa. Aivoverenkierron tukkeutuinen joko trobin tai ebolian seurauksena on yös tärkeä sairastavuuden ja kuolleisuuden syy, saoin kuin keuhkoebolia, joka on alaraajojen tai lantion syvien laskioiden troboosin koplikaatio. Koska troboeboliset taudit ovat yleisiä ja vakavia sairauksia, niiden estäiseen ja hoitaiseen tarkoitetut lääkeaineet ovat tärkeitä. verenvuoto endoteelivaurio Hyytyän uodostuinen Hyytyän uodostuinen (kuva 37-1) vaatii aina trobosyyttien aktivoituisen. Vauriokohdan paljastuneet kollageenisäikeet aktivoivat verenkierrossa lepotilassa kiertäneet trobosyytit. Aktivoi- trobosyytit 595
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Kuva 37-1. Hyytyän uodostuinen ja fibrinolyysi yksinkertaistettuina. hyytyisjärjestelä duttuaan ne kiinnittyvät vauriokohtaan ja erittävät trobosyyttien aggregaatiota lisääviä aineita, kuten adenosiinidifosfaattia (ADP) ja troboksaani A 2 :ta. Trobosyyttejä aggregoituu tällöin runsaasti vauriokohtaan. Kudosvaurion yhteydessä aktivoituu saaan aikaan yös veren hyytyisjärjestelä, joka koostuu onista ns. hyytyistekijöistä. Hyytyiskaskadin tehtävänä on tuottaa trobiinia, joka on seeruin proteaasi. Trobiini uuttaa trobosyytteihin kiinnittyneen fibrinogeenin fibriiniksi, joka polyerisoituu ja uodostaa säikeisen verkoston. Tää tekee hyytyästä tiiviin ja pitää sen paikoillaan. Nopean verenvirtauksen alueilla, kuten valtioissa, trobi uodostuu pääasiassa trobosyyteistä (valkoinen trobi). Hitaaan vir- 596
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet tauksen alueella, kuten laskioissa, trobi sisältää runsaasti yös punasoluja (punainen trobi). Tää voi selittää sen, että trobosyyttien estäjät ehkäisevät etenkin valtioiden trobeja ja antikoagulantit ovat tehokkaapia laskiotroboosien estäjiä. Fibrinolyyttinen järjestelä käynnistyy hyytyän uodostuisen aikana. Kudoksista erittyvät plasinogeeniaktivaattorit uuttavat plasinogeenin plasiiniksi. Plasiini estää hyytyän laajeneisen ja liuottaa uodostunutta fibriiniä haavan parantuessa. Troboosialttiuteen voidaan vaikuttaa toienpiteillä ja lääkkeillä trobien synnyn ja uodostuisen eri vaiheissa. Varsinaiset antitroboottiset lääkeaineet jaetaan vaikutuskohtansa ukaisesti antikoagulantteihin, jotka estävät veren hyytyisjärjestelän noraalia toiintaa, trobosyyttien toiintaa estäviin lääkkeisiin sekä trobolyyttisiin lääkeaineisiin, jotka liuottavat fibriinitrobeja lisääällä fibrinolyysiä. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkkeet on esitetty taulukossa 37-1. Veren hyytyisjärjestelä Yleinen kulku Veren hyytyinen tapahtuu reaktioketjuna (kuva 37-2), jossa hyytyistekijät (tsyogeenit) aktivoituvat uuttuen proteaaseiksi, jotka pilkkovat toisia hyytyistekijöitä uuttaen ne aktiivisiksi proteaaseiksi. Hyytyisen eri vaiheiden reaktioihin voivat osallistua edellisessä vaiheessa uodostunut proteaasi, seuraavan vaiheen tsyogeeni, nonentsyaattinen kofaktori, Ca 2+ sekä reaktiopinta, jonka tarjoaa trobosyyttien pinta in vivo. Tapahtuaketjun tuloksena syntyy trobiinia (tekijä IIa), joka pilkkoo fibri-nogeenin polypeptidiketjuista ainohappoja siten, että sen ultieerinen rakenne rikkoutuu. Näin uodostuu onoeeristä fibriiniä, joka uodostaa geeliäisen säikeistön. Hyytyistekijä XIII:n vaikutuksesta tapahtuu fibriinionoeerien välinen transglu-tainaatio, jolloin fibriinionoeerit polyerisoituvat ja uodostuu tiukka hyytyä. Hyytyinen kestää lasiputkessa 4 8 inuuttia. Kalsiuin saostainen plasasta oksalaatilla, sitraatilla tai EDTA:lla ehkäisee useita hyytyistapahtuan reaktioita, ja sillä voidaan hyvin ehkäistä verinäytteiden hyytyinen in vitro. Ulkoinen ja sisäinen järjestelä Hyytyinen käynnistyy verisuonen vaurioituessa ns. ulkoisen järjestelän kautta (ulkoinen viittaa veren ulkopuoliseen tekijään eli kudostekijään, josta käytetään yös nieä kudostroboplastiini eli hyytyistekijä III). Reaktioketju saa alkunsa, kun hyytyistekijät VII ja VIIa aktivoituvat kudostekijän vaikutuksesta kudosvaurion yhteydessä. Tällöin tekijä X uuttuu Xa:ksi. Tekijä Xa puolestaan katkaisee protro- fibrinolyysi Taulukko 37-1. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet. *-erkillä erkityt yhdisteet eivät ole käytössä Suoessa. Aktivoituneiden hyytyistekijöiden toiintaa estävät antikoagulantit hepariini pieniolykyyliset hepariinit -daltepariini -enoksapriini -nandropariini -tintsapariini -revipariini -danaparoidi lepirudiini desirudiini antitrobiini III Hyytyistekijöiden synteesiä estävät antikoagulantit varfariini dikuaroli* fenindioni* Trobosyyttien toiintaa estävät lääkkeet asetyylisalisyylihappo dipyridaoli klopidogreeli tiklodipiini ridogreeli absiksiabi tirofibaani eptifibatidi laifibaani iloprosti (ASA) Trobolyyttiset lääkkeet (plasinogeenin aktivaattorit) streptokinaasi alteplaasi reteplaasi urokinaasi* antreplaasi Antifibrinolyyttiset lääkkeet traneksaaihappo aprotiniini 597
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Kuva 37-2. Veren hyytyisjärjestelä ja antikoagulanttien vaikutuskohdat siihen. Paksu nuoli kuvaa proteaasiaktiivisuutta. KT = kudostekijä, FL = fosfolipidi biinista (II) kaksi peptidisidosta, jolloin uodostuu trobiinia (IIa). Xa vaatii toiiakseen Ca 2+ :n, fosfolipidien ja hyytyistekijä V:n läsnäolon; nää uodostavat yhdessä ns. protrobinaasikopleksin aggregoituneiden trobosyyttien pinnalla. Hyytyinen voi käynistyä yös ns. sisäisen järjestelän kautta, kun hyytyistekijä XII, veressä oleva prekallikreiini ja kininogeeni joutuvat kontaktiin negatiivisesti varautuneen pinnan (kollageeni tai ateroskleroottinen plakki in vivo, lasi tai kaoliini in vitro) kanssa. Tällöin XII uuttuu XIIa:ksi, XI uuttuu XIa:ksi ja IX uuttuu IXa:ksi. Hyytyistekijä IXa uuttaa tekijän X puolestaan Xa:ksi, inkä jälkeen reaktioketju on saa kuin ulkoisessa järjestelässä. Sisäinen järjestelä voi aktivoitua yös ulkoisen järjestelän ollessa jo aktivoitunut, sillä hyytyistekijä VIIa voi aktivoida yös tekijää IX kudostekijän läsnäollessa. Hyytyistekijät Veren hyytyistekijät on nueroitu (I XIII), utta nueroinnin lisäksi käytetään yös kansainvälistä niistoä. Vain osa hyytyistekijöistä toiii proteaaseina (tekijät II, VII, IX, X, XI ja XII), niiden aktiivisena yksikkönä toiiva karboksyylihappopää on hoologinen trypsiinin kanssa. Hyytyistekijöiden II, VII, IX ja X ainopään glutaaattien uuttuinen aksassa gaakarboksiglutaaateiksi, jotka sitovat Ca 2+ :a ja fosfolipidejä, on välttäätöntä niiden proteaasiaktiivisuudelle ja veren hyytyiselle. Näiden 598
