Farmakologian mallivastauksia

Transkriptio

1 Farmakologian mallivastauksia välitentti I Farmakologia & toksikologia - välitentti I Cursus Vaattovaara & DC Halonen 2009

2 SISÄLLYS- LUETTELO 03 Veren hyytymisestä 03 Glukokortikoidit 04 Simvastatiini & etsetimibi 05 Monilääkehoito 05 Tulehduskipulääkkeiden haitat 06 Lääkkeet veren hyytymiseen 08 Nitro & angina pectoris 09 Varfariinin viive 09 Jännä kliininen tapaus 11 Pindololin yhteisvaikutuksista 12 Jännä kliininen tapaus 13 Lääkkeiden kohdemolekyylit 14 Lääkeaineiden pääsy elimistöön 15 P-glykoproteiinin substraatti 15 Penisilliinit 17 Filosofiaa lääkevalmisteista 18 Ikä ja farmakokinetiikka 19 Jännä kliininen tapaus 19 HMG-CoA-reduktaasi 20 Puoliintumisaika 21 Digitalisglykosidien haitat 22 Allerginen nuha 23 Pohdintaa antibiooteista 24 Lääkkeiden erittyminen sappeen 25 Beetasalpaajat 25 Statiinien ominaisuudet 26 Astman aseptinen tulehdus 27 Aliskireeni 28 Lääkeaineiden imeytyminen 29 Lääkeresistanssi 31 Viruslääkkeistä 32 Lääkekehitys 33 Lääkeresistenssistä sananen 34 Mahan haponeritys 35 Inhaloitavat glukokortikoidit 36 Tiatsididiureetit 37 Lääkeaineiden kertyminen rasvakudokseen 38 Verenpainelääkkeet 39 Keuhkoputkien avaus 39 Statiinit 40 Orgaaniset nitraatit 41 Keuhkoputkien tonus 42 Makrolidit 43 Simvastatiini 44 Toleranssi 45 Kalsiumkanavien salpaajien vaarat 46 Beetalaktaamit 46 Astmapotilaat 47 Fibraatit lipidilääkkeenä 47 Jännä kliininen tapaus 48 Diureetit 49 Beetasalpaajat ja kohonnut verenpaine 51 Lääkkeiden vaikutuksen loppuminen 52 CYP3A4 53 Ivabradiini 54 Toleranssi Farmakologia & toksikologia - välitentti I

3 Miksi ja miten K-vitamiinin saanti ravinnosta vaikuttaa varfariinin hyytymistä estävään vaikutukseen? - Varfariini on antikoagulantti eli se estää veren hyytymistä - Varfariinin toiminta perustuu sen kykyyn estää K-vitamiiniepoksireduktaasia ja mahdollisesti vaikutta myös K-vitamiinireduktaasiin, minkä seurauksena K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden tuotanto ja toiminta häiriintyy - Runsas K-vitamiinin saanti ravinnosta vähentää varfariinin tehoa, sillä ne osaltaan kumoavat varfariinin aiheuttaman K-vitamiinin puutostilan ja hyytymistekijöiden vaatimaa K- vitamiinia on jälleen tarjolla - Liian vähäinen K-vitamiinin saanti puolestaan saattaa tehostaa varfariinin vaikutusta - Tasainen K-vitamiinin saanti lääkityksen aikana tärkeää happea ja hiilidioksidia. Karboksylaation aikana KH2 hapettuu K-vitamiiniepoksidiksi, jonka K- vitamiiniepoksireduktaasi muuttaa uudelleen K-vitamiiniksi. K-vitamiinireduktaasi puolestaan pelkistää K-vitamiini KH2:ksi. Oraalisesti annettu varfariini estää K-vitamiiniepoksireduktaasia ja mahdollisesti vaikuttaa myös K-vitamiinireduktaasiin. Varfariini siis häiritsee K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden normaalia tuotantoa maksassa ja aiheuttaa K- vitamiininpuutostilaa muistuttavan tilan estämällä K-vitamiinin pelkistymisen. Runsaasti K-vitamiinia sisältävät ruoka-aineet, esimerkiksi vihreä paprika ja kesäkurpitsa. vähentävät varfariinin tehoa. Jos ravinnosta saadaan erittäin runsaasti K-vitamiinia, niin se osaltaan heikentää varfariinin K-vitamiinin puutostilaa ylläpitävää vaikutusta ja tämän seurauksena K-vitamiinia on elimistössä läsnä ja hyytymistekijöitä voi muodostua. Varfariinin vastetta saattaa jossakin määrin lisätä K-vitamiinin puutos, ruokavalion vähäisestä K-vitamiinipitoisuudesta johtuen. Tämän takia potilaan, jolle on määrätty varfariinia tulisi säilyttää K-vitamiininsaantinsa suhteellisen tasaisena päivästä toiseen, jotta sopiva lääkeannostus saataisiin määrättyä. Glukokortikoidit Glukokortikoideja käytetään laajasti esimerkiksi reuman, atooppisen ihottuman, allergisen nuhan ja astman hoidossa. Kerro lyhyesti glukokortikoidien solutason vaikutusmekanismit. Varfariini on oraalinen antikoagulantti, eli siis estää veren hyytymistä, joka vaikuttaa maksan mikrosomeissa K-vitamiinin muuttamiseen K-vitamiini-2,3-epoksidiksi. K-vitamiini on todella tärkeä tekijä eräiden hyytymistekijöiden synteesissä. K-vitamiineista riippuvien hyytymistekijöiden karboksylaatioreaktioissa (karboksylaatiossa hyytymistekijöiden N-terminaaliseen osan glutamiini-aminohappotähteet muuttuvat gamma-karboksiglutamaateiksi), on oltava pelkistynyttä K-vitamiinia (KH2), Glukokortikoidit sitoutuvat kohdesolussaan sytoplasmiseen glukokortikoidireseptoriin. Aktivoitunut glukokortikoidin ja glukokortikoidireseptorin kompleksi säätelee useiden geenien toimintaa: glukokortikoidit vähentävät monien tulehdusvälittäjäaineiden synteesiä, jolloin tulehdusreaktiossa aktivoituneet humoraaliset ja soluvälitteiset vasteet hiljenevät. Glukokortikoidireseptoreita on lähes kaikissa solutyypeissä, ja määrä vaihtelee solusta ja solusyklin vaiheesta toiseen. Inaktiivinen Farmakologia & toksikologia - välitentti I 3

