SYDÄN & VERENKIERTO- ELIMISTÖ

SYDÄN & VERENKIERTO- ELIMISTÖ

LÄÄKEAINERYHMÄT 1. SYDÄNGLYKOSIDIT 2. RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET 3. VERISUONIA LAAJENTAVAT LÄÄKKEET 4. KALSIUMKANAVAN SALPAAJAT 5. DIUREETIT 6. ADRENERGISTA AKTIIVISUUTTA VÄHENTÄVÄT LÄÄKEAINEET 7. VEREN HYYTYMISEEN VAIKUTTAVAT LA:t 8. ANEMIALÄÄKKEET

SYDÄNGLYKOSIDIT - digitoksiini, lanatosidi A+C digoksiini - Voimistavat sydämen supistumiskykyä ja vaikuttavat sydämen rytmiin, lyöntitiheyteen vajaatoimintaisen sydämen kammiot tyhjenevät paremmin sydämen koko pienenee - Vaikutus autonomiseen hermostoon; terapeuttisilla annoksilla parasympaattinen vaikutus, toksisilla sympaattinen ( rytmihäiriöitä, sydän lyö itsensä hengiltä ) - Diastolessa laskimoveren tulo sydämeen helpottuu laskimopaine veren virtaus paranee sydämen minuuttitilavuus kasvaa

- Eteis-kammiosolmukkeen refraktaarivaihe pitenee sydänlihas ehtii palautua lyöntien välillä - Eteisvärinä helpottuu - Terapeuttinen leveys hyvin kapea + INTERAKTIOT - Rytmihäiriöt, vajaatoiminnan paheneminen - Toksisuutta lisäävät mm. munuaisten vajaatoiminta, suuri digoksiinin ylläpitoannos, potilaan korkea ikä Kinetiikka: - Muuttumattomana virtsaan digoksiinin + kreatiinin eritys suoraan suhteessa toisiinsa - T½ plasmassa 30-40 tuntia, Cmax 1-4 tunnissa

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET - Rytmihäiriöitä voi ilmetä lähes kaikissa sydämen sähköisten tapahtumien vaiheissa (EKG) - Aina oire muusta sairaudesta: sepelvaltimotauti + angina pectoris sydänlihastulehdus + muut sydänlihassairaudet läppäviat + läppien sairaudet elektrolyyttihäiriöt, verenkierron kuormittuminen - Proarytmia = lääkkeiden haittavaikutukset

RYHMÄ IA LA:t heikentävät kaliumin ulosvirtausta soluista refraktaariaika + aktiopotentiaalin kesto Kinidiini - Eteisvärinä normaaliksi sinusrytmiksi & normaalin sinusrytmin ylläpito - GI-kanavaoireita 1/3 keskeyttää hoidon - Vakavia haittoja: sinuspysähdys, eteis-kammiokatkos, kammiotakykardia, kammiovärinä, asystole ( ) - Kontraindikaatiot: 2. / 3.asteen eteis-kammiokatkokset, digitalismyrkytys, maksan / munuaisten vajaatoiminta

Disopyramidi - Vaikutukset kuten kinidiinillä, T½ 4-8 tuntia - Haittoja: ummetus, virtsaretentio, näköhäiriöt, phv; sydänsairailla myös sydämen vajaatoimintaa RYHMÄ IB - Kaliumin ulosvirtaus soluista aktiopotentiaalin kesto lyhenee Lidokaiini (T½1-2) ja meksiletiini (T½ 9-12h) - Hapenpuutteesta johtuviin takyarytmioihin - Hoitoannoksilla ei haittoja uneliaisuus, kiihtymys, epileptiset kohtaukset, tajunnan häiriöt, trombosytopenia (meksiletiini)

RYHMÄ IC - Kammioiden johtumisnopeus Flekainidi (T½ 7-22h) - Johtuminen hidastuu eteis-kammiosolmukkeessa + Hisin kimpussa + Purkinjen säikeissä QT-aika pitenee, kun syke hidastuu - Haittoja: pyörrytys, näköhäiriöt, phv, oksentelu - Kammiotakykardia + kammiovärinä (sydänsairailla) Propafenoni (T½ 6h) - Hidastaa johtumisnopeutta; suurina annoksina pidentää aktiopotentiaalin kestoa - Eteis- ja kammioperäisiin rytmihäiriöihin

RYHMÄ II - β 1 - / β 2 -reseptoreiden salpaus selektiivisesti / epäselektiivisesti mm. depolarisaatio ja johtuminen eteis-kammiosolmukkeessa hidastuvat - Sympaattisen hermoston liiallinen aktiivisuus - Kontraindikaatioita: sairas sinussolmuke, hidas sydämen syketaajuus, eteiskammiokatkokset EPÄSELEKTIIVISET (β 1 + β 2 ): - Pindololi, timololi, karvediloli, propranololi, labetaloli, oksprenololi, sotaloli

β 1 -SELEKTIIVISET eli KARDIOSELEKTIIVISET: - Bisoprololi, betaksoli, atenololi, metoprololi, asebutoli, seliprololi, esmololi HAITTOJA: - Hengenahdistus astmaatikoilla - Perifeerisen verenkierron heikkeneminen - Hypoglykemian havaitseminen + hoito vaikeutuvat - Väsymys, unettomuus, painajaisunet, masennus - Lihasheikkous