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet hyytyistekijöiden gaakarboksylaatiosta huolehtiva karboksylaasi vaatii toiiakseen pelkistynyttä K-vitaiinia. Oraaliset antikoagulantit estävät kahdessa peräkkäisessä reaktiossa K-vitaiinia pelkistävien entsyyien (K-vitaiiniepoksidireduktaasi, K-vitaiinikinonireduktaasi) toiintaa, jolloin syntyvät hyytyistekijät eivät sido Ca 2+ :a ja fosfolipidejä. Osa hyytyistekijöistä toiii nonentsyaattisina kofaktoreina (tekijä Va tekijälle Xa ja tekijä VIIIa tekijälle IXa) hyytyiskaskadissa. Myös kudostekijä (III) on nonentsyaattinen lipoproteiini, joka lisää suuresti hyytyistekijöiden VII ja VIIa proteolyyttistä tehoa. Kudostekijää esiintyy fibroblastien ja sileiden lihassolujen pinnalla eikä se joudu noraalitilanteessa tekeiseen kiertävän veren kanssa. Harvinaisissa tilanteissa yös endoteelisolut voivat tuottaa pinnalleen kudostekijää kiertävien endotoksiinien, TNFα:n tai interleukiini-1:n vaikutuksesta. Näitä syntyy. vaikeissa infektioissa, joissa voi tapahtua patologista veren hyytyistä (DIC = disseinated intravascular coagulation). Hyytyistekijöiden puutos johtuu tavallisiin aksasairaudesta, utta se voi johtua yös K-vitaiinin puutteeesta. Tunnetaan yös harvinaisia perinnöllisiä puutoksia, kuten heofilia A:ssa hyytyistekijä VIII:n puutos ja heofilia B:ssä hyytyistekijä IX:n puutos. Hyytyistekijöitä voidaan korvata antaalla jääplasaa tai yksittäisiä hyytyistekijöitä sisältäviä valisteita, joista Suoessa on saatavissa VIIa-, VIII- ja IX-valisteita. K-vitaiinin anto on perusteltua joissakin hyytyishäiriöissä. Luonnolliset antikoagulantit Veressä on noraalitilanteessa useita tekijöitä, jotka estävät veren hyytyistä. Trobosyyttien aggregaatio estyy terveessä verisuonessa. prostasykliinin vaikutuksesta. Plasassa esiintyvä antitrobiini III on proteaasi, joka inaktivoi onia hyytyistekijöitä (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa). Endoteelisoluista erittyy paikallisesti pieniä ääriä hepariinisulfaattia, joka stiuloi antitrobiinia. Aktivoitunut proteiini C (APC) taas pilkkoo aktivoituneena hyytyistekijöitä Va ja VIIa proteiini S:n läsnäollessa (kuva 37-2). Proteiini C:n täytyy toiiakseen olla gaakarboksyloitunut (K-vitaiinista riippuvainen karboksylaasi). Sen aktivoituinen vaatii yös trobiinin ja trobooduliinin läsnäolon. Plasassa esiintyy lisäksi liporoteiiniin assosioituva hyytyisen estäjä (LACI), joka estää hyytyistekijää Xa ja hyytyistekijä VII-kudostekijäkopleksia, sekä uita hyytyistekijöiden estäjiä kuten alfa 2 -antitrypsiini ja kopleentti C1. Antikoagulantit Antikoagulantit jaetaan kahteen pääryhään, välittöästi vaikuttaviin antikoagulantteihin, joista tärkein on hepariini, sekä välillises- 599
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Historiaa Hepariini on tärkein välittöästi vaikuttava antikoagulantti. Se löytyi vuonna 1916, kun aerikkalainen lääketieteen opiskelija J. McLean havaitsi, että aksaekstrakti pidentää veren hyytyisaikaa. Myöhein on käynyt ili, että hepariinia esiintyy pääasiassa ns. Ehrlichin syöttösoluissa, joita joillakin eläinlajeilla toisin kuin ihisellä on runsaasti aksassa. Kliiniseen käyttöön hepariini tuli 1930-luvun lopulla, ja se uutti radikaalisti troboosisairauksien hoidon. ti vaikuttaviin antikoagulantteihin, joista tärkeiät ovat kuariinija indandionijohdokset (ns. oraaliset antikoagulantit). Välittöästi vaikuttavat antikoagulantit vaikuttavat suoraan aktivoituneisiin hyytyistekijöihin, välillisesti vaikuttavat sen sijaan estävät hyytyistekijöiden uodostuista aksassa. Aktivoituneiden hyytyistekijöiden toiintaa estävät antikoagulantit Hepariini rakenne valistus Perinteinen hepariini eli fraktioiaton hepariini on ukopolysakkaridi, joka sisältää jopa 40 % esteröitynyttä rikkihappoa. Hepariiniolekyyli uodostuu ketjusta, jonka perusrakenneosana on glukosaiinin ja glukuronihapon uodostaa yksikkö. Suuren esterisulfaattipitoisuuden vuoksi hepariini on voiakas happo. Kliinisesti sitä käytetään joko natriu- tai kalsiusuolana. Hepariinia on eliistössä varastoituneena syöttösolujen eritysjyväsiin, joista sitä vapautuu vain vähän terveessä eliistössä. Lääkkeellinen hepariini valistetaan eristäällä sitä runsaasti syöttösoluja sisältävistä kudoksista, kuten sian suolen liakalvosta tai naudan keuhkoista. Eristyksen aikana hepariini pilkkoutuu erikokoisiksi olekyyleiksi, joiden olekyylipaino on 4 000 30 000 D. Hepariinin koostuus voi siis vaihdella, utta seoksen biologinen vaikutus on kuitenkin saanlainen. Hepariini kvantifioidaan biologisesti ääritettävinä yksikköinä: 1 g hepariinia vastaa noin sataa kansainvälistä yksikköä. Hepariinin vaikutusekanisi Hepariinin hyytyistä ehkäisevä vaikutus perustuu siihen, että hepariini sitoutuu plasassa antitrobiini III:een, joka estää proteaaseina toiivia hyytyistekijöitä. Ilan hepariinia antitrobiinin III:n sitoutuinen hyytyistekijöihin on hyvin hidasta, utta hepariini nopeuttaa sitä noin tuhatkertaisesti. Hepariinin sitoutuessa antitrobiini III:n uoto uuttuu ja tällöin antitrobiini III pääsee kontaktiin aktivoituneiden hyytyistekijöiden, kuten trobiinin, Xa:n, IXa:n, XIa:n, XIIa:n ja XIIIa:n kanssa, ja pystyy nopeasti inaktivoiaan ne. Näiden hyytyistekijöiden entsyyiaktiivisuuden loppuessa hyytyiskaskadin toiinta häiriintyy onessa vaiheessa (kuva 37-2). Hepariini sitoutuu saaan aikaan sekä antitrobiini III:een että aktivoituneeseen hyytyistekijään; vain tekijä Xa:n estossa antitrobiini III:een sitoutuista ei tapahdu. Kun antitrobiinii III on tarttunut hyytyistekijään, hepariini irtoaa kopleksis- 600