4 glukokortikoidireseputori on solussa sitoutuneena proteiinikompleksiin, jossa esim. lämpösokkiproteiini (heat shock protein, Hsp90) sekä syklofiliini. Proteiiniosa estää glukokortikoidireseptorin sitoutumisen DNA:han, ja irtoaa glukokortikoidin tarttuessa reseptoriinsa. Tumassa aktivoitunut kompleksi sitoutuu kohdegeenin säätelyalueella sijaitsevaan GRE: hen, muuttaen transkription säätelynopeutta (lisää/vähentää). Lisäksi glukokortikoidit säätelevät joidenkin transkriptiotekijoiden vaikutusta. Esim. AP-1: aktivoitunut glukokortikoidireseptori voi muodostaa kompleksin AP-1:n kanssa, estäen AP-1:n vaikutuksen. Glukokortikoidireseptorikompleksi voi estää myös kohdegeeninsä säätelyalueelle jo kiinnittyneen AP-1:n vaikutuksen geenin transkriptioon. Glukokortikoidit estävät myös tulehduksessa tärkeän transkriptiotekijän NF-kB: n aktivoitumisen. Glukokortikoidiit säätelevät joidenkin tulehduksessa tärkeiden proteiinien lähetti-rna:n hajoamisnopeutta ja näin edelleen proteiinisynteesiä. Estävät siten monien sytokiinien muodostumista sekä tulehduksen välittäjäaineita syntetisoivien entsyymien, esim. COX-2:n ja typpioksidisyntaasin indusoituvan muodon synteesiä. Lisäävät fosfolipaasi A2 :ta estävän proteiinin, lipokortiinin synteesiä. Tällöin eikosanoidien ja PAF:n tuotanto vähenee. Proteiinisynteesin kautta välittyvät vaikutukset ilmenevät muutamassa tunnissa. Glukokortikoidit aiheuttavat myös nopeita mutksia syklisten nukleotidien määrissä, membraanien fluiditeetissa ja ionikanavien aktiivisuudessa. Perustele, miksi simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmä on hyödyllinen sepelvaltimotaudin hoidossa - Sepelvaltimoiden riski laskee kolesterolin laskiessa. - Yhdistelmä lisää tehoa, statiineja ei tarvitse käyttää yhtä suuria määriä. - Pieniä statiinin määriä halutaan suosia statiinien sivuvaikutusten takia (lihaskivut, krampit). Väestön riski sairastua sepelvaltimotautiin kaksinkertaistuu, kun seerumin kolesterolitaso muuttuu tasolta 5.0 mmol/l tasolle 6.5 mmol/l ja nelinkertaistuu, kun ollaan tasolla 8.0 mmol/l. Tällä perusteella on pidetty hyvänä sinä, että aikuisväestön seerumin kolesterolin keskiarvo olisi <5 mmol/l. Molemmat simbastatiini ja etsetimibi ovat hyperlipidemialääkkeitä. Simvastatiini on statiini, jonka tärkein sivuvaikutus on lihashaitat (lihaskipuja, krampit 1.5-3%). Etsetimibiä käytetään kolesterolin absorption estoon. Vaikutusmekanismina kolesterolin imeytymisen esto ohutsuolesta. Sivuvaikutukset vähäisiä ja hyvin siedetty. Statiineita voidaan tarvittaessa kombinoida etsetimibin kanssa tehon kasvattamiseksi, jos statiinin teho ei yksin riitä. Yhdessä statiinin kanssa etsetimibin vaikutus on additiivinen ja kolesterolipitoisuuden lasku samaa luokkaa kuin suuri statiiniannos yksinään. Etsetimibin lisääminen statiinihoitoon tehostaa seerumin kolesterolipitoisuuden pienentymistä oleellisesti. Esimerkiksi koiralla, jolla statiini ja etsetimibi yksin käytettyinä ovat kompensatoristen muutosten vuoksi lähes tehottomia, yhdistelmä pienentää plasman kolesterolipitoisuutta jopa 60 %. Ihmisellä taas pieni simvastatiiniannos on pienentänyt LDLkolesteroliarvoa yksinään 35 % mutta yhdessä etsetimibin kanssa 52 %. Vastaavia seerumin kolesteroliarvojen muutoksia on havaittu yhdistettäessä etsetimibi myös lovastatiiniin, Farmakologia & toksikologia - välitentti I 4

5 atorvastatiiniin ja serivastatiiniin. Yhdistelmällä voidaan saavuttaa pienemmillä simvastatiini-annoksilla yhtä hyvä teho kuin käyttämällä suurempia annoksia simvastatiinia yksin. Pienemmillä annoksilla kuitenkin hyötynä on vähäisemmät sivuvaikutukset, samoin etsetimibi on hyvin siedetty (vähäiset sivuvaikutukset). Monilääkehoito Perustele miksi monilääkehoito on usein tarpeen ja tehokkainta verenpainetaudin hoidossa? Miten monilääkehoito toteutetaan tavallisesti? Monilääkehoito verenpainetaudin hoidossa - tarpeen, kun yksittäisen lääkkeen teho ei riittävä/ilmenee haittoja - perustuu verenpaineen alenemista rajoittavien homeostaattisten tekijöiden vähentämiseen - pienemmät annokset -> vähemmän haittavaikutuksia - estää yksittäistä lääkettä todennäköisemmin kohde-elinvaurioita - useimpia eri ryhmiin kuuluvia verenpainelääkkeitä voidaan yhdistää Kohonneen verenpaineen lääkehoidossa tavoitteena on tehokas verenpaineen alentaminen. Aloituslääke valitaan yksilöllisesti, ja lääkitys aloitetaan pienellä annoksella valittua lääkeainetta, jota suurennetaan hoitovasteen mukaan. Noin puolella potilaista saavutetaan riittävä verenpaineen aleneminen yhdellä lääkkeellä. Jos yhdellä lääkkeellä ei saavuteta riittävää tehoa tai ilmenee haittoja, on monilääkehoito tarpeen. Yhdistelmäkäyttö perustuu verenpaineen alenemista rajoittavien homeostaattisten tekijöiden vähentämiseen. Jonkin lääkkeen yksittäinen käyttö saattaa aktivoida tiettyä verenpainetta nostavaa järjestelmää, jolloin teho heikentyy. Kun tähän yhdistetään lääke, joka estää aktivoituvaa järjestelmää, saavutetaan parempi teho. Esimerkiksi diureettihoitoon liittyy reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaatio. ACE:n estäjällä tai angiotensiinireseptorin salpaajalla tätä aktivaatiota voidaan estää. Yhdistelmälääkehoito aloitetaan lisäämällä ensimmäiseen lääkkeeseen pieni annos toiseen ryhmään kuuluvaa lääkettä. Tällöin tehon lisäyksen ohella tullaan yleensä toimeen pienemmillä annoksilla, joka voi vähentää haittavaikutusten ilmaantumista. Yhdistelmähoidolla voi myös olla edullisempi kohde-elinvaurioita estävä vaikutus kuin yhdellä lääkkeellä. Tehokkaita yhdistelmiä kohonneen verenpaineen hoidossa on useita. Perinteisiä yhdistelmiä ovat kaliumia säästävän diureetin yhdistäminen tiatsidiin tai loop-diureettiin. Jos diureetti ei ole aloituslääke, se lisätään tavallisimmin hoitoon toisena lääkeenä, koska diureetit tehostavat lähes kaikkien verenpainelääkkeiden vaikutuksia, erityisesti ACE:n estäjien, angiotensiinireseptorin salpaajien ja beetasalpaajien. Diureetin ja kalsiumkanavan salpaajan yhdistelmähoito ei verenpainetta laskevan tehon kannalta ole yhtä hyvä, mutta tätäkin yhdistelmää voidaan tarvittaessa käyttää. Kalsiumkanavan salpaajien kanssa suositellaan ensisijaisesti käytettävän beetasalpaajia, ACE-estäjiä tai angiotensiinireseptorin salpaajia. ACE-estäjän tai angiotensiinireseptorin salpaajan yhdistäminen beetasalpaajaan ei sen sijaan ole yhtä tehokas yhdistelmä, kuitenkin käyttökelpoinen. Beetasalpaajien yhdistämistä verapamiiliin tai diltiatseemiin on vältettävä bradykardia- ja sydämen johtumishäiriövaaran vuoksi Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset Tulehduslääkkeiden haittavaikutukset johtuvat Farmakologia & toksikologia - välitentti I 5