RYHMÄ III - Pidentävät aktiopotentiaalin palautumisvaihetta Sotaloli (T½ 7-18h) - Antiarytmisten vaikutustensa luonteen vuoksi voidaan luokitella ryhmiin II tai III - Salpaa kaliumkanavia QT-ajan voimakas piteneminen säännöllinen EKG:n seuranta! Amiodaroni - Tehokkaimpia LA:ta eteisperäisiin rytmihäiriöihin ja vaikeisiin kammioperäisiin rytmihäiriöihin - Pidentää aktiopotentiaalin kokonaiskestoa

- Merkittävä refraktaari- ja QT-ajan piteneminen & sinustaajuuden hidastuminen (p.o.) - i.v. verenpaine, verenkierron ääreisvastus & koronaariverenkierron vastus - Haittoja: ummetus, vapina, heikentynyt muisti, sarveiskalvon samentumat, valoherkkyys häviävät hoidon loputtua - Kilpirauhasen toimintahäiriöitä ja sairauksia (jodi!) - Hyvin poikkeuksellinen farmakokinetiikka: eliminaatioaika 1-2kk, T½ 1-3 viikkoa, yli 95% sitoutuminen plasman proteiineihin & erittäin suuri jakautumistilavuus rajoittavat käyttöä

Ibutilidi - Uusin ryhmän III rytmihäiriölääke - Pidentää aktiopotentiaalin kestoa & viivästyttää repolarisaatiota - Vain sairaalakäyttöön RYHMÄ IV - Spontaani depolarisaatio + tasannevaiheen kesto lyhenevät sydämen supistusvoima heikkenee - Eivät yleensä tehoa kammioperäisiin arytmioihin Verapamiili + diltiatseemi (T½ 2-6h) - Tehokkaita eteisperäisiin rytmihäiriöihin - Hidastavat Ca-sisäänvirtausta sydänsoluihin

MUUT RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET Adenosiini = kaikissa soluissa esiintyvän ATP:n metabolian lopputuote, joka estää adrenergisen stimulaation aiheuttamaa kammiotakykardiaa - T½ veressä vain 1-2 sekuntia i.v. vaikutus 10-20 sekunnin kuluttua - Supistaa keuhkoputkia & laajentaa verisuonia - Nopea eliminaatio haittavaikutukset nopeasti ohi meneviä; punoitus, huimaus, hengenahdistus - EI ASTMAATIKOILLE!!! Digoksiini

INTERAKTIORISKEJÄ: - useilla rytmihäiriölääkkeillä kapea terapeuttinen leveys yliannostuksen vaara ilmeinen - Digoksiini kinidiini / verapamiili / amiodaroni - Amiodaroni antikoagulantit - Entsyymi-induktorit, mm. rifampisiini disopyramidin + kinidiinin hoitoteho kärsivät - Kinidiini CYP 2D6 inhibiittori estää mm. flekainidin ja metoprololin eliminaatiota - Elektrolyyttihäiriöt hyperkalemia lisää, hypokalemia vähentää rytmihäiriölääkkeiden vaikutuksia veren elektrolyytti- & happo-emästasapaino ensin kuntoon!!!

VERISUONIA LAAJENTAVAT LA:t - Tärkein vasodilatoiva tekijä on typpioksidin (NO) tuotanto verisuonten endoteelisoluissa - NO:lla yhdessä endoteelin tuottaman prostasykliinin (PGE 2 ) kanssa trombosyyttiaggregaatiota estävä vaikutus 1. ORGAANISET NITRAATIT - Rentouttavat endoteelin sileää lihasta vapauttamalla NO:ia vasodilataatio välivaiheiden kautta - Teho riippuu nitraattien kyvystä vapauttaa NO:ia

- Vähentävät sydämen työmäärää & laajentavat verisuonia Laskimoiden laajeneminen laskimopaluu molempien kammioiden loppudiastolinen tilavuus + paine iskutilavuus systolinen + keskiverenpaine sydämen kuormitus sydämen hapentarve & -kulutus iskeeminen (sepelvaltimoista johtuva) sydänkipu hellittää - Pienillä annoksilla punoitusta + päänsärkyä kasvojen + kaulan + aivokalvojen pienten valtimoiden laajenemisen seurauksena - Laajentavat sepelvaltimoita angina pectoris potilailla sydänlihasperfuusion parantuminen

- Lamaavat keuhkoputkien sileää lihasta bronkodilataatio - Relaksoivat lyhytaikaisesti sappiteitä, kohtua, ruokatorvea, suolta & virtsanjohtimia ko. elinten kouristuksellisen kivun hoitoon KINETIIKKA: - Rasvaliukoisia imeytyvät hyvin suun limakalvolta, GI-kanavasta & ihon läpi - Glyseryylinitraatti: T½ 1-3 minuuttia, metaboloituu dinitraateiksi (2 aktiivista muotoa) - s.l. glyseryylinitraatti välttää ensikierron metabolian koko annos hyötykäyttöön pienetkin (n.0,1mg) annokset tehokkaita