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet ta. Hyytyisen eston kannalta tärkein vaikutus on trobiinin ja Xa:n toiinnan estyinen, jolloin fibrinogeenin uuttuinen fibriiniksi estyy. Kun hepariinia annetaan laskioon, aksiivaikutus saadaan uutaassa inuutissa ja ihonalaisruiskeella 2 4 tunnin kuluttua. Koska hepariini vaikuttaa suoraan useisiin hyytyistekijöihin, sen vaikutus tulee esiin yhtä hyvin in vitro kuin in vivo. Hepariinin uut vaikutukset Hepariini vähentää tehokkaasti aterian jälkeistä hyperlipeiaa, jolloin kyloikronien saentaa plasa kirkastuu. Vaikutus perustuu hepariinin aiheuttaaan lipoproteiinilipaasin vapautuiseen kudoksista verenkiertoon. Tää entsyyi hajottaa kyloikronien sisältäiä triglyseridejä vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseridiksi. Hepariinilla on lisäksi lievä anti-inflaatorinen vaikutus sekä lievä verisuonia laajentava vaikutus. Suurilla hepariiniannoksilla on yös trobosyyttien aggregaatiota estävä vaikutus. lipolyyttinen vaikutus anti-inflaatorinen vaikutus Hepariinin farakokinetiikka Hepariini häviää plasasta annoksesta riippuvaisella nopeudella: eliinaatio hidastuu annoksen suuretessa. Kun kerta-annosta laskioon lisätään annoksesta 200 KY/kg kaksinkertaiseksi, hepariinin puoliintuisaika plasassa pitenee 1½ tunnista noin 2½ tuntiin. Toisaalta annoksen pienentäinen tasolle 100 KY/kg lyhentää puoliintuisajan noin yhteen tuntiin. Hepariini inaktivoituu etaboloitualla aksassa, utta etaboliaa ei tunneta yksityiskohtaisesti. Eliinaation nopeus vaihtelee yksilöittäin. Pieni, annoksen suuruudesta riippuvainen osa hepariinista erittyy uuttuattoana virtsaan. Hepariini ei läpäise istukkaa eikä siirry äidinaitoon, joten sitä voidaan antaa yös raskauden tai ietyksen aikana. Hepariini hajoaa suolistossa, ja siksi se on annettava parenteraalisesti. Hepariinihoito voidaan antaa jatkuvana laskioinfuusiona, toistuvina laskioon annettavina annoksina tai ruiskuttaalla aine ihon alle. Jatkuva infuusio on periaatteessa ihanteellisin hepariinin antotapa. Hepariinin kliiniset käyttötavat Hoito aloitetaan antaalla laskioon kerta-annos, tavallisesti 5 000 KY, ja sen jälkeen infuusiota jatketaan yleisiin nopeudella 30 000 40 000 KY/vrk hyytyisaika-arvojen ukaisesti. Toistuvina laskioruiskeina annettaessa hepariinin vuorokausiannos on yleensä hepariinihoito Valisteita Heparinu, hepariini (Hepaflex, Heparin, Trobosol ) 601
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet troboosiprofylaksi hoidon valvonta käyttöaiheet haittavaikutukset yhteisvaikutukset 40 000 70 000 KY/vrk jaettuna neljään tai kuuteen antoerään. Ihon alle hepariini annetaan tavallisesti 12 tunnin välein. Sekä infuusiona että ihon alle annetun hepariinilääkityksen vaikutusta on ehdottoasti tarkkailtava laboratoriokokein. Laskioruiskeina annettava hepariinihoito ei välttäättä edellytä laboratoriotarkkailua, utta se on silloinkin suotavaa. Pieniä ihon alle ruiskutettavia hepariiniannoksia voidaan käyttää yös troboosien ehkäiseiseen, ennen kaikkea leikkausten yhteydessä. Yleisin tapa on ollut antaa annos 5 000 KY kaksi tuntia ennen leikkausta. Hoitoa jatketaan antaalla saa äärä 8 12 tunnin välein noin viikon ajan leikkauksen jälkeen. Hoito ei vaikuta ainittavasti hyytyisaikaan eikä edellytä laboratoriotarkkailua. Hepariinihoidon valvontaan käytetään hyytyistapahtuaa ittaavaa enetelää, kuten kokoveren hyytyisaikaa tai aktivoitua osittaista troboplastiiniaikaa (APTT) kuvaavaa ittausta. Infuusiohoidon yhteydessä nää suureet pyritään pitäään 1,5 3-kertaisina viitearvoihin nähden. Hepariinihoitoa käytetään, kun halutaan saada aikaan nopea antikoagulaatiovaikutus. Tärkeiät aiheet ovat syvä laskiotroboosi ja keuhkoebolia, joissa antikoagulaatiohoito aloitetaan yleensä hepariinilla ja sitä jatketaan suun kautta annettavilla antikoagulanteilla. Hepariinia käytetään yös akuutin sydäninfarktin ja epästabiilin angiinan hoidossa sekä sepelvaltioihin kohdistuvien perkutaanisten toienpiteiden yhteydessä. Aivotroboosin hoidossa voidaan joissain tilanteissa yös käyttää hepariinia, jolloin yleensä hoitoa jatketaan varfariinilla. Hepariinia käytetään lisäksi antikoagulanttina sydän-keuhkokoneen käytön ja heodialyysin yhteydessä. Pieniannoksinen hepariinihoito on aiheellinen sellaisille leikkauspotilaille, joiden troboosialttius on tavallista suurepi. Hepariinin käytön vasta-aiheet on esitetty suun kautta otettavien antikoagulanttien yhteydessä. Hepariinin anto voi johtaa verenvuotoihin. Muut hepariinin haittavaikutukset ovat erittäin harvinaisia. Hepariini voi aiheuttaa harvoin yliherkkyysreaktioita, trobosytopeniaa, hiustenlähtöä ja pitkäaikaisen hoidon yhteydessä osteoporoosia. Hepariinin vaikutus voidaan vakavan vuotokoplikaation yhteydessä kuota antaalla laskioon protaiinisulfaattia. Eäksinen protaiini sitoutuu happaeen hepariiniin uodostaen stabiilin kopleksin, jolla ei ole antikoagulaatiovaikutusta. 1 g protaiinisulfaattia sitoo 1 g:n hepariinia. Protaiinisulfaattiannos ei saa olla suurepi kuin 50 g. Hepariinihoidon aikana heostaasi perustuu suurelta osin trobosyyttien noraaliin toiintaan. Tään vuoksi trobosyyttien toiintaa estävien lääkkeiden, kuten asetyylisalisyylihapon, uiden anti-inflaatoristen analgeettien tai dipyridaolin, saanaikainen käyttö voi johtaa vuotoon. 602
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet Taulukko 37-2. Yleisiin käytettävät pieniolekyyliset hepariinivalisteet. Valiste Molekyylipaino Puoliintuisaika Anti-FXa/antitrobiini Suositeltu annos (in) -vaikutussuhde (subkutaaninen annos/vrk) profylaksi yleis- laskiotroboosin kirurgiassa hoito Enoksapriini 4 500 129 180 2,7 1 600 ky 80 ky/kg x 2 Daltepariini 5 000 119 139 2,0 2500 ky 100 ky/kg x 2 200 ky/kg x 2 Nandropariini 4 500 132 162 3,2 7500 U/IC* 255 U/IC* x 2 Tintsapariini 4 500 111 1,9 3 500 ky 175 ky/kg x 1 *U/IC=Institute Choay Unit, 1 U/IC = 3 ky Pieniolekyyliset hepariinit Pieniolekyyliset hepariinit valistetaan tavallisesta hepariinista degradoialla ja erottaalla pienikokoiset hepariinit kroatografisesti. Niiden olekyylipaino on 3 000 6 000 D. Yleisiin käytettävät pieniolekyyliset hepariinivalisteet on esitetty taulukossa 37-2. Hepariinin olekyylikokoa pienennettäessä trobiiniin kohdistuva estovaikutus vähenee, utta aktivoituneeseen hyytyistekijä X:een kohdistuva teho säilyy. Hepariinit, joiden olekyylipaino on alle 5 000 D, ehkäisevät vain aktivoitunutta tekijää X eivätkä vaikuta trobiiniin, koska ne eivät pysty sitoutuaan yhtä aikaa antitrobiiniin ja trobiiniin. Molekyylikoon kasvaessa yli 5 000 D:n yös trobiinia estävä vaikutus lisääntyy. Lähinnä koe-eläintutkiukset ovat osoittaneet, että vuotoriski pieniolekyylisiä hepariineja käytettäessä on pienepi kuin perinteistä hepariinia annettaessa, utta antitroboottinen teho on yhtä hyvä. Pieniolekyyliset hepariinit ieytyvät hyvin ihon alle annettuina ja niiden hyötyosuus on parepi kuin perinteisen hepariinin. Niiden eliinaation puoliintuisaika on selvästi pitepi kuin perinteisen hepariinin. Pieniolekyyliset hepariinit eivät läpäise istukkaa. Niiden käyttöaiheet ja vasta-aiheet ovat saat kuin fraktioiattoan hepariinin. Tärkeiät pieniolekyylisten hepariinien käytön edut ovat, että rutiiniaista laboratorioseurantaa ei tarvita hoidon aikana ja että ne voidaan antaa ihon alle 1 2 kertaa vuorokaudessa. Taulukossa 37-2 ainittujen pieniolekyylisten hepariinien lisäksi käytössä on kaksi pelkästään troboosiprofylaksiaan hyväksyttyä pieniolekyylistä hepariinia, revipariini ja danaparoidi. Näiden käyttöä raskauden ja ietyksen aikaina ei ole hyväksytty, koska niiden erittyisestä äidinaitoon ja istukanläpäisykyvystä ei ole riittävästi tietoa. Danaparoidi sisältää hepariinin lisäksi derataania ja kondroitiinia ja sen puoliintuisaika on selvästi pidepi (24 tuntia) kuin uiden pieniolekyylisten hepariinien. ero hepariiniin vuotoriski kinetiikka revipariini ja danaparoidi Valisteita Dalteparinu, daltepariini (Fragin ) Enoxaparinu, enoksapariini (Klexane ) Tinzaparinu, tintsapariini (Innohep ) Reviparinu natricu, revipariini (Clivarin ) 603