6 yleisesti prostanoidisynteesin estosta -> tärkeimmät haittavaikutukset ovat mahan limakalvovaurio, munuaistoiminnan heikkeneminen ja astmakohtauksen provosoituminen Tulehduskipulääkkeet ovat heterogeeninen ryhmä lääkkeitä joiden kaikki haittavaikutukset johtuvat pääasiassa prostanoidisynteesin estosta. Tärkeimmät haittavaikutukset ovat mahan limakalvovaurio, munuaistoiminnan heikkeneminen ja astmakohtauksen provosoituminen. Vanhat NSAID:t (Salisylaatit ja salisyylihappojohdokset (esim. ASA), propionihappojohdokset (esim. ibuprofeiini), etikkahappojohdokset (indometasiini), fenaamihappojohdokset, oksikaamit, alkanonit ja aniliinihappojohdokset) vaikuttavat haitallisesti sekä COX-1- että COX-2-entsyymiä estäen. COX-1-esto aiheuttaa pääasiassa gastropatiaa ja estää verihiutaleiden aggregaatiota. Gastropatialla tarkoitetaan tässä tapauksessa mahan ärsytystä ja muita ruuansulatuskanavaan kohdistuvia haittoja ja esim. ASA aiheuttaa ongelmia olemalla jo sinällään toksinen aine mahan limakalvolle. Muita mahahaittojen syntymekanismeja ovat liman erityksen, bikarbonaattierityksen, limakalvon verenkierron ja limakalvovaurioiden paranemisen aleneminen ja toisaalta mahahapon erityksen lisääntyminen. TARKEMMIN? Verihiutaleiden aggregaatio estyy kun TXA2:n synteesi estyy COX-1-inhibition kautta ja trombosyyttien aggregaatio kusee. Tämä aiheuttaa verenvuototaipumuksen. Muita haittoja ovat CNS-ongelmat, dysuria ja ihottumat (etenkin fenamaatit). COX-2-esto lisää vielä listaan munuaisten toimintahäiriöt, synnytyksen käynnistymisen hidastumisen ja pitkittymisen, ductus arteriosuksen ennenaikaisen sulkeutumisen, ja aspiriini-herkän astman. Uudemmat, selektiiviset NSAID:t (nabumetoni, meloksikaami, etodolaakki, nimesulidi) ovat tutkimusten mukaan korkeamman COX-1-affiniteettinsa ansiosta vähäisempiä mahahaittojen suhteen. Toisaalta koska limakalvon PGE2:n ja PGI2:n syntyminen estyy, limakalvon suojaus heikkenee (GI-ulkusten lisääntynyt riski). Myös selektiivisyys tehon kannalta ekvipotenteilla annoksilla on kysymysmerkki. Koksibit ovat sen sijaan hyvin selektiivisesti sitoutuvia COX-2:een. Vaikka niiden in vivo-selektiivisyys on hyvä tehon kannalta ekvipotenteilla annoksilla ja mahahaittojen esiintyvyys on vähäisempi pysyvät muut haitat pääosin samoina kuin vanhoilla NSAID:illa. Yhteisvaikutuksia niillä on kuitenkin vähän, joskin tromboosiriski on epäselvä. Selektiivisen COX- 2-eston haittoina ovat erityisesti sen fysiologisten toimintojen (regeneraatio, proliferaatio, yksilönkehitys, natriumin kehitys, munuaisperfuusio, endoteelifunktio, immunologinen toleranssi) mahdollinen estyminen ja etenkin verisuonivaikutukset (trombogeneesi!). Muita manifestoitumia ovat ulkuksen paranemisen hidastuminen, tulehduksellinen suolistosairaus, munuaisvaikutukset ja aspiriiniherkkä astma (bronkokonstriktio). Kaikki tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa mahasuolivaurioita. Endoskooppisia vaurioita (haavat, eroosiot) esiintyy jopa 60%:lla käyttäjistä. Ulkustaudin komplikaatiot (vuoto, perforaatio, stenoosi) ilmaantuvat 20-30%:lla mahahaavana ja 10%:lla duodenaalihaavana, etenkin riskiryhmillä (yli 65 v; aiemmin sairastettu peptinen haava tai ruuansulatuskanavan verivuoto; glukokortikoidi- tai antikoagulanttihoito). Myös vatsavaivat (dyspepsia, ripuli, oksentelu) ovat yleisiä. Miten veren hyytymiseen voidaan vaikuttaa lääkeaineilla? Veren hyytymiseen voidaan vaikuttaa lääkeaineilla, jotka vaikuttavat: Farmakologia & toksikologia - välitentti I 6