- Isosorbididinitraatti isosorbidi-2-mononitraatti + isosorbidi-5-mononitraatti: kanta-aineen T½ plasmassa 45 minuuttia, metaboliiteilla 2+5 h - Imeytyy hyvin suun limakalvolta, mutta hitaammin kuin glyseryylinitraatti ei kohtauksiin!!! - p.o.-annosten oltava huomattavasti suurempia kuin s.l.-annosten ensikierron metabolia KÄYTTÖ: - Angina pectoris kipuun sepelvaltimotaudissa - Sydämen vajaatoiminnassa muun lääkityksen lisänä laskimoiden laajeneminen vajaatoimintaisen sydämen kuormitus vähenee ja olo helpottuu

- Akuutissa sydäninfarktissa edullisia vaikutuksia: 1. Sydänlihaksen happitasapaino paranee kuolioalue jää pienemmäksi kuin ilman nitraatteja 2. Kun vasemman kammion pumppausvoima heikkenee keuhkojen verentungos nitraatti helpottaa 3. Verenkierron ääreisvastus vasemman kammion pumppaustoiminta helpottuu 4. i.v.-anto infarktissa vaikutus helppo säätää optimaaliseksi & minimoida haitat

ANTOTAVAT: - s.l. ensisijainen angina pectoris kohtauksessa vaikuttaa heti kipu lievittyy 1-4 minuutissa - Profylaktisesti glyseryyli- & isosorbididinitraattia pienimmällä tehokkaalla annoksella (0,25 0,5mg) - p.o. vain isosorbidinitraatteja rasituksensietokyvyn parantamiseen ja angina pectoris-kipujen ehkäisyyn; antoväli vähintään 12 tuntia - p.c. glyseryylinitraatti voiteena / laastareina - i.v. suuri pitoisuus verenkiertoon nopeasti akuutin sydäninfarktin, sepelvaltimospasmin ja vaikean sydämen vajaatoiminnan hoitoon

HAITAT: Nitraattitoleranssi = pitkävaikutteisten nitraattien säännöllinen käyttö suurehkoilla annoksilla heikentää nitraattien CV-vaikutuksia Nitraattiriippuvuus = pitkävaikutteisten nitraattien tauoton käyttö nitraattialtistuksen keskeytyminen muutamaksi päiväksi vakavia angina pectoris kohtauksia, sydäninfarkti, jopa äkkikuolema nitraattiannoksen pienentäminen / lääkityksen lopettaminen hitaasti, useiden viikkojen aikana, annosta asteittain pienentäen - Yleisiä haittoja: päänsärky, hypotonia - Interaktioriskit! Esim. sildenafiili

2. NITROPRUSSIDI - vapauttaa NO:ia ilman solun LA-metaboliaa - Laajentaa valtimoita + laskimoita, lisää sydämen iskutilavuutta tehokas vasemman kammion vajaatoiminnan hoidossa (i.v. 1-2 min.) - Hypertensiivisen kriisin hoitoon - Natriumtiosyanaatin kertyminen elimistöön pitkäaikaisessa käytössä toksinen psykoosi - Vain erityisluvalla sairaaloissa - SILDENAFIILI, VARDENAFIILI, TADALAFIILI

3. ANGIOTENSIININ VAIKUTUSTA ESTÄVÄT LÄÄKEAINEET 1. Reniinin muodostuksen vähentäminen munuaisten jukstaglomerulaarisoluissa 2. Reniinin proteolyyttisen vaikutuksen estäminen angiotensinogeeniin 3. Angiotensiini II:n muodostumisen estäminen 4. Angiotensiinin AT 1 -reseptorien salpaus 5. Reniinin esto tehokkain tapa salvata reniiniangiotensiinijärjestelmä aliskireeni; myyntilupa Suomessa v. 2008 alussa

3.1. ACE-ESTÄJÄT = angiotensiinikonvertaasin estäjät; salpaavat kaikkia angiotensiinin vaikutuksia ja tehostavat bradykiniinin vasodilatoivaa vaikutusta - Angiotensiini I aktiivinen angiotensiini II - Bradykiniinistä keuhkoärsytystä monille kuiva yskä - EI AT 1 -salpaajilla; eivät vaikuta bradykiniiniin - Aldosteronin erityksen väheneminen seerumin K-pitoisuus ACE-estäjien käyttäjille ei kaliumia säästäviä diureetteja - Enalapriili, rami-, lisino-, kapto-, kina-, perindopriili; monet aihiolääkkeitä

- Aktiivisen muodon T½ 2-20 tuntia otetaan yleensä 1x /vrk (enalapriili + kaptopriili tarvittaessa 2x) - Kohonneen verenpaineen, angina pectoriksen ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon - Vaikean munuaisperäisen hypertonian hoitoon - ACE-estäjä + diureetti = tehokas yhdistelmä 3.2. AT 1 -SALPAAJAT = angiotensiinin AT 1 -reseptorin salpaajat = sartaanit - Laskevat verenpainetta yhtä tehokkaasti kuin ACEestäjät ilman bradykiniinin haittoja

- AT 1 -reseptorien stimulaatio verisuonet supistuvat NA:n vapautuminen hermopäätteistä lisääntyy verenpaine kohoaa - Sartaanit estävät AT 1 -reseptorien stimulaation - Sopivat munuaisperäisen hypertonian hoitoon - Varsin vähän haittavaikutuksia - Otetaan 1x /vrk - epro-, kande-, lo-, telmi-, valsartaani (osa prodrug) - T½ 2-24 tuntia (losartaani-telmisartaani) - Käyttö kuten ACE-estäjillä sepelvaltimotauti, sydän- ja/tai munuaisperäinen verenpainetauti