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Trobiinin estäjät lepirudiini desirudiini Historiaa 1920-luvulla todettiin USA:ssa naudoissa verenvuototauti, jonka aiheuttajaksi osoittautui rehun sisältää ädäntynyt esikkä, jossa oli hyytyisekanisia estävää tekijää. Toksiseksi tekijäksi paljastui kuariinijohdos, dikuaroli. Ensiäiset kliiniset kokeet tällä lääkkeellä tehtiin 1940-luvulla. Myöhein on suoritettu valtava äärä tutkiuksia, joissa on selvitetty dikuarolin ja vastaavien yhdisteiden käyttöä antikoagulantteina eri sairauksissa. Huoliatta laajasta tutkiustyöstä eivät näiden ns. oraalisten antikoagulanttien kliiniset käyttöalueet ole toistaiseksi täysin vakiintuneet. Lääketieteellisen käytön lisäksi joitakin näistä yhdisteistä on käytetty jyrsijöiden torjuntaan ja hyönteisyrkkynä. Useista sadoista antikoagulanttivaikutuksen aikaansaavista yhdisteistä vain uutaia on jäänyt kliiniseen käyttöön. vaikutusekanisi viive Lepirudiini on geeniteknologisesti valistettu hirudiini, joka on spesifinen trobiinin estäjä. Sitä annetaan ainoastaan potilaille, joille hepariini on aiheuttanut vaikean trobosytopenian ja jotka tarvitsevat parenteraalista antitroboottista hoitoa. Desirudiini on yös spesifinen trobiinin estäjä, jolla ei ole vaikutusta uihin hyytyistekijöihin. Sitä käytetään ihonalaisina injektioina troboosiprofylaksiaan lonkka- ja polvinivelten leikkausten yhteydessä. Antitrobiini III -valistetta, joka estää trobiinin lisäksi yös uita aktivoituneita hyytyistekijöitä, voidaan antaa potilaille, joilla on synnynnnäinen tai hankinnainen antitrobiini III:n puutos ja tään vuoksi suurentunut troboosialttius. Hyytyistekijöiden synteesiä estävät antikoagulantit Kuariini- ja indandionijohdokset Suun kautta annettavat antikoagulantit jaetaan kahteen pääryhään, kuariiniantikoagulanttehin, joita ovat kuariinijohdokset kuten dikuaroli eli bishydroksikuariini, fenprokuoni, asenokuaroli ja varfariini, sekä indandioniantikoagulantteihin, jotka ovat indan-1,3-dionin johdoksia ja joista tärkein on fenindioni. Suoessa näistä on käytössä enää vain varfariini, joka on 4-hydroksikuariini. Kaikkien oraalisten antikoagulanttien vaikutusekanisi on saa: ne estävät aksassa K-vitaiinin pelkistyistä. Pelkistynyttä K-vitaiinia tarvitaan hyytyistekijöiden II, VII, IX ja X sisältään glutaaatin gaakarboksylaatioon. Gaakarboksylaation puuttuisen vuoksi antikoagulanttihoidon aikana uodostuu proteiineja, jotka uistuttavat hyytyistekijöitä II, VII, IX ja X, utta joilta puuttuu niiden biologinen aktiivisuus eli ne eivät pysty noraalisti sitoaan kalsiuia ja fosfolipidejä, ikä on välttäätöntä niiden proteolyyttiselle aktiivisuudelle. Myös hyytyistapahtuaa estävien proteiini C:n ja proteiini S:n uodostuinen estyy, koska yös niiden aktiivisuus vaatii pelkistyneen K-vitaiinin välittäää karboksylaatiota. Näin ollen nää antikoagulantit vaikuttavat hyytyistä aiheuttavien ja sitä estävien proteiinien keskinäiseen tasapainoon. Oraalisten antikoagulanttien vaikutuksen alkaista edeltää viive, joka johtuu siitä, että veressä olevien toiivien hyytyistekijöiden täytyy poistua, jotta veren hyytyinen heikkenisi. Nopeiin häviää hyytyistekijä VII, jonka puoliintuisaika on noin viisi tuntia. Hyytyistekijöiden IX ja X puoliintuisaika on noin 20 40 tuntia ja tekijä II:n peräti 60 123 tuntia. Viieksi ainitun hyytyistekijän hitaasta eliinoituisesta seuraa, että suun kautta annettavalla 604
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet antikoagulanttihoidolla saavutetaan todellinen hoitovaste vasta noin viikon kuluttua hoidon aloittaisesta. Antikoagulanttihoidon valvonnassa käytettävät laboratorioenetelät ittaavat lähinnä hyytyistekijää VII. Näiden tarkkailuenetelien ukaan terapeuttinen taso voidaan siis saavuttaa näennäisesti jo toisen hoitovuorokauden aikana. Vaikutuksen hitaasta alkaisesta johtuu se, että oraaliset antikoagulantit eivät sovellu tilanteisiin, joissa tarvitaan nopeaa antikoagulaatiovaikutusta. Valisteita Lepirudinu, lepirudiini (Refludan ) desirudiini (Revasc ) Antithrobinu, antitrobiini (Atenativ ) Varfariinin farakokinetiikka Varfariini ieytyy suolistosta täydellisesti, huippupitoisuus plasassa saavutetaan 3 9 tunnin kuluttua lääkkeen ottaisesta. Ruoka hidastaa ieytyistä. Varfariini ei erity äidinaitoon, utta läpäisee kuitenkin istukan. Varfariinista yli 99 % on plasassa proteiineihin sitoutuneena. Vain proteiineihin sitoutuaton osa vaikuttaa biologisesti. Toisen proteiineihin tiukasti sitoutuvan lääkeaineen syrjäyttäessä varfariinin proteiinisidoksestaan seuraakin varfariinin vaikutuksen lisääntyinen ja ahdollinen vuotokoplikaatio. Varfariinin isoeereista S-varfariini on viisi kertaa voiakkaapi antikoagulantti kuin R-varfariini. Varfariini etaboloituu runsaasti aksassa ja unuaisissa, etaboliitit erittyvät virtsaan ja ulosteisiin. Geneettiset tekijät vaikuttavat siihen, että varfariinin etabolianopeus ja puoliintuisaika (20 55 tuntia) vaihtelevat suuresti. S-isoeerin etaboliasta huolehtii. CYP2C9-entsyyyi, jota inhiboivat (esi. flukonatsoli, fluvastatiini, tsafirlukasti, etronidatsoli) ja indusoivat (esi. rifapisiini, fenytoiini) lääkkeet voivat uuttaa varfariinin eliinaationopeutta ja antikoagulaatiovaikutusta. ieytyinen jakautuinen etabolia Antikoagulaatiovaikutuksen yksilöllisyys Varfariinin antikoagulaatiovaikutus vaihtelee suuresti. Vaihteluun vaikuttavat paitsi perinnöllinen etabolianopeuden yksilöllisyys, yös uut farakokinetiikkaa uuttavat tekijät, uutokset K- vitaiinin aineenvaihdunnassa sekä veren hyytyistä uuttavat uut tekijät. Näitä uutoksia aiheuttavat onet sairaudet, toiset saanaikaisesti käytettävät lääkkeet ja ruokavalion vaihtelut. Perinnöllinen varfariiniresistenssi johtuu poikkeavasta K-vitaiinin pelkistäjäentsyyistä. Sairaudet voivat heikentää varfariinin ieytyistä (esi. ripulitauti), jolloin sen vaikutus heikkenee. Sairaudet voivat yös vähentää varfariinin etaboliaa (esi. sydäen vajaatoiinta, aksasairaudet), jolloin sen vaikutus voiistuu. Maksataudeissa häiriintynyt hyytyistekijöiden uodostus voi lisätä antikoagulaatiovaikutusta. Hyperetaboliset sairaudet, kuten kuuetaudit, syöpätaudit ja hy- sairaudet 605