7 - fibriinin muodostumiseen - verihiutaleiden toimintaan - trombolyyttisesti Veren hyytymiseen vaikuttavat lääkeaineet ovat joko antikoagulanttisia, verihiutaleiden toimintaa estäviä tai trombolyyttisiä lääkeaineita. Antikoagulantit ovat fibriinin muodostumiseen vaikuttavia lääkeaineita. Hepariinit, suorat trombiinin estäjät ja hyytymistekijä X:n estäjät estävät aktivoituneiden hyytymistekijöiden toimintaa. Antikoagulantteihin luetaan kuuluvaksi myös hyytymistekijöiden synteesiä estävät lääkeaineet kuten varfariini. Hepariini on vesiliukoinen plasman luonnollinen proteaasi, joka inaktivoi monia hyytymistekijöitä. Hepariini esiintyy kudoksissa syöttösolujen eritysjyväsissä, joissa se osallistuu histamiinin ja useiden proteaasien varastoinitiin. Hepariinin läsnä ollessa antitrombiini III muodostaa nopeasti komplekseja aktivoituneiden hyytymistekijöiden kanssa eli ne yhdessä estävät trombiinin vaikutusta. Hepariinin ei imeydy ruuansulatuskanavasta joten se on annettava laskimoon tai ihon alle. Biologinen vaste voi vaihdella, sillä hepariini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, endoteelisoluihin ja makrofageihin. Hepariinin puoliintumisaika riippuu annoksen suuruudesta. Pääosin hepariini inaktivoituu maksassa. Tavallisin hepariinin haitta on verenvuoto liian suurilla annoksilla. Harvinaisina haittoina voi esiintyä allergiaa, trombosytopeniaa, maksaentsyymien nousua, osteoporoosia, hyperkalemiaa ja hiustenlähtöä. Protamiinisulfaatti kumoaa nopeasti hepariinin vaikutuksen. Hepariinia käytetään silloin, kun halutaan saada aikaan nopea antikoagulanttivaikutus esimerkiksi syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian yhteydessä. Sitä käytetään myös tromboosien estossa sydäninfarktin jälkeen sekä pallolaajennuksen, stenttien asentamisen ja ohitusleikkauksen jälkeen. Suorat trombiinin estäjät vaikuttavat antitromboottisesti ilman antitrombiini III kompleksia. Parenteraalisesti käytettäviä trombiinin estäjiä ovat hirudiini, rekombinantti hirudiinit kuten lepirudiini ja desiduriini sekä bivalirudiini. Suun kautta vaikuttavat trombiinin estäjät sitoutuvat sekä vapaaseen että hyytymään sitoutuneeseen trombiiniin. Tällainen on esimerkiksi dabigatraani, joka on reversiibeli suora trombiinin estäjä. Hyytymistekijä X:n estäjät välittävät vaikutuksensa joko antitrombiini III:n kautta estäen hyytymistekijä Xa:ta tai estäen suoraan hyytymistekijä Xa:ta. Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat fondaparinuuksi ja idraparinuuksi. Ne vähentävät selektiivisesti Xa:n aktiivisuutta, mutta eivät vaikuta trombiiniin. Käyttöaiheita ovat akuutti syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia. Jälkimmäiseen ryhmään kuuluvat rivaroksabaani ja apiksabaani. Ne sitoutuvat sekä vapaaseen että hyytymään sitoutuneeseen tekijä Xa:han. Hyytymistekijä Xa:n esto johtaa trombiinin pitoisuuden laskuun veressä, jolloin veritulppariski vähenee. Varfariini on välillisesti vaikuttava, hyytymistekijöiden synteesiä estävä antikoagulantti. Se on K-vitamiinin antagonisti eli estää K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden synteesiä maksassa. Varfariini imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti ruuansulatuskanavasta. Se sitoutuu lähes täydellisesti plasman proteiineihin ja metaboloituu runsaasti maksassa ja osin munuaisissa. Varfariinin käyttö on aina profylaktista. Käyttöaiheita ovat muun muassa syvät laskimotromboosit ja keuhkoembolia sekä valtimotautien ennaltaehkäisy. Vasta-aiheita ovat raskaus ja vuototaipumus. Haittoina voi esiintyä verenvuotoa ja harvoin ihonekroosia. Useat lääkeaineet vaikuttavat varfariinin tehoon ja siksi sen tehoa on seurattava hyytymismittauksin. Trombosyyttien toimintaan vaikuttavia lääkeaineita ovat asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, ADP-reseptorisalpaajat ja glykoproteiini IIB/IIIA reseptorien salpaajat. Ne estävät verihiutaleiden adheesiota ja/tai aggregaatioita. Asetyylisalisyylihappo on irreversiibeli syklooksygenaasin inhibiittori ja estää tromboksaani A2:n synteesiä. Dipyridamoli heikentää verihiutaleiden aktivaatioita vasodilatoivalla vaikutuksella. ADP-reseptorien salpaajat häiritsevät fibrinogeenin kiinnittymistä, jolloin verihiutaleiden aggregaatio estyy. Glykoproteiini IIB/IIIA reseptori on verihiutaleiden pinnan in- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 7

8 tegriini, joka toimii reseptorina fibrinogeeenille ja von Willebrandin tekijälle. Glykoproteiini IIB/IIIA reseptorin salpaus estää tehokkaasti kaikkien agonistien aiheuttamaa verihiutaleiden aggragaatiota. Käyttöaiheita ovat muun muassa valtimoiden tromboottisten muutosten profylaksia sekä restenoosin ja tromboosien esto toimenpiteen yhteydessä. Trombolyyttiset lääkeaineet liuottavat fibriiniä aktivoimalla plasminogeenin muuttumisen plasmiiniksi. Tällaisia ovat mm. alteplaasi, reteplaasi ja tenekteplaasi. Niitä käytetään sydäninfarktin, keuhkoembolian, laskimotromboosin, aivoinfarktin ja perifeeristen valtiomotukosten hoidossa. Haittana on verenvuotovaara. Vasta-aiheita ovat mm. kirurgiset operaatiot, verenpainetauti ja aivoverenvuoto. Nitro angina pectoriksessa Angina pectoris -kohtausten ennaltaehkäisemisessä ja pitkäaikaishoidossa suositellaan orgaanisten nitraattien kohdalla 8-12 tunnin annostelutaukoa vrk:ssa, tavallisesti yöaikaan. Miksi? - orgaaniset nitraatit - kuten glyseryylitrinitraatti, isosorbididinitraatti ja isosorbidi-5-mononitraatti - relaksoivat laskimoiden ja suurina pitoisuuksina myös valtimoiden sileää lihasta vapauttamansa typpioksidin avulla - estävät myös verihiutaleiden aggregaatiota ja adheesiota suolen seinämään - nitraattien vaikutustapaa kohtaan kehittyy pitkäaikaiskäytössä helposti toleranssi, johon vaikuttavat lääkkeen vaikutusaika, annoksen suuruus ja annostelukertojen määrä - toleranssissa lääkkeen vaikutukset heikkenevät ja sitä pyritään välttämään pitämällä annostelutaukoja. rasitusrintakipu suurenee annostelutauon aikana, mikä on todennäköisesti syy tauon pitämiseen yöllä, jolloin ollaan levossa Angina pectoris eli rasituksessa ilmenevä rintakipu johtuu sepelvaltimotaudista, jossa sepelvaltimoiden verenkierto on rajoittunut ateroskleroosin vuoksi. Rintakipu tulee, kun sydänlihaksen hapen tarve suurenee enemmän kuin hapen saanti. Lisäksi sepelvaltimon seinämän repeäminen tai siihen liittyvä tromboosi ja verisuonten spasmi voivat käynnistää epästabiilin angina pectoriksen. Orgaanisia nitraatteja käytetään angina pectoriksen hoidossa. Ne ovat typpihapon polyoliestereitä, joista Suomessa ovat käytössä glyseryylitrinitraatti (nitro), isosorbididinitraatti (ISDN) sekä isosorbidi-5-moninitraatti (IS-5-MN). Nitraatit ovat rasvaliukoisia helposti imeytyviä yhdisteitä, jotka metaboloituvat nopeasti maksassa glutationireduktaasin vaikutuksesta. Ne eliminoituvat munuaisten kautta virtsaan ja eri erot ovat vaikutuksen alkamisnopeudessa ja kestossa. Ennaltaehkäisemisessä ja pitkäaikaishoidossa ovat käytössä p. o. ISDN ja IS-5-MN ja nitrolaastari sekä voidemaiset nitro ja ISDN -lääkkeet ja suusumute. Orgaanisten nitraattien tärkein vaikutus on laskimoiden ja suurina annoksina myös valtimoiden sileän lihaksen relaksointi ja vasodilaatio. Ne relaksoivat sileää lihasta myös keuhkoputkissa, sappiteissä, ruuansulatuskanavassa ja kohdussa. Nitraatit estävät myös trombosyyttien aggregaatiota ja tarttumista suonen seinämään. Suonten seinämiä laajentava vaikutus perustuu vapautuvaan typpioksidiin (NO), joka stimuloi solun guanylaattisyklaasia lisäten cgmp:tä. cgmp aktivoi proteiinikinaasi G:tä ja Ca2+-ATPaasia, minkä voksi solun vapaa Ca2+ -pitoisuus laskee ja verisuonet laajenevat. cgmp ja proteiinikinaasi G vaikuttavat myös suoraan supistusproteiinien fosforylaatioon. Orgaanisten nitraattien hemodynaamisia ja anti-iskeemisiä vaikutuksia kohtaan kehittyy toleranssi, jonka muodostumiseen vaikuttavat lääkkeen vaikutusaika, annoksen suuruus ja annostelukertojen määrä. Toleranssin kehittymistä on kuvattu kaikilla käytössä olevilla valmisteilla, minkä vuoksi nitraatteja täytyy Farmakologia & toksikologia - välitentti I 8