4. DOPEKSAMIINI - katekoliamiinijohdos, β 2 - sekä D1- ja D2- agonisti 5. ILOPROSTI - Prostasykliinianalogi; laajentaa kaiken kokoisia valtimoita + laskimoita 6. ALPROSTADIILI - Prostaglandiini PGE 1 -valmiste - Laajentaa verisuonia kaikissa kudoksissa

7. PRATSOSIINI - Selektiivinen α-reseptorin salpaaja laajentaa perifeerisiä valtimoita + laskimoita - Pääasiassa verenpainetaudin hoitoon, mutta myös sydämen vajaatoimintaan 8. DIPYRIDAMOLI - Trombosyyttivaikutustensa takia käsitellään veren hyytymiseen vaikuttavien LA:en yhteydessä 9. PAPAVERIINI 10. SYKLANDELAATTI 11. NIKOTIINIHAPPO

12. METYYLIKSANTIINIJOHDOKSET - Teofylliini, teofyllamiini (mm.) laajentavat sepelvaltimoita, lisäävät samalla sydämen kuormaa EI angina pectorikseen - Bronkodilataatio astmalääkkeeksi - Pentoksifylliini parantaa punasolujen muotoutuvuutta veren viskositeetti kudosten mikroverenkierto + hapensaanti (myös fibrinogeeni )

KALSIUMKANAVAN SALPAAJAT - Pääasiassa kohonneen verenpaineen ja angina pectoriksen hoitoon - Verapamiili + diltiatseemi & dihydropyridiinijohdokset eli dipiinit amlo-, felo-, isra-, lerkani-, nife-, nilva-, nimo- & nisoldipiini - Vaikutus L-tyypin (long-lasting) Ca-kanaviin, joita on erityisesti verisuonten sileässä lihaksessa + sydämessä + aivoissa

- Estävät kalsiumin virtausta solun ulkoisesta tilasta solun sisään vapaan kalsiumin määrä solulimassa sydämen supistumisedellytykset lihas rentoutuu - Eteis-kammiojohtuminen hidastuu ja refraktaariaika pitenee - Sepelvaltimot laajenevat verenvirtaus sydämeen lisääntyy - Sepelvaltimospasmit laukeavat angina pectoris kipu ja kohtaukset helpottuvat - Perifeeriset verisuonet laajenevat verenkierron vastus verenpaine sydämen työmäärä ja hapenkulutus vähenevät

- Rentouttavat sileää lihasta myös esim. GIkanavassa ja hengitysteissä haittana joskus ummetusta. Bronkodilataation ansiosta turvallisia astmaatikoille - Saattavat estää trombosyyttiaggregaatiota? 1. Dihydropyridiinit =dipiinit - Vasodilataatio tehokkaimmillaan verenpainelääkkeinä - Nimodipiini erityisesti aivovaltimospasmin laukaisuun aivoverenvuodon hoidossa - Nisoldipiini angina pectorikseen

2. Verapamiili + diltiatseemi sepelvaltimotautiin + sydämen vajaatoimintaan 3. LA:t, joilla muitakin kuin sydän-/verisuonivaikutuksia - Mm. kalmoduliinin ja nopean Na + -K + -virran esto HAITTOJA: Dihydropyridiinit: - Päänsärky, huimaus, ihon kuumotus ja punoitus, alaraajaturvotukset - Voimakas vasodilataatio adrenerginen aktivaatio sydämen syketaajuus + minuuttitilavuus angina pectoris vaikeutuu

Verapamiili + diltiatseemi: - Ummetus (verapamiili) - Joskus sykkeen harveneminen sydämen pumppaustehon heikkeneminen - Ca-salpaajia EI SAA käyttää yhtä aikaa β-salpaajien kanssa ilman perusteltua kliinistä syytä!!! liiallinen salpaus sydänpysähdyksen vaara - CYP 3A4 INTERAKTIOT!!! Induktio + inhibitio

KINETIIKKA: Biologinen Proteiinei- T½ Aktiivisia mehyötyos.% hin sitout. taboliitteja Verapam. <20% 90% 3-7h On Diltiats. 30-40% 80% 4-5h On Nifedip. 50-60% 90% 4-5h Ei Amlod. 60-80% 97% 35-45h Ei Felod. 15% 99% 10-16h Ei Israd. 17% 97% 8h Ei Nilvad. 14-19% 98-99% 15-20h Ei Nimod. 10% 100% 5h Ei Nisold. 6% 100% 10h Ei ±100% maksametabolia (CYP 3A4) muuttumattomana virtsaan vain 0-5%

DIUREETIT - Veden + suolojen erittyminen virtsaan lisääntyy - Natrium sitoo elimistöön ylimääräistä nestettä turvotuksia Na poistuu neste osmoottisesti perässä tärkeintä siis liian Na:n poistaminen - Aldosteroni + ADH: vaikutus pääasiassa kokoojaputkissa veden reabsorbtio Na:n mukana verenkiertoon virtsa konsentroituu neste pidättyy kehoon = turvotus - Diureettien vaikutuskohteita tubuluksissa: Na + & Cl - reabsorptio glomerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon H + & K + erittyminen glomerulussuodokseen