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet interaktiot ieytyinen etabolia proteiineihin sitoutuinen uut tekijät hoidon aloitus hoidon tarkkailu pertyreoosi, lisäävät hyytyistekijöiden aineenvaihduntaa, jolloin varfariinin vaikutus voiistuu. Käytännössä tärkein varfariinin vastetta uuttava tekijä on jokin interaktio uiden lääkeaineiden kanssa. Saanaikainen uu lääkitys voi estää varfariinin ieytyistä (kolestyraiini, kolestipoli), jolloin sen vaikutus heikkenee. Muut aineet voivat yös estää varfariinin etaboliaa (erytroysiini, fluvoksaiini, etronidatsoli, norfloksasiini, ikonatsoli, alkoholi), jolloin sen vaikutus voiistuu. Jotkin lääkkeet taas kiihdyttävät varfariinin etaboloituista (barbituraatit, karbaatsepiini, griseofulviini, rifapisiini), ja silloin vaikutus heikkenee. Monet lääkkeet voivat lisäksi syrjäyttää varfariinin proteiinisidoksesta (naprokseeni ja uut tulehduskipulääkkeet), jolloin vaikuttavan vapaan varfariinin pitoisuus veressä suurenee ja antikoagulaatiovaikutus voiistuu. Trobosyyttien toiintaa ehkäisevät lääkkeet (kuten asetyylisalisyylihappo) vähentävät itse veren hyytyistä eri ekanisilla, jolloin yhteiskäyttö varfariinin kanssa voi johtaa verenvuotoihin. Mikrobilääkkeet voivat vaikuttaa K-vitaiinin synteesiin aiheuttaalla suoliston ikrobiflooran uutoksia, tällöin antikoagulaatiovaikutus yleensä voiistuu. Potilaan tulee kiinnittää huoiota yös ruokavalioonsa, sillä uutokset K-vitaiinin saannissa voivat uuttaa antikoagulantin tarvetta. Yhteisvaikutusten ahdollisuus täytyy aina pitää ielessä silloin, kun hoitotasapaino yllättävästi häiriintyy, saoin silloin, kun potilaalle äärätään jotain uutta lääkeainetta. Potilasta tulee varoittaa yös itsehoitolääkkeiden, kuten asetyylisalisyylihapon, saanaikaisesta käytöstä. Hoito varfariinilla voidaan aloittaa antaalla suurepaa alkuannosta (10 g/vrk) uutaan päivän ajan. Jatkoannostelu suunnitellaan vasteen ukaisesti, keskiääräinen ylläpitoannos on 5 6 g/ vrk. Tavoiteltu hyytyistekijäpitoisuus saavutetaan noin viikon kuluttua hoidon aloittaisesta.vaikutuksen yksilöllisyyden vuoksi ei ole ahdollista käyttää kiinteää annostelukaaviota vaan annostelu on ratkaistava laboratoriotulosten perusteella. Suun kautta annettavan antikoagulanttihoidon tarkkailussa käytetään troboplastiiniajan ääritystä, jossa veri (josta on poistettu kalsiu) hyydytetään putkessa lisätyn kalsiuin ja troboplastiinin (sisältää kudostekijää ja fosfolipidejä) avulla. Tulos iloitetaan potilaan tuloksen ja noraalin plasan tuloksen suhteena. Hoidon tavoitetaso ääräytyy käytettävän troboplastiinin ukaan. Pyrkiyksenä on siirtyä kansainväliseen INR-järjestelään (International Noralized Ratio), jossa on otettu huoioon käytetyn troboplastiinireagenssin aktiivisuus. 606
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet Antikoagulanttihoidon aiheet ja vasta-aiheet Suun kautta annettava antikoagulanttihoito on aina profylaktista. Antikoagulanteilla pystytään ehkäiseään veritulppien uodostuista, kasvua ja ebolusten irtautuista. Syvä laskiotroboosi ja keuhkoebolia ovat antikoagulanttihoidon aiheita. Näissä tapauksissa hoito aloitetaan yleensä hepariinilla ja sitä jatketaan suun kautta annettavalla antikoagulantilla. Oraalisia antikoagulantteja käytetään yös estäään laskiotrobooseja, kun näille alttiit potilaat joutuvat tilanteisiin, joissa troboosien esiintyinen on tavallista (pitkäaikainen vuodelepo). Sydänsairauksiin liittyvä ebolisaatio on yös antikoagulanttihoidon aihe. Eteisvärinään liittyy suuri troboebolian riski. Ennen sähköistä rytinsiirtoa eteisvärinäpotilaita hoidetaan säännönukaisesti suun kautta annettavilla antikoagulanteilla eboliariskin vähentäiseksi. Pysyvän eteisvärinän yhteydessä antikoagulanttihoito on aiheellinen, jos potilaalla on troboebolialle altistava sydänvika, kuten itraaliläpän stenoosi tai vuoto tai dilatoiva kardioyopatia. Oraalinen antikoagulanttihoito voi olla aiheellinen yös potilaille, joille on asetettu tekoläppä sydäeen. Pitkäaikainen antikoagulanttihoito aloitetaan joissain tilanteissa yös, jos potilaalla on paheneva TIA-oireisto tai tuore aivotroboosi, johon ei liity vuotoa. Antikoagulanttihoito sekä hepariinilla että suun kautta annettavilla antikoagulanteilla on yleensä vasta-aiheista tiloissa, joissa esiintyy vuototaipuusta joko heostaasidefektin tai paikallisten vuotoa aiheuttavien prosessien, kuten ruoansulatuskanavan ja virtsateiden haavauien ja kasvainten vuoksi. Vaikea-asteinen verenpainetauti on yös antikoagulanttihoidon vasta-aihe, sillä se lisää aivoverenvuodon vaaraa. Hoidon toteuttainen voi olla ahdotonta ja vasta-aiheista yös, jos potilas ei yärrä hoito-ohjeita tai ei uista syistä pysty niitä noudattaaan. Suun kautta annettavien antikoagulanttien käyttö raskauden aikaina on kielletty, koska ne läpäisevät istukan ja voivat aiheuttaa sikiövaurioita tai sikiön kuolean joko istukkaan tai sikiöön tapahtuneen verenvuodon seurauksena. Oraalinen antikoagulanttihoito ei yleensä ole kirurgisten toienpiteiden esteenä. Päivän tauko antikoagulantin annossa riittää vähentäään antikoagulanttivaikutusta esi. hapaanpoiston yhteydessä. Antikoagulanttihoidon seurauksena voi syntyä verenvuotoja. Lievät vuodot, kuten heaturia, nenäverenvuoto tai ienvuodot, ovat useiiten vaarattoia; niiden ilaantuessa antikoagulanttihoito keskeytetään vähäksi aikaa ja annosta pienennetään jatkossa. Jos verenvuoto tapahtuu antikoagulaatiovaikutuksen ollessa tavanoaisella hoitoalueella, on vuodon syynä yleensä jokin paikallinen prosessi, joka on pyrittävä selvittäään.vakavan verenvuodon (esi. aivoverenvuoto tai ruoansulatuskanavan vuoto) yhteydessä antikoagulanttihoito on keskeytettävä. profylaktinen hoito troboosit, eboliat sydänsairaudet vasta-aiheet haitat Valisteita Varfarinu, varfariini (Marevan ) 607