9 annostella jaksoittain. Toleranssia vältetään pitämällä 8-12 tunnin annostelutauko vuorokaudessa. Annostelutauon aikana rasitusrintakipuoireisto voi pahentua, minkä vuoksi on loogista pitää tauko yöllä levättäessä. Jatkuva nitraattien käyttö kuluttaa SH-ryhmiä, mikä johtaa todennäköisesti vähentyneeseen typpioksidin ja cgmp:n muodostukseen. Pitkäaikaisen nitraattihoidon aikana sympaattinen hermosto ja RAA-järjestelmä aktivoituvat, mikä aiheuttaa pulssin kiihtymisen, verisuonten supistumisen ja nesteen kertymisen elimistöön. Varfariinin viive Varfariinin hyytymistä estävän vaikutuksen täyteen ilmenemiseen liittyy useiden vuorokausien viive. Miksi ja miten tämä vaikuttaa varfariinin käyttöön? Hyytymistekijöiden synteesiä estävä antikoagulantti K- vitamiinin antagonisti Viive johtuu veressä kiertävien hyytymistekijöiden eliminaationopeudesta Tarkan seurannan alla, INR- tasot Interaktiot muiden lääkeaineiden kanssa Vasta-aiheina raskaus, vuototaipumus ja huono hoitomyöntyvyys Varfariini on hyytymistekijöiden synteesiä estävä antikoagulantti. Antikoagulantti on siis veren hytyymistä estävä aine. Varfariinia käyetään mm. sepelvaltimotaudin ennaltaehkäisyyn, aivoverenkierron häiriöihin ja laskimotrombooseihin. Käyttö on aina profylaktista. Varfariinin vaikutumekanismin kohteena on K-vitamiiniepoksidireduktaasi, joka muuttaa K-vitamiiniepoksidin K- vitamiiniksi. K- vitamiini on tärkeä eräiden hyytymistekijöiden synteesissä. Varfariini siis estää tämän tärkeä vitamiinin synteesin, jolloin veren hyytymistekijöiden synteesi vähenee. Miksi varfariinin täyden vaikutuksen ilmenemiseen liittyy vuorokausien viive? Oraalisesti eli suun kautta otettuna varfariini ei vaikuta veressä kiertäviin hyytymistekijöihin, vaan estää K-vitamiinista riippuvaisten hyytymistekijöiden synteesiä mm. maksassa. Varfariinin hoitoannokset vähentävät K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden synteesiä maksassa 30-50%. Tämän vuoksi vaikutukseen ilmenemiseen kohdistuva viive aiheutuu yksittäisten hyytymistekijöiden eliminaationopeudesta. Hyytymistekijöiden puoliintumisaika vaihtelee suuresti, 8-50 h. Varfariinin maksimivaikutus saavutetaan n tunnissa. Varfariini on vakavasti otettava lääkeaine, koska se saattaa aiheuttaa suuriakin verenvuotoja, yleisimpiä ovat suoliston alueen verenvuodot. Sen takia täytyy hoidon seuranta olla tehokasta, etenkin aloituksen ja lopetuksen yhteydessä. Seuranta tapahtuu mittaamalla plasman INR- tasoja. INR kertoo, kuinka monta kertaa normaalia hitaammin potilaan veri hyytyy. Terveillä INR-arvo on n.1. Varfariinihoitoa saavalla veren hyytyminen hidastuu ja kestää 2-3 kertaa pidempään eli INR on 2-3. Koska varfariini vaikuttaa hitaasti, täytyy hoidon seuranta olla tarkkaa alussa ja odottaa hoitovastetta ennen kuin alkaa muuttaa annosta. Interaktioit muiden lääkkeiden sekä ruokavalion suhteen on syytä pitää mielessä. Vastetta saattavat heikentää mm. CYP2C9 indusoivat lääkkeet, K-vitamiini painotteinen ruokavalio ja varfariinin imeytymistä estävät lääkkeet (kolestyramiini). Varfariinin vaikutusta ja siten verenvuotoja saattavat lisätä mm. tulehduskipulääkkeet, sydämen vajaatoiminta ja CYP2C9 inhiboivat lääkkeet. Vasta-aiheita varfariinin käytölle ovat raskaus (läpäisee istukan), vuototaipumus ja huono hoitomyöntyvyys. Jännä kliininen tapaus Terveyskeskuksen vastaanotolle tulee 56-vuotias autonkuljettaja, joka on ollut aikaisemmin terve eikä hänellä ole säännöllistä lääkitystä. Mies on runsaasti yli- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 9