1. TIATSIDIDIUREETIT - estävät Na-reabsorptiota distaalisen tubuluksen alkuosassa inhiboimalla Na +,Cl - -kotransportteria Na:n, K:n, Cl:n + veden eritys verenpaine - Tehostavat merkittävästi muiden verenpainelääkkeiden vaikutusta - mm. HCT, indapamidi, trikloorimetiatsidi - Diureesi 1-4 tunnissa kestää HCT:n 6-24 tunnista trikloorimetiatsidin 1-2 vuorokauteen - Indapamidi Suomessa vain verenpainelääkkeenä

HAITTOJA: - hypokalemia, hypomagnesemia, hyperkalsemia - Liiallinen diureesi kuivumista, hypotoniaa varsinkin vanhuksille - Uraatin eritys vähenee kihtitaipumus - Heikko diabetogeeninen vaikutus - Veren triglyseridit ja kolesteroli saattavat nousta annos diabetes- / kolesteroliriskit häviävät ±kokonaan - Kemiallisesti sukua sulfonamideille + sulfonyyliureoille ristiallergiaa?!

2. LOOP-DIUREETIT eli LYHYTVAIKUTTEISET SUOLADIUREETIT - Furosemidi, bumetanidi; suoladiureetteina esim. tiatsideja selvästi tehokkaampia - Sulfonamidijohdoksia - Vaikutuspaikka Henlen lingon nouseva osa - Furosemidi vesiliukoinen imeytyy GI-kanavasta epätäydellisesti - Bumetanidi rasvaliukoinen imeytyy täydellisesti teho n. 40x furosemidiin verrattuna (/painoyksikkö) - Maksimaalinen diureettinen vaikutus yhtä suuri

- T½ molemmilla 2-3 tuntia munuaisten vajaatoiminnassa kolminkertainen - Estävät 20-30% Na+Cl:n takaisinimeytymisestä, tiatsidit 5-10% - Vaikutus 30-60 minuutissa, kestää 4-6 tuntia - Kerta-annos 20-40mg furosemidia / 1mg bumetanidia 1-2 litraa virtsaa - Nopea vaikutus erityisen käyttökelpoisia mm. keuhkopöhön, hypertensiivisten kriisien & myrkytysten hoidossa - Annos voidaan turvallisesti nostaa 10-20x hyvä teho myös munuaisten vajaatoiminnassa (tiatsidit tehottomia)

- Enemmän tehoa enemmän haittoja: hypokalemia + muut elektrolyyttihäiriöt kuivuminen + muut nestetasapainon häiriöt verenkiertokollapsi lievästi diabetogeenisia virtsahappoa retentoiva vaikutus (kihti) Lisäävät kefalosporiinien + aminoglykosidien munuaistoksisuutta

3. KALIUMIA RETENTOIVAT DIUREETIT 3.1. Spironolaktoni - Aldosteronin kaltainen steroidi aldosteronin kilpaileva antagonisti - Yksinään käytettynä heikohko vaikutus, mutta annettaessa esim. tiatsidin kanssa tehokas diureesi 2-4 vrk:n kuluttua - Hyperkalemia kontraindisoitu!!! - Haittoja: uneliaisuus, lievät keskushermostooireet, miehille feminisoitumista - Heikko entsyymi-induktori; T½ 12-24 tuntia

3.2. Triamtereeni & amiloridi - Vaikuttavat distaalisissa tubuluksissa estävät Na-reabsorptiota sekä K-/ Na-ionien vaihduntaa - Vaikutus riippumaton aldosteronista - Kaliumin erittyminen käytetään yleensä vain yhdessä muiden suoladiureettien kanssa hyperkalemian esto (hoitamaton hyperkalemia ) - Triamtereenin vaikutus n.10 tuntia, amiloridin n. vuorokauden (kerta-annos) - Haittoja: hyperkalemia, päänsärky, GI-oireet, ihottuma; triamtereenilla lisäksi seerumin folaattipitoisuuden megaloblastinen anemia

4. MUITA DIUREETTEJA 4.1. Hiilihappoanhydraasin estäjät - Suomessa asetatsoliamidi + dortsoliamidi - Tärkeämpiä glaukooman hoidossa 4.2. Osmoottiset diureetit - Mannitoli EI reabsorbtiota vesidiureesi NaCl eritys lisääntyy vain vähän - Annettava i.v. diureesi 3-6 minuutissa nopean vaikutuksen takia mm. aivoedeeman + myrkytysten hoitoon - HUOM! Jos diureesi ei käynnisty normaalisti, verenkiertoelimistö rasittuu vaarallisen paljon vain sairaalakäyttöön

ADRENERGISTA AKTIIVISUUTTA VÄHENTÄVÄT LA:t 1. SENTRAALISESTI VAIKUTTAVAT 1.1. Klonidiini - Stimuloi inhibitorisia α 2 reseptoreja sympaattinen tonus verenpaine laskee - Biologinen hyötyosuus hyvä, T½ 12-14 tuntia

- Keskivaikean + vaikean verenpainetaudin sekä raskausajan hypertonian hoitoon - Voi kombinoida diureettiin / vasodilatoivaan LA:en - Tehokas LA, käyttö vähentynyt haitattomampien verenpainelääkkeiden yleistyttyä - Haittoja hoidon alussa: väsymys, huimaus, suun kuivuminen, impotenssi, ummetus - Käyttö lopetettava vähitellen (adrenergisesta aktivaatiosta johtuva kimmovaste)

1.2. Moksonidiini - Uusimpia verenpainelääkkeitä, T½ 2-3 tuntia - Stimuloi aivorungon I 1 -imidatsoliinireseptoireita sympaattinen tonus sentraalisen säätelyn kontrolli kevenee verenpaine laskee - Herkistää insuliinivastetta edullinen vaikutus diabeetikoilla - Ei vaikuta seerumin lipidiaineenvaihduntaan - Imeytyy hyvin GI-kanavasta, hyvin siedetty - haittoja: suun kuivuminen, huimaus, astenia (= toiminnallisia verenkierto-oireita ilman elimellistä vikaa) - Voimistaa alkoholin + rauhoittavien lääkkeiden vaikutuksia - Kimmovastetta ei ole todettu lääkitys silti lopettava vähitellen

2. ADRENERGISIA β-reseptoreita SALPAAVAT LA:t eli β-salpaajat - β 1 -selektiiviset & epäselektiiviset (β 1 +β 2 ) - Vaikutukset tunnetaan hyvin, verenpaineen laskun tarkka mekanismi on edelleen epäselvä Syke, sydämen supistumistilavuus + minuuttitilavuus Reniinin eritys munuaisista vähenee Keskushermoston ja baroreseptoriheijasteen (=painereseptoreja, havainnoivat laskimoverenpainetta) kautta välittyviä vaikutuksia

Kaikki β-salpaajat laskevat verenpainetta yhtä tehokkaasti, teho säilyy pitkäaikaisessakin käytössä. Parhaimpia angina pectoris lääkkeitä! Sopivat useisiin verenpainelääkekombinaatioihin - Haittoja: astman paheneminen, perifeerisen verenkierron häiriöt/puutokset, syke laskee liikaa, hypoglykemiariski diabeetikoilla diabeetikolle kardioselektiivinen β-salpaaja! GI-kanavahaitat, epäedullisia lipidiaineenvaihdunnalle.

3. ADRENERGISIA α 1 -RESEPTOREITA SALPAAVAT LA:t (=α-salpaajat) - Pratsosiini salpaa selektiivisesti postsynaptisia α-reseptoreja & laajentaa perifeerisiä valtimoita verenpaine laskee

VEREN HYYTYMISEEN VAIKUTTAVAT LA:t 1. Luonnolliset antikoagulantit 2. Aktivoituneiden hyytymistekijöiden toimintaa estävät antikoagulantit 3. Hyytymistekijöiden synteesiä estävät antikoagulantit 4. Trombosyyttien toimintaa estävät LA:t 5. Trombolyyttiset LA:t = plasminogeenin aktivaattorit 6. Antifibrinolyyttiset LA:t

- Trombi = verihyytymä - Trombin muodostus keskeinen osa hemostaasia Verenvuoto tyrehtyy verisuonitrauman jälkeen - Verisuonivaurio suoni supistuu suonen endoteelisolujen + trombosyyttien + veren hyytymisjärjestelmän monimutkainen & -vaiheinen vuorovaikutusketju hyytymä (trombosyyttejä + fibriiniä) - Samaan aikaan veren hyytymisen kanssa käynnistyy myös hyytymää / hyytymistä rajoittava fibrinolyyttinen järjestelmä liuottaa tehtävänsä tehneen (= haavan tukkineen) trombin hajottamalla fibriiniä sitä mukaa kun vauriokohta paranee

MUTTA: - Trombi syntyy myös verisuonen endoteelin vaurioituessa, vaikka hemostaasin tarvetta ei ole ahtauttaa verisuonta - Trombi voi irrota endoteelin pinnasta / siitä voi lohjeta pala verenkierron mukana muualle elimistöön emboluksena ahtauttaa / tukkii paikallisen verenkierron Trombi / embolus sepelvaltimossa SYDÄNIN- FARKTI yleisin kuolinsyy Suomessa - Aivoverenkierron tukkeutuminen trombin / embolian seurauksena sairastavuus + kuolleisuus

- Keuhkoembolia = alaraajojen / lantion syvien laskimoiden tromboosin komplikaatio 1. LUONNOLLISET ANTIKOAGULANTIT - Prostasykliini estää trombosyyttiaggregaatiota terveessä suonessa - Antitrombiini III plasmassa esiintyvä proteaasi; inaktivoi monia hyytymistekijöitä - Endoteelisoluista erittyy paikallisesti hepariinisulfaattia stimuloi antitrombiinia - Lisäksi elimistöstä tunnistettu ainakin 4-5 luonnollista antikoagulanttia

2. AKTIVOITUNEIDEN HYYTYMISTEKIJÖIDEN TOIMINTAA ESTÄVÄT LA:t 2.1. Hepariini - Vapautuu terveessä elimistössä hyvin vähän - Vaikuttaa ±välittömästi i.v. Cmax 2-4 min. - 1mg hepariinia = 100 KY (=IU) - Monien välivaiheiden kautta estää fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi - Suurina annoksina trombosyyttiaggregaatio - Lievä anti-inflammatorinen + vasodilatoiva vaikutus

KINETIIKKA: - Maksametabolia, T½ 30 min. - 2½ h - EI läpäise istukkaa, ei kulkeudu äidinmaitoon - Hajoaa suolistossa anto jatkuvana laskimoinfuusiona / toistuvina annoksina laskimoon / pistämällä aine ihon alle KÄYTTÖ + HAITAT: - i.v. 4-6x /vrk, s.c. 12 tunnin välein - Tromboosiprofylaksia pienillä s.c. annoksilla - Keuhkoembolia ja syvät laskimotromboosit - Akuutti sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris

- Vaikutuksia tarkkailtava laboratoriokokeilla - Verenvuotoriskin kasvu muita oireita vain pitkäaikaisessa käytössä; trombosytopenia / hiusten lähtöä / osteoporoosi Antidoottina protamiinisulfaatti emäksinen protamiini + hapan hepariini stabiili kompleksi, jolla EI antikoagulanttivaikutusta Hepariinihoidon aikana EI saa käyttää trombosyyttien toimintaa estäviä LA:ta ASA, NSAID:t, dipyridamoli vuotoriski

2.2. Pienimolekyyliset hepariinit - Vuotoriski pienempi, antitromboottinen teho yhtä hyvä kuin hepariinilla - T½ huomattavasti pidempi kuin hepariinilla - Laboratorioseurantaa ei yleensä tarvita - 1-2x /vrk ihon alle pistettynä - Daltepariini, enoksapariini, nandropariini, tintsapariini, revipariini, danaparoidi

2.3. Trombiinin estäjät - Lepirudiini + desirudiini; spesifisiä trombiinin estäjiä s.c. injektiona tekonivelleikkausten yhteydessä tromboosiprofylaksiaan 3. HYYTYMISTEKIJÖIDEN SYNTEESIÄ ESTÄVÄT LA:t 3.1. Kumariini- ja indandionijohdokset - Estävät K-vitamiinin pelkistymistä maksassa hyytymistekijät eivät aktivoidu veri juoksevaa - p.o.-antikoagulanteilla hoitovaste noin viikon kuluttua Eivät käy nopeavaikutteisiksi antikoagulanteiksi

VARFARIINI (= 4-hydroksikumariini) - Imeytyy suolistosta ±täydellisesti; Cmax 3-9 h ruoka hidastaa imeytymistä - Läpäisee istukan, ei erity äidinmaitoon - 99% plasman proteiineihin sitoutuneena Vain 1% pääsee vaikuttamaan biologisesti - Runsas maksa- ja munuaismetabolia - Genetiikka + metabolianopeus T½ 20-55h!!! - S-varfariini (5x teho vs. R-varfariini) CYP 2C9:n kautta inhibiittorit, induktorit, interaktiot

- Antikoagulaatiovaikutuksessa suuria eroja yksilöiden välillä, mutta eroja myös samalla ihmisellä fysiologisesta tilasta riippuen - Varfariinihoito aloitetaan isommalla annoksella (10 mg/vrk) pienennetään vasteen mukaan 4-6 mg:aan/vrk) vaikutuksen yksilöllisyyden takia kiinteän annoksen käyttö ei onnistu verikokeet (INR-arvo =International Normalized Ratio; 0-10 hyytymäei hyydy lainkaan) - p.o. antikoagulanttihoito AINA profylaktista - Kontraindisoitu: raskaus + imetys, GI-kanavan haavaumat + kasvaimet, vaikea verenpainetauti, muista syistä lisääntynyt verenvuotoriski

- Ensiapuna tuoreplasman / hyytymistekijäkonsentraatin anto. Myös K-vitamiini (=fytomenadioni) käy oraalisten antikoagulanttien antidootiksi - Haittoja vähän / harvoin 4. TROMBOSYYTTIEN TOIMINTAA ESTÄVÄT LA:t - Trombosyyttien pinnalla monenlaisia reseptoreita plasmasta fysiologisia + kemiallisia signaaleja aktivaatio / inhibitio tasapaino?!? - Terveessä suonessa aktivoivia signaaleja on vähän ja lisäksi ehjä endoteeli tuottaa prostasykliiniä estää trombosyyttien aktivoitumista

- Vaurioituneessa verisuonessa aktivoivia tekijöitä on paljon: paljastuneet kollageenisäikeet trombosyyteistä + endoteelista vapautuva ADP, tromboksaani A 2 ja prostaglandiini H 2 hyytymiskaskadin tuottama trombiini - VALTIMOTROMBOOSIEN hoito + ehkäisy 4.1. Syklo-oksygenaasin estäjät - ASA + muut NSAID:t tromboksaanisynteesi ; vaikutus kestää trombosyytin eliniän (120vrk)

- Pieniannoksinen ASA keskeinen LA tromboosiprofylaksiassa, sepelvaltimotaudissa, angina pectoriksessa ja sydämen uusintainfarktien ehkäisemisessä (=sekundaariprofylaksia) Sydäninfarktin primaaripreventio? TIA-potilailla ASA parantaa ennustetta & ehkäisee kohtausten uusiutumista + aivoinfarkteja ASA + dipyridamoli sydämen ohitusleikkausten / pallolaajennusten jälkeen - 50-250 mg/1x/vrk, yleisimmin 100mg/1x/vrk

4.2. Trombosyyttien syklistä AMP:ia lisäävät LA:t - Dipyridamoli solunsisäisen tromboksaani A 2 :n tuotanto estyy Trombosyyttiaggregaatio & vasodilataatio - Yksinään heikko teho tromboosiprofylaksiassa ASA:n kanssa tehokas annos 150-450 mg/vrk - Dipyridamoli + varfariini emboliaprofylaksiaan sydämen tekoläppäpotilailla - Runsas ensikierron metabolia + maksametabolia - T½ vain ½ -1 tuntia riittävän tehon saamiseksi annostelu 2-3x /vrk

4.3. ADP-reseptorien toimintaa estävät LA:t - Klopidogreeli + tiklopidiini + prasugreeli fibrinogeenin kiinnittyminen häiriintyy trombosyyttiaggregaatio estyy - Klopidogreeli iskeemisten tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla jo ollut iskeeminen aivohalvaus / sydäninfarkti / perifeerinen valtimosairaus - Annos 75 mg/1x/vrk vuoden ajan - Trombosyyttiaggregaation esto alkaa 24 tunnissa max. teho 3-7 vrk:n kuluttua palautuu ennalleen 5 vrk:ssa

- Vähemmän GI-kanavahaittoja kuin ASA:lla, ihottumia huomattavasti enemmän - Vuotokomplikaatioita ±yhtä paljon - Tiklopidiini aivoinfarktien sekundaaripreventioon yksinään ASA:n kanssa sepelvaltimostenttien trombosoitumisen estoon (erityislupa!) - Huomattavasti enemmän + vakavampia (= hengenvaarallisia!) hematologisia haittoja kuin klopidogreelillä / ASA:lla verenkuvaa seurattava säännöllisesti ensimmäiset 3kk

4.4. Tromboksaanisyntetaasia estävät LA:t - Ridogreeli tehokas trombosyyttiaggregaation esto (> ASA) - Kliiniset tutkimukset käynnissä sydäninfarktin sairastaneilla & epästabiilia angina pectorista sairastavilla ei vielä myyntilupaa Suomessa 4.5. Glykoproteiini IIb/IIIa reseptorin salpaajat - Glykoproteiini IIb/IIIa trombosyyttien yhteen liittäjä hyytymisketjun loppupäässä (fibrinogeeni); yhteinen tekijä kaikissa trombosyyttiaggregaatioon johtavissa prosesseissa (rajoitetusti sairaaloissa)

4.6. Prostasykliinijohdokset - Iloprosti - Aktivoi fibrinolyysiä, T½ 30min, nopea metabolia - Runsaasti haittoja häviävät nopeasti käytön loputtua 5. TROMBOLYYTTISET LA:t Fibriinitrombien LIUOTUKSEEN; antikoagulantit profylaksiaan - Suuri aktiivisuus fibriiniin + fibrinogeeniin, joiden hajoamistuotteet estävät uuden fibriinin muodostumista - Fibrinolyyttinen + antikoagulanttinen vaikutus!

- Plasminogeeni (inaktiivinen) plasmiini (aktiivinen) (fibrinolysiini = plasmiini) Plasminogeeniaktivaattorit - Aktivoivat plasminogeenin plasmiiniksi systeeminen fibrinolyysi normaali hemostaasi häiriintyy vuotoriski huomattava 5.1. Streptokinaasi = β-hemolyyttisen streptokokin tuottama proteiini - Akuutti sydäninfarkti liuotushoitoon 6(-12) tunnissa ensioireista i.v. ½ -1 tunnin ajan - Muut valtimotromboosit & -emboliat, keuhkoembolia, syvä laskimotromboosi - Verenvuodot, verenpaineen lasku, bradykardia

5.2. Alteplaasi = elimistön oman plasminogeeniaktivaattorin (t-pa) geeniteknologialla tuotettu muoto (proteiini) ei allergiaa / anafylaksiaa - Käyttö kuten streptokinaasilla; i.v.-infuusiona 1½ -3 tunnin ajan, T½ 4-5 minuuttia 5.3. Reteplaasi = kuin alteplaasi, mutta voi sitoutua trombiin toistuvasti trombolyyttinen vaikutus parempi - T½ 15 minuuttia voidaan antaa kertaannoksina 5.4. Urokinaasi 5.5. Anistreplaasi aktiivinen VAIN sitouduttuaan fibriiniin

6. ANTIFIBRINOLYYTTISET LA:t = veren hyytymistä tehostavat + stabiloivat LA:t 6.1. Traneksaamihappo - Estää plasminogeenin muuttumista plasmiiniksi veren hyytyminen tehostuu; annostelu p.o. + i.v. - Verenvuodoissa / verenvuotovaaratilanteissa, synnytykseen liittyvissä vuodoissa, isojen leikkausten jälkeen, GI-kanavan verenvuodoissa, runsaiden kuukautisten hoitoon 6.2. Aprotiniini - Stabiloi veren hyytymistä, antifibrinolyyttinen - i.v.; käyttö kuten traneksaamihapolla