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet vaikutuksen kuoainen Valisteita Phytoenadionu, fytoenadioni (Konakion ) Antikoagulaatiovaikutus voidaan vakavan vuodon yhteydessä kuota heti antaalla tuoreplasaa (jääplasaa) tai hyytyistekijäkonsentraattia. Pitkäaikaisessa antikoagulanttihoidossa olevilta potilailta on etukäteen ääritettävä veriryhä vuotokoplikaatioiden varalta. K-vitaiineista K 1 -vitaiini (fytoenadioni) soveltuu oraalisten antikoagulanttien antagonistiksi. Sen aksiaalinen vaikutus tulee kuitenkin esiin vasta vuorokauden kuluttua. Fytoenandionin vaikutus on varsin pitkä jos käytetään suuria annoksia (20 30 g), ja tää vaikeuttaa antikoagulanttihoidon jatkaista yöhein, niin että joudutaan turvautuaan hepariiniin. Yleensä suun kautta annettu 1 5 g:n K 1 -vitaiiniannos verenvuodon sattuessa on riittävä. Muut varfariinin sivuvaikutukset ovat verrattain harvinaisia. Sen aiheuttaa ihonekroosi johtuu ileisesti rasvakudoksen laskioiden ja kapillaarien trobosoituisesta ja liittyy useiten proteiini C:n perinnölliseen puutokseen. Muita haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan häiriöt ja ihottuat. Trobosyyttien toiintaa estävät lääkkeet Trobosyyttien aggregaatio Trobosyyttien pinnalla on onenlaisia reseptoreita (kuva 37-3), jotka vastaanottavat fysiologisia ja keiallisia signaaleja plasasta. Osa signaaleista on trobosyyttejä aktivoivia ja osa trobosyyttejä inhiboivia. Näiden signaalien tasapaino ratkaisee trobosyyttien toiinnan. Terveessä verisuonessa aktivoivien signaalien äärä on vähäinen ja ehjä endoteeli tuottaa syklo-oksigenaasin katalysoiana prostasykliiniä, joka sitoutuessaan trobosyyttien pinnan reseptoriin lisää syklisen AMP:n äärää trobosyyteissä. Lisääntynyt solunsisäinen syklisen AMP:n äärä vähentää solun kalsiupitoisuutta, ikä estää trobosyyttien arakidonihappoetaboliaa ja aktivoituista. Vaurioituneessa verisuonessa on runsaasti trobosyyttejä aktivoivia signaaleja, kuten paljastuneita kollageenisäikeitä, trobosyyteistä ja endoteelista vapautuvaa adenosiinidifosfaattia (ADP) ja troboksaani A 2 :ta, prostaglandiini H 2 :ta sekä hyytyiskaskadin tuottaaa trobiinia. Näiden aktivoiat trobosyytit takertuvat vaurioituneeseen verisuonen endoteeliin glykoproteiini Ib/IX -reseptorin (von Willebrand -tekijän reseptori) ja glykoproteiini Ia/IIA -reseptorin (kollageenireseptori) avulla, aggregoituvat ja erittävät varastogranuloistaan syntetisoiiaan aineita (ADP, troboksaani A 2, serotoniini), jotka edelleen aktivoivat toisia trobosyyttejä. Troboksaani A 2 :n aktivoiien trobosyyttien kalsiupitoisuus suurenee, ikä johtaa niiden fosfolipidien etaboloituiseen fosfolipaasi A 2 :n vaikutuksesta arakidonihapoksi, joka edelleen etaboloituu syklo-oksigenaasin vaikutuksesta prostaglandiini H 2 :ksi (PGH 2 ). PGH 2 uuttuu troboksaanisyntetaasin vaikutuksesta troboksaani A 2 :ksi. Suurentunut solunsisäinen kalsiupitoisuus aktivoi yös aktiinin ja yosiinin aiheuttaen kontraktioita ja edistää näin trobosyyttien aggregaatiota. ADP:n sitoutuessa verihiutaleiden ADP-reseptoreihin aktivoituneiden trobosyyttien pinnalle paljastuu yös fibrinogeenireseptoreita (glykoproteiini IIb/IIIa -kopleksin aktivoi- 608
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet Kuva 37-3. Trobosyyttien aktivaatioekanisit ja lääkkeiden vaikutus niihin. ADP = adenosiinidifosfaatti, TXA 2 = troboksaani A 2, PAF = verihiutaleita aktivoiva tekijä, AA = arakidonihappo, FL = fosfolipidi, ASA = asetyylisalisyylihappo, PGH 2 = prostaglandiini H 2. tuinen), joiden toiinta on tärkeää fibriiniverkoston uodostuisessa. ADP:n aggregaatiovaikutus välittyy. solunsisäisen syklisen AMP:n uodostuisen eston kautta. Tätä onivaiheista tapahtuasarjaa voidaan ehkäistä onilla lääkeaineilla, joiden vaikutus trobosyyttien toiintaan on helppo osoittaa in vitro. Trobosyyttien toiintaa estävien lääkkeiden käyttöaiheita ovat lähinnä valtiotroboosit, koska trobosyyttien osuus on keskeinen nienoaan niiden patogeneesissä. Syklo-oksigenaasin estäjät Asetyylisalisyylihappo (ASA) ja uut ei-steroidirakenteiset antiinflaatoriset lääkkeet (NSAID) estävät trobosyyttien aggregaatiota lisäävän troboksaani A 2 :n uodostuisen trobosyyteissä, jolloin niiden aggregaatiota estävien ja lisäävien tekijöiden välinen tasapaino uuttuu veressä. ASA asetyloi trobosyyttien syklo-oksigenaasin pysyvästi, joilloin sen toiinta estyy ja troboksaani A 2 :n tuotanto lakkaa koko trobosyyttien eliniän ajaksi (7 asetyylisalisyylihappo 609
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Valisteita Acid acetylsalicylicu, asetyylisalisyylihappo (Aspirin, Disperin, Priaspan ) Dipyridaolu, dipyridaoli (Atrobin, Dipyrin, Persantin ) sepelvaltiotauti TIA 10 vrk). ASA estää yös verisuonen seinäässä toiivaa syklooksigenaasia, jolloin yös aggregaatiota estävän prostasykliinin tuotanto voi vähentyä. Vaikutus verisuonen seinään syklo-oksigenaasiaktiivisuuteen ei ole kuitenkaan pysyvä ja se tulee esiin vasta suurilla ASA-annoksilla. Siksi pienet ASA-annokset ovat edullisipia troboosiprofylaksiassa. Annoksen suurentainen johtaa vuotoriskin lisääntyiseen eikä paranna antitroboottista tehoa. Asetyylisalisyylihapon hyöty on kiistatta osoitettu sepelvaltiotaudin hoidossa sekä iehillä että naisilla. Epästabiilia ja stabiilia angina pectorista sairastavien potilaiden infarktiriski ja kuolleisuus vähenevät, ja yös akuutin sydäninfarktin sairastaneiden vaskulaarinen kuolleisuus, uusintainfarktit ja halvaukset vähenevät. Sydäninfarktin sekundaariprofylaksissa ASA-hoidon on osoitettu vähentävän sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta, infarktin uusiutuista ja aivohalvauksia selvästi. Sen sijaan sydäninfarktin priaaripreventiossa tutkiustulokset ovat olleet ristiriitaisia. Toinen selvä ASA:n käytön aihe ovat aivojen ohienevät verenkiertohäiriöt (TIA). Näillä potilailla ASA parantaa ennustetta ja ehkäisee aivohalvauksia ja kohtausten uusiutuista. Tulos on iehillä selvästi parepi kuin naisilla. ASA (tavallisesti dipyridaolin kanssa käytettynä) on hyödyllinen yös sepelvaltioiden ohitusleikkausten ja pallolaajennusten jälkeen. Optiaalinen ASA:n annos trobooseissa ja niiden profylaksiassa on jossain äärin kiistanalainen. Suoessa on näissä tapauksissa yleisiin käytetty annosta 100 g/vrk, utta vaihteluväli on käytännössä ollut 50 1 300 g/ vrk. Lääkkeet, jotka lisäävät trobosyyttien syklistä adenosiinionofosfaattia dipyridaoli käyttö Dipyridaoli suurentaa trobosyyttien syklisen AMP:n pitoisuutta estäällä sitä pilkkovan fosfodiesteraasin toiintaa. Solunsisäisen syklisen AMP:n lisääntyinen estää puolestaan troboksaani A 2 :n tuotantoa. Myös verisuonten sileiden lihassolujen syklinen AMP lisääntyy. Dipyridaoli estää näin trobosyyttien aggregaatiota ja laajentaa verisuonia, utta sen vaikutus yksinään troboebolisten koplikaatioiden ehkäisyssä on vähäinen. Dipyridaolia käytetäänkin troboosiprofylaksiassa yhdessä ASA:n kanssa, tällöin vuorokausiannos on 150 450 g. Yhdistelähoidon on osoitettu olevan tehokas valtiokirurgisten toienpiteiden jälkeisten troboosien estossa. Myös sydäninfarktin sairastaneiden potilaiden uusien infarktien äärä voi vähentyä yhdistelähoidon ansiosta. On kuitenkin epäselvää, onko dipyridaolin ja asetyylisalisyylihapon yhdistelä tässä suhteessa parepi kuin ASA yksinään. Dipyridaolia käytetään yös yhdessä varfariinin kanssa potilailla, joilla on sydäen tekoläppä. Tällöin se estää ebolioiden uodostuista. 610
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet Dipyridaolilla on runsas ensikierron etabolia ja se eliinoituu etaboliitteina ulosteisiin. Dipyridaolin puoliintuisaika on lyhyt (30 60 in), inkä vuoksi vuorokausiannos on jaettava 2 3 annokseen. kinetiikka ADP-reseptorin toiintaa estävät lääkkeet Klopidogreeli ja tiklodipiini ovat trobosyyttien toiintaa estäviä uuden polven lääkkeitä, joiden vaikutus perustuu ADP-reseptorin toiinnan estoon. Ne uuttavat ADP-reseptorin toiinnan pysyvästi, jolloin fibrinogeenireseptorin glykoproteiini IIb/IIIa:n aktivoituinen ADP:n vaikutuksesta estyy. Tää johtaa fibrinogeenin kiinnittyisen häiriöön ja estää näin trobosyyttien aggregaation. Klopidogreeli estää tehokkaasti uusien iskeeisten tapahtuien esiintyvyyttä potilailla, joilla on ollut iskeeinen aivohalvaus, sydäninfarkti tai perifeerinen valtiosairaus. Joissakin tapauksissa teho on ollut parepi kuin ASA:n. Klopidogreelin tavanoainen annostus on 75 g kerran päivässä. Trobosyyttien aggregaation estovaikutus alkaa jo ensiäisenä hoitopäivänä, utta saavuttaa aksiin 3 7 vrk:n kuluessa. Vuotoaika palautuu noraaliksi 5 vrk:n kuluessa lääkkeen lopettaisesta. Klopidogreelin oraalinen hyötyosuus on noin 50 %, ja kanta-aine etaboloituu hyvin nopeasti eikä uuttuatonta klopidogreeliä ole itattavissa seeruista 2 tunnin kuluttua lääkkeen ottaisen jälkeen. Sen sijaan aksakirroosipotilailla kanta-aineen pitoisuudet ovat huoattavasti suurentuneet. Klopidogreeli aiheuttaa väheän ruoansulatuskanavaan kohdistuvia haittoja kuin ASA, utta ihottuia selvästi eneän. Vuotokoplikaatioita on todettu yhtä paljon, utta uut heatologiset haitat ovat klopidogreelilla hiean yleisepiä. Tiklodipiiniä on käytetty aivoinfarktin sekundaaripreventioon ja yhdessä ASA:n kanssa estäään sepelvaltiostenttien trobosoituista. Se aiheuttaa kuitenkin selvästi eneän henkeä uhkaavia heatologisia haittoja (neutropenia, agranulosytoosi, troboottinen trobosytopeeninen purppura) kuin klopidogreeli tai ASA, ja tää on rajoittanut sen käyttöä. Verenkuvaa on seurattava 3 ensiäisen kuukauden ajan tiklodipiinin käytön aloittaisen jälkeen. Myös beetasalpaajat estävät ADP:n indusoiaa trobosyyttien aggregaatiota, ja saantapainen vaikutus on yös klofibraatilla. klopidogreeli Valisteita klopidogreeli (Plavix ) kinetiikka haittavaikutukset tiklodipiini Troboksaanisyntetaasia estävät lääkkeet Ridogreeli estää trobosyyttien aggregaatiota estäällä troboksaanisyntetaasia ja salpaaalla troboksaani A 2 -reseptoreita sekä prostaglandiini H 2 :n reseptoreita. Ridogreelilla on todettu olevan voiakkaapi trobosyyttien toiintaa estävä vaikutus kuin ridogreeli 611
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet ASA:lla. Tään uuden lääkkeen kliininen käyttö ei ole vielä vakiintunut, utta ensiäiset kliiniset tutkiukset infarktin sairastaneilla ja epästabiilia angina pectorista sairastavilla potilailla ovat eneillään. Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaajat absiksiabi Valisteita Abcixiabu, absiksiabi (ReoPro ) Tirofibanu, tirofibaani (Aggrastat ) Iloprostu, iloprosti (Iloedin ) Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptori on kaikkien trobosyyttien aggregaatioon johtavien ekanisien yhteinen osatekijä. Sitoessaan fibrinogeeniä se toiii hyytyän uodostuksen loppupäässä trobosyyttien yhteenliittäjänä. Myös jotkin uut adhesiiviset proteiinit, kuten von Willebrand -tekijä, sitoutuvat tähän reseptoriin. Viie aikoina on kehitetty useita tään reseptorin antagonisteja (taulukko 37-3), jotka estävät tehokkaasti trobosyyttien toiintaa. Näitä käytetään toistaiseksi vain hepariinihoidon ja ASA-lääkityksen lisänä suoneen annettuina. Ensiäinen kliiniseen käyttöön tullut tään ryhän lääke on absiksiabi, joka on glykoproteiini IIb/IIIa -reseptoria vastaan suunnattu onoklonaalinen vasta-aine. Se estää aktivoituneiden trobosyyttien ja adhesiivisten proteiinin välisen kontaktin. Absiksiabi sitoutuu yös trobosyyttien ja endoteelin vitronektiinireseptoreihin ja estää tään vuoksi yös endoteelisolujen ja sileiden lihassolujen proliferaatiota. Absiksiabia käytetään sydänlihaksen iskeeisten koplikaatioiden ehkäiseiseen potilailla, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltioiden toienpide, kuten pallolaajennus, arterektoia tai verkkoputken eli stentin laitto. Sen on todettu vähentävän selvästi infarkteja ja kuolleisuutta 30 päivän aikana toienpiteen jälkeen. Lääkitys aloitetaan 24 tuntia ennen toienpidettä ja lopetetaan 12 tuntia toienpiteen jälkeen. Hoitoannoksilla yli 80 % glykoproteiini IIb/IIIa -reseptoreista salpautuu ja vuotoaika pitenee noin kolinkertaiseksi. Trobosyyttitoiinta palautuu noraaliksi 1 2 vrk:n kuluessa infuusion lopettaisesta, vaikka absiksiabia Absiksiabi Tirofibaani Eptifibatidi Rakenne Monoklonaalinen Nonpeptidi Peptidi vasta-aine Käyttö Sepelvaltio- Kyllä Ei Kyllä toienpiteen yhteydessä Taulukko 37-3. Trobosyyttien glykoproteiini IIb/IIIa:n salpaajien rakenne ja käyttöaiheita. Akuutti Vain jos Kyllä Kyllä sydäniskeia- sepelvaltiooireisto toienpide 24 tunnin sisällä 612
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet onkin trobosyyteissä vielä yli kahden viikon ajan. Vuotokoplikaatiot eivät erkittävästi lisäänny absiksiabihoidon yhteydessä. Merkittävin haittavaikutus on trobosytopenia, joka voi ilaantua jo 2 4 tunnin kuluessa hoidon aloituksesta. Tään vuoksi trobosyyttitasoa seurataan tiheästi hoidon aikana. Tirofibaani on ei-peptidirakenteinen glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaaja. Sitä käytetään sydäninfarktin ehkäisyyn potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris tai non-q-aaltoinfarkti. Näillä potilailla on suuri vaara saada sydäninfarkti 3 4 päivän kuluessa akuutin sydänoireiston alkaisesta. Tirofibaani pienentää infarktin riskiä huoattavasti. Lääkitys on aloitettava 12 tunnin sisällä viieisestä angina pectoris -kohtauksesta, suonensisäistä lääkitystä jatketaan vähintään 48 tunnin, utta enintään 108 tunnin ajan. Tirofibaanihoito voi jatkua, vaikka potilaalle tehtäisiin sepelvaltiotoienpide, toienpiteen jälkeen lääkehoidon tulee jatkua vähintään 12 tuntia, enintään 24 tuntia. Trobosyyttien toiinta palautuu lähtötasolle 8 tunnin kuluttua lääkityksen lopettaisesta. Tirobifaani ei etaboloidu vaan erittyy virtsaan ja ulosteisiin sellaisenaan. Puoliintuisaika plasassa on noin 1,5 tuntia. Tirofibaanin lisääinen hepariini- ja ASA-hoitoon ei lisää erkittävästi vuotokoplikaatioita, utta lisää trobosytopeniariskiä. Kolas kliiniseen käyttöön ehtinyt glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaaja on eptifibatidi, joka on rakenteeltaan peptidi. Sen käyttöaiheet ovat sepelvaltiotoienpiteet ja epästabiili angina pectoris. Laifibaani on vielä tutkiuskäytössä oleva tään ryhän lääke, joka on rakenteeltaan peptidianalogi. Toistaiseksi glykoproteiini IIb/ IIIa -reseptorin salpaajat soveltuvat vain lyhytaikaiseen käyttöön. Pidepiaikaisen reseptorisalpauksen saaiseksi on kehitteillä lukuisia suun kautta otettavia glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaajia, ja näistä ainakin kselofibaani on jo kliinisissä tutkiuksissa. tirofibaani eptifibatidi laifibaani Prostasykliinin johdokset Iloprosti on prostasykliinianalogi, joka estää trobosyyttien adheesiota, aggregaatiota ja vapautuisreaktiota. Se sitoutuu tobosyyttien pinnalla prostasykliinireseptoriin ja suurentaa solunsisäistä syklisen AMP:n äärää. Iloprostilla on yös runsaasti verisuonivaikutuksia, se. laajentaa pieniä valtioita ja laskioita sekä vähentää hiussuonten läpäisevyyttä. Lisäksi se aktivoi fibrinolyysiä. Näiden vaikutusten vuoksi sitä annetaan laskioinfuusiona perifee- iloprosti 613
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet kinetiikka haittavaikutukset ristä ahtauttavaa valtiosairautta sairastaville potilaille, erityisesti jos aputaatioriski on suuri. Iloprosti etaboloituu nopeasti ja sen puoliintuisaika on noin 30 inuuttia. Sillä on runsaasti sivuvaikutuksia (. päänsärky, kasvojen punoitus, sairaudentunne, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, hikoilu, verenpaineuutokset, rytihäiriöt), jotka kuitenkin häviävät yleensä nopeasti, kun annosta pienennetään tai hoito lopetetaan. Trobolyyttiset lääkeaineet Antikoagulanttien vaikutus on pelkästään profylaktista, trobien uodostuista estävää. Tään takia on pyritty löytäään lääkeaineita, joiden avulla pystyttäisiin liuottaaan jo uodostuneita fibriinitrobeja. Verellä on sinänsä kyky liuottaa fibriinihyytyiä fibrinolyyttisen järjestelän avulla. Tää spontaani fibrinolyyttinen aktiivisuus ileisesti riittää hajottaaan pienet fibriinikertyät ja ahdollisesti pienet eboluksetkin. Fibrinolyyttinen järjestelä on esitetty kaaviona kuvassa 37-4. Siinä keskeinen erkitys on plasiinilla (fibrinolysiini), entsyyillä, jolla on suuri aktiivisuus etenkin fibriiniin ja fibrinogeeniin utta yös uihin plasan proteiineihin, kuten hyytyistekijöihin VII ja V sekä kopleenttiin. Fibriinin tai fibrinogeenin hajotessa Kuva 37-4. Fibrinolyyttinen järjestelä 614
37. Veren hyytyiseen vaikuttavat lääkeaineet syntyvät hajoaistuotteet taas estävät fibriinin uodostusta. Näin ollen plasiinilla on sekä fibrinolyyttinen että antikoagulanttinen vaikutus, koska se paitsi hajottaa hyytyistekijöitä, yös tuottaa hyytyistä estäviä tekijöitä. Plasiini uodostuu inaktiivisesta esiasteestaan plasinogeenista (profibrinolysiini) aktivoivien tekijöiden vaikutuksesta. Tällaisena aktivoivana fysiologisena tekijänä toiii. laskioiden seinäissä esiintyvä kudostekijä, kudosplasinogeeniaktivaattori. Plasiinin fysiologisena estäjänä toiii. alfa 2 -antiplasiini, joka uodostaa plasiinin kanssa plasassa inaktiivisen kopleksin. Alfa 2 -antiplasiinia on yös sitoutuneena fibriiniin, ja tällöin fibriinin ennenaikainen hajoainen plasiinin vaikutuksesta estyy. Plasinogeeniaktivaattorit Trobin liuotushoidossa käytettävät plasinogeeniaktivaattorit aktivoivat plasinogeenia saalla tavoin kuin eliistön oa kudostekijä. Plasiinin uodostus kiihtyy voiakkaasti näiden lääkkeiden vaikutuksesta, eikä alfa 2 -antiplasiinia riitä inaktivoiaan sitä. Tällöin vapaa plasiini aiheuttaa systeeisen fibrinolyyttisen tilan, jolloin yös noraali heostaasi on häiriytynyt. Tärkeiät trobien liuotushoitoon käyttävät lääkkeet ovat streptokinaasi, alteplaasi (recobinant tissue plasinogen activator, t-pa), reteplaasi, urokinaasi ja anistreplaasi (unisolated plasinogen streptokinase activator coplex, APSAC). Suoessa on käytetty lähinnä streptokinaasia, alteplaasia ja reteplaasia. Streptokinaasi on C-ryhän β-heolyyttisen streptokokin tuottaa yksiketjuinen ekstrasellulaarinen proteiini. Sillä ei ole oaa entsyaattista aktiivisuutta, utta se uodostaa plasinogeenin kanssa 1:1 aktivaattorikopleksin, joka uuttaa kopleksinuodostukseen osallistuattoan plasinogeenin plasiiniksi aiheuttaen fibrinolyysin. Streptokinaasin, kuten uidenkin trobolyyttisten lääkkeiden, tärkein käyttöaihe on akuutti sydäninfarkti. Sitä käytetään yös uissa valtiotrobooseissa ja -ebolioissa, keuhkoebolian ja syvän laskiotroboosin hoidossa sekä heodialyysin yhteydessä sunttihyytyien liuotukseen. Sydäninfarktissa liuotushoito on aloitettava ahdollisian nopeasti, infarktioireiden alkaisesta saisi kulua enintään 6( 12) tuntia. Streptokinaasia annostellaan laskioon 30 60 inuutin ajan. Laskioperäisissä suonitukoksissa trobolyysiä ylläpidetään infuusiolla useaan päivän ajan. Sreptokinaasin puoliintuisaika on alle puoli tuntia. Liika-anto ei lisää vuotoriskiä, koska tällöin suurin osa kiertävästä plasinogeenistä uodostaa streptokinaasin kanssa kopleksin eikä aktivoitavaa plasinogeeniä jää juurikaan jäljelle. Streptokinaasi on eliistölle vieras proteiini, ja se voi aiheuttaa allergisia reaktioita, jopa anafylaktisen sokin. Streptokinaasin käyttö aiheuttaa yös vasta-aineenuodostusta, ja tää saattaa estää streptokinaasi käyttö 615