10 painoinen ja hän on tupakoinut 30 vuotta. Hän käyttää alkoholia kohtuullisesti eikä hänellä ole säännöllistä liikuntaharrastusta. Seerumin lipidiarvot ovat koholla. Lähisukulaisella on ollut lääkitys verenpainetautiin. Toistuvissa vastaanotolla suoritetuissa verenpaineenmittauksissa verenpaine on 180/110 mmhg ja pulssi 78. Kohonneen verenpaineen Käypä hoitosuositusten mukaan lääkehoito aloitetaan pienellä annoksella valittua lääkeainetta. Jos ilmenee haittavaikutuksia, vaihdetaan tilalle toinen lääke. Jos valittu lääke ei ole riittävän tehokas, lisätään mukaan pieni annos toiseen ryhmään kuuluvaa lääkettä. Jos verenpaineen lähtötaso on huomattavasti kohonnut tai kyseessä on suuren riskin potilas, voidaan joko suoraan tai nopeasti siirtyä pienten annosten yhdistelmähoitoon. Yhdistelmähoitoa tarvitaankin yli puolella potilaista hoitotavoitteen saavuttamiseksi. Esimerkkitapauksesa potilalle aloitettiin verenpaineen hoitoon ACE-estäjän (enalapriili) ja diureetin (hydroklooritiatsidi) yhdistelmä. Perustele miksi ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmä on hyödyllinen kohonneen verenpaineen hoidossa? Mitä muita hyödyllisiä kahden lääkkeen yhdistelmiä käytetään kohonneen verenpaineen hoidossa? Mainitse näiden yhdistelmien farmakologiset perusteet ja ominaisuudet. Luettele myös mitkä verenpainelääkeryhmistä vähentävät sairastavuutta ja kuolleisuutta kohonneen verenpaineen hoidossa. Yhdistelmälääkityksen tavoitteina on saavuttaa erillisten lääkkeiden toisiaan tehostava yhteisvaikutus, haittavaikutusten väheneminen sekä hoitotulosten paraneminen. ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmä on hyödyllinen korkean verenpaineen hoidossa, koska ACE:n estäjät vaimentavat diureettien aktivoiman RAA-järjestelmän aktiivisuutta. ACE: n estäjillä ja diureeteilla on tehokas additiivinen vaikutus; jopa pieni, verenpaineeseenkin vaikuttamaton diureettiannos tehostaa ACE:n estäjien antihypertensiivistä vaikutusta. ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmällä on esimerkiksi diureettiyhdistelmään verrattuna vähemmän metabolisia haittoja kuten hypokalemiaa, hyperurikemiaa ja hyperkolesterolemiaa, mahdollisesti myös edullisemmat vaikutukset verisuonten ja sydämen rakenteellisiin muutoksiin. Haittavaikutusten vähyyden ansiosta hoitomyöntyvyys on hyvä. Lisäksi yhdistelmä tehoaa yli 80 %:lla potilaista. Muita hyödyllisiä kahden lääkkeen yhdistelmiä ovat tiatsidi- tai loopdiureetti ja kaliumia säästävä diureetti, ATR-salpaaja ja diureetti, beetasalpaaja tai muu sympaattista aktiivisuutta vähentävä lääke ja diureetti, beetasalpaaja ja kalsiumkanavan salpaaja (dihydropyridiini) sekä ACE:n estäjä ja kalsiumkanavan salpaaja. Tiatsidi- ja loopdiureetit aiheuttavat hypokalemiaa, jonka kaliumia säästävä diureetti ehkäisee. Lisäksi diureettien vaikutukset kohdistuvat munuaistubuluksen eri kohtiin, joten yhteisvaikutus on suurempi. ATR-salpaaja ja diureetti yhdistelmällä on samat farmakologiset hyödyt kuin ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmällä. Diureetit nostavat plasman reniiniaktiivisuutta ja aktivoivat sympaattista hermostoa, jota beetasalpaaja taas inhiboi. Beetasalpaajat tai muut sympaattista aktiivisuutta vähentävät lääkkeet aiheuttavat natriumin retentiota, mitä diureetit estävät. Beetasalpaajan ja diureetin yhdistelmällä on additiivinen vaikutus. Kalsiumkanavan salpaajat voivat aiheuttaa syketaajuuden nousua ja sympaattisen hermoston aktivaatiota, mitä beetasalpaajat estävät. Lisäksi kalsiumkanavan salpaajat vähentävät beetasalpaajien aiheuttamaa vasokonstriktiota. ACE:n estäjät vähentävät plasman reniiniaktiivisuutta, sympaattisen hermoston aktiivisuutta sekä laskevat syketaajuutta, joita kalsiumkanavan salpaajat lisäävät. Kalsiumkanavien salpaajien lievä natriureettinen vaiku- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 10

11 tus tehostaa ACE:n estäjien vaikutusta. ACE: n estäjillä ja kalsiumkanavien salpaajilla on synergistinen vasodilatoiva ja antihypertensiivinen vaikutus. Sairastuvuutta ja kuolleisuutta kohonneen verenpaineen hoidossa vähentävät tiatsididiureetit, beetasalpaajat, ACE:n estäjät, angiotensiinireseptorien salpaajat ja kalsiumkanavien salpaajat. Pindololin yhteisvaikutuksista Pindololi on beetareseptorien partiaalinen agonisti. Miten bisoprololin (beeta1-selektiivinen beetasalpaaja) ja adrenaliinin vasteet muuttuvat pindololin läsnäollessa? Partiaalinen agonisti toimii agonistina yksikseen ja antagonistina toisen agonistin ollessa mukana. Tällaisen kysymyksen kanssa ei saa mennä paniikkiin (itse ainakin olisin mennyt ja oikeastaan meninkin, kun tällaiseen piti väsätä mallivastaus Taitaa mennä aika heikosti eli kyseenalaistakaan koko juttu!) Vaikka tehtävän annossa olisi kaksi lääkeainetta, joista ei olisi ikinä kuullutkaan, niin kysymyksen asettelusta löytyy kuitenkin paljon infoa, että pääsee ainakin aloittamaan päättelyn. Beetasalpaajia käytetään verenpainetaudin hoidossa, angina pectoris-tapauksissa, joidenkin rytmihäiriöiden hoidossa, infarktissa ja infarktin uusiutumisen ehkäisyssä. Pindololi on ei-selektiivinen beetasalpaaja eli β-adrenergisisten reseptorien partiaalinen agonisti ja bisoprololi on β1-selektiivinen eli sydänselektiivinen beetasalpaaja. Ja koska adrenaliini lisää aineenvaihduntaa, sydämen sykettä, verenpainetta, veren sokeripitoisuutta ja suorituskykyä vaikuttavat nämä salpaajat agonisteina adrenaliinen vasteita pienentävästi. Erityisesti vaikutukset sydämeen ja verenpaineeseen ovat mielenkiintoisia, kun mietitään kysyttyjä muutoksia vasteissa. Kirjan sivulla 169 ja β-salpaajaprujussakin on kuva, joka kuvaa pindololin vaikutusta adrenaliinin sydämen lyöntitiheysvasteeseen. Pindololin läsnäollessa adrenaliinin vaikutukset näkyvät ja vaste ilmenee vasta suuremmilla pitoisuuksilla. Ja esseeseenhän saa piirtää kuvia, niin pistäkää sellainen, missä s-käyrä siirtyy suuremman pitoisuuden suuntaan. Varsinaisesti kysymyksessähän testataan partiaalisen agonismin ymmärtämistä eli kun jotain fysiologista prosessia (samoja reseptoreita ja tässä tapauksessa β-adrenergisia reseptoreita) on häiritsemässä kompetiiviset ligandit (pindololi ja bisoprololi), tarvitaan suurempi pitoisuus saamaan aikaan samanlainen vaste. Partiaalinen agonisti sitoutuu suhteessa enemmän reseptorin inaktiiviseen muotoon ja aiheuttaa siten pienentyneen vasteen. Toinen asia mikä pitää hoksata on, että pindololi on ei-selektiivinen ja bisoprololi β1-selektiivinen salpaaja. Pindololin vaikutus vähentää adrenaliinin kaikkia β-reseptori välitteisiä vasteita ja bisoprololin, β1-selektiivisen eli sydänselektiivisen salpaajan, vaikutukset vähentävät vain sydämen lyöntitiheyttä, supistusvoimakkuutta, ärsyyntyvyyttä ja johtumisnopeutta. Ei-selektiivinen pindololi vaikuttaa sydämen lisäksi β-reseptori välitteisesti myös verisuonten, keuhkoputkien ja kohdun, ruoansulatuskanavan, virtsarakon seinämän sekä sappiteiden sileänlihaksen adrenaliinin välittämää supistusta vähentävästi. Ja vielä glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä vähentävästi. Olipa monimutkaisesti sanottu Lue hitaasti ja moneen kertaa, niin kyllä se siitä. Miten bisoprololin vaikutus muuttuu pindololin läsnä ollessa? Kysytäänkö tässä nyt kahden lääkeaineen yhteisvaikutuksia? Tietenkin on huomattava, että koska toinen lääkeaineista on täydellinen ja toinen vain osittaisagonisti, pindololi (osittaisagonisti) kumoaa bisoprololin täydellisen agonistivaikutuksen blokkaamalla osan β1-reseptoreista sitoutumalla myös niiden inaktiiviseen muotoon. Vaste on kuitenkin Farmakologia & toksikologia - välitentti I 11

12 vain osittainen vaikka pistettäis kahta β-salpaajaa. Ja voi kun osaisi vielä jotain lisätä mutta kun ei osaa. Pitäisiköhän tässä vaiheessa osata etsiä jotain vielä farmacasta? Dunno. Jännä kliininen tapaus Terveyskeskuksen vastaanotolle tulee 53- vuotias mies, joka on ollut aikaisemmin terve eikä hänellä ole säännöllistä lääkitystä. Nyt potilas on sairaalahoidossa sydäninfarktin vuoksi. Hänellä ei ole ollut aikaisemmin rintakipu- tai hengenahdistusoireita. Mies on lievästi ylipainoinen ja hän on tupakoinut yli 30 vuotta. Mies käyttää alkoholia kohtuullisesti eikä hänellä ole säännöllistä liikuntaharrastusta. Miehen veljelle on tehty ohitusleikkaus 50-vuotiaana. Sydämen kaikututkimuksessa todetaan vasemman kammion alaseinämän infarkti ja vasemman kammion hypertrofia. Seerumin lipidiarvot ovat koholla (kokonaiskolesteroli 6.76 mmol/l). Vastaanotolla suoritetussa mittauksessa verenpaine on 155/95 mm Hg. Sepelvaltimotaudin lääkehoidon tärkeimmät tavoitteet ovat sydänlihasiskemian helpottaminen ja haitallisten sydäntapahtumien (kuolema, sydäninfarkti, uusiutuva iskemia) estäminen. Esimerkkitapauksessa potilaalle annettiin tunnin kuluessa rintakipujen alkamisesta alteplaasi-liuotushoito. Lisäksi aloitettiin asetyylisalisyylihappo-, bisoprololi- ja simvastatiinilääkitykset. Rasitusrintakipukohtausten hoitoon potilaalle määrättiin glyseryylitrinitraattia kielenalustablettina. Millä mekanismilla beetasalpaajat lievittävät rasitusrintakipua? Mitä käyttöön liittyviä varotoimia on huomioitava määrättäessä statiineja? Mitkä lääkkeet asetyylisalisyylihapon lisäksi vaikuttavat verihiutaleiden toimintaan ja miten niiden vaikutustapa eroaa asetyylisalisyylihapon vaikutusmekanismista? - beetasalpaajat pienentävät sydämen sykettä ja vähentävät sydämen supistusvoimaa -> hapentarve vähenee -> rasitusrintakipu lievittyy - statiinit voivat aiheuttaa maksa- ja lihashaittoja sekä niillä on interaktioita monien muiden lääkeaineiden kanssa - asetyylisalisyyhapon (estää verihiutaleiden toimintaa) lisäksi verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat antikoagulantit (vaikuttavat fibriinin muodostumiseen) sekä trombolyyttiset aineet (liuottavat fibriiniä) Riskiä sairastua sepelvaltimotautiin lisäävät mies sukupuoli, korkea ikä, korkeat seerumin lipidiarvot, kohonnut verenpaine, tupakointi, ylipaino, vähäinen liikunta, sukurasitus ja diabetes. Diabetesta lukuun ottamatta kaikki riskitekijät löytyvät esimerkkipotilaalta. Sepelvaltimotautia hoidetaan anti-iskeemisella lääkehoidolla, johon kuuluvat orgaaniset nitraatit, beetasalpaajat ja kalsiumkanavan salpaajat. Potilaalle annettiin orgaanisista nitraateista glyseryylinitraattia eli tutummin nitroa ja beetasalpaajista bisoprololia. Muista sepelvaltimotaudin hoidossa hyödyllisistä lääkkeistä potilaalle määrättiin asetyylisalisyylihappoa, joka estää verenhyytymistä, sekä simvastatiinia, joka laskee kolesterolipitoisuuksia. Potilaalle aloitettu bisoprololi on selektiivinen beetasalpaaja. Beetasalpaajat pienentävät sydämen lyöntitiheyttä ja vähentävät sydämen supistusvoimaa. Näillä tavoilla ne vähentävät sydämen hapentarvetta. Statiinit voivat aiheuttaa vakavaa maksan vajaatoimintaa sekä lihaskipuja. Statiinista riippuen niillä on myös paljon interaktioita muiden lääkkeiden kanssa mm. kalsiumkanavan salpaajien ja antikoagulanttien kanssa. Kalsiumkanavan salpaajien yksi käyttöaihe on sepelvaltimotaudin hoito. Asetyylisalisyylihappo estää verihiutaleiden toimintaa. Se inhiboi COX-1:n verihiutaleissa, jolloin tromboksaani A2:n määrä vähenee, verihiutaleiden aggregaatio estyy ja vasokonstriktio vähenee. Se ei kuitenkaan estä verihiutaleiden adheesiota eikä aiheuta täydellistä Farmakologia & toksikologia - välitentti I 12

13 aggregaation estoa. Antikoagulantit taasen ovat lääkeaineita, jotka vaikuttavat fibriinin muodostumiseen. Ne joko estävät aktivoituneiden hyytymistekijöiden toimintaa tai hyytymistekijöiden synteesiä. Antikoagulantteja ovat mm. hepariini ja varfariini. Hepariini vaikuttaa välittömästi estäen aktivoituneiden hyytymistekijöiden toimintaa. Hepariinin läsnä ollessa antitrombiini III muodostaa komplekseja aktivoituneiden hyytymistekijöiden kanssa. Varfariini taasen estää hyytymistekijöiden synteesiä välillisesti. Se on K-vitamiinin antagonisti ja se estääkin K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden synteesiä maksassa. On myös trombolyyttisiä lääkkeitä, jotka liuottavat fibriiniä aktivoimalla plasminogeenin muuttumisen plasmiiniksi. Näihin lääkkeisiin kuuluu mm. alteplaasi, jota käytettiin potilaalla sydäninfarktin hoitoon. Lääkkeiden kohdemolekyylit Mitä ovat lääkkeiden kohdemolekyylit? Miten ryhmitellään? Anna esimerkkejä kuhunkin kohdemolekyyliryhmään vaikuttavista lääkeaineista. Reseptorit - ionikanavan aukeaminen/sulkeutuminen - toisiolähetin muodostuminen (entsyymi- ja G-proteiinireseptorit) - proteiinisynteesin kiihtyminen (tumareseptorit) Solukalvon kuljetusmolekyylit -kuljetuksen estyminen - Na/Cl-symportterit - glutamaattikuljettajaproteiinit - H+-ioniin liittyvät kuljettaja proteiinit Entsyymit - aktivaatio tai inhibitio Tärkein lääkkeiden kohdemolekyyliryhmä on reseptorit, joita solu käyttää normaalistikin toimintansa säätelyyn. Ligandi kiinnittyy reseptoriin ja aiheuttaa vasteen. Reseptorit voidaan luokitella rakenteen perusteella edelleen: Ionikanavareseptorit, jotka avautuvat tai sulkeutuvat välittäjäaineen vaikutuksesta. Esimerkkinä kalsiumkanavan salpaajat. G-proteiinikytkennäiset reseptorit epäsuorasti aktivoivat tai estävät effektorien, solukalvon entsyymien tai ionikanavien toimintaa G-proteiinien avulla. Opioidit vaikuttavat mm. näihin reseptoreihin. Entsyymireseptorit vaikuttavat entsyymien välityksellä esim. fosforyloivat/defosforyloivat proteiineja. Esimerkkinä insuliinireseptori ja insuliini. Tumareseptorit sitoutuvat tumassa geenin säätelyalueelle ja vaikuttavat geenin lukunopeuteen. Esimerkkinä steroidireseptorit ja anaboliset steroidit. Transportterit eli kuljetusmolekyylit kuljettavat molekyylejä solukalvon läpi (yleensä konsentraatiogradienttia vastaan) ja vaativat siksi energiaa. Tämä saadaan ionien yhteiskuljetuksen avulla. Transportterit voidaan jakaa kolmeen ryhmään: 1. Ryhmän kuljettajaproteiinit koostuvat 12 solun läpäisevästä osasta ja käyttävät natrium ja kloridi ioneja yhteiskuljettajina. Nämä sijaitsevat yleensä neuronien ja gliasolujen solukalvolla. Esimerkkinä on noradrenaliinitransportterit ja näihin vaikuttava lääkeaine kokaiini/amfetamiini. 2. Ryhmään kuuluvat glutamaattikuljettajaproteiinit joissa natrium kulkee samaan suuntaan solunulkoisen aminohapon kanssa ja kalium taasen vastakkaiseen suuntaan. Esimerkkinä serotoniinitransportteri ja lääkeaineena serotoniiniselektiiviset masennuslääkkeet. 3. Ryhmä on H+-ioniin liittyvät kuljettaja proteiinit, jotka sijaitsevat yleensä solujyväsissä. Esimerkkinä H+K+-ATPaasi (=protonipumppu) ja siihen vaikuttava lääkeaine omepratsoli. Entsyymien kohdalla lääkeaineet toimivat yleensä kilpailevana estäjänä tai vääränä substraattina jolloin entsyymi muuttaa lääke- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 13

14 aineen epänormaaliksi tuotteeksi. Lisäksi on hyvä muistaa että entsyymit muuttavat monet lääkeaineet aktiiviseen muotoonsa. Esimerkkinä asetyylisalisyylihappo (ASA) toimii syklo-oksigenaasin (COX) ei-kilpailevana estäjänä. Lääkeaineen kohteena voi olla myös muutkin molekyylit, esim. nukleiinihapot syövän hoidossa (sytostaatit), solun rakenneproteiinit ja plasman kuljettaproteiinit. Mitkä tekijät vaikuttavat lääkeaineiden pääsyyn elimistöön suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen? Oraalisten lääkkeiden imeytymiseen ja elimistöön pääsemiseen vaikuttavat: - pka-arvo (imeytyykö mahalaukusta) - ionisoitumattoman muodon rasvaliukoisuus - ruuan koostumus (esim. kalsium sitoo rautaa) - kuljetusjärjestelmät - imeytymistä estävä G-glykoproteiini - suoliston motiliteetti - lääkemuoto - metabolia suolessa tai maksassa Lääkeaineen pääsyä elimistöön kuvataan termillä biologinen hyötyosuus. Se ilmoittaa prosentteina suun kautta otetun lääkemäärän ja elimistön päässeen lääkemäärän suhteen. Biologinen hyötyosuus riippuu pääasiassa kahdesta seikasta: lääkeaine jää osittain imeytymättä ja menee ulosteisiin tai lääkeaine metaboloituu suolen seinämässä tai maksassa ennen pääsemistään alaonttolaskimoon ja sydämeen. Kokonaisimeytymisen vähetessä pienenee lääkeaineen hyötyosuus, ja tämä voi johtaa liian pieniin seerumin lääkeainepitoisuuksiin. Lääkeaineen kokonaisimeytyminen voi joskus harvoin myös lisääntyä yhteisvaikutuksen vuoksi. Mahan sisällön ph vaikuttaa monen lääkeaineen sekä hidastetusti imeytyviksi tarkoitettujen valmistemuotojen liukoisuuteen. Se, onko tietty lääkeaine ionisoitumattomassa muodossa mahahapon ph:ssa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, sillä vain ionisoitumaton muoto pystyy liukenemaan solukalvoon merkittävissä määrin. Myös neutraalit, suhteellisen rasvaliukoiset aineet, kuten alkoholi, imeytyvät mahalaukusta. Mahanesteen ph ja mahalaukun tyhjenemisnopeus ovat tärkeitä lääkeaineiden imeytymisnopeuteen vaikuttavia tekijöitä. Imeytymisen hidastuminen (esim. aterian vaikutuksesta) voi viivästyttää ja imeytymisen nopeutuminen voi nopeuttaa mm. nukahtamislääkkeiden ja kipulääkkeiden vaikutuksen alkamista. Ohutsuoli on määrällisesti merkittävin imytymispaikka. Siellä eräille lääkkeinä käytettäville endogeenisille aineille ja elimistön omia molekyylejä muistuttaville lääkeaineille on olemassa kantajavälitteisiä kuljetusjärjestelmiä. Varautuneiden lääkeaineiden imeytyminen ohutsuolessa on hidasta. Lisäksi joidenkin lääkeaineiden imeytymistä estää P-glykoproteiini, joka pumppaa niitä solusta takaisin suoleen. Suolen seinämän kontrolloidut liikeet sekoittavat suolen sisältöä, millä on ilmeisesti merkitystä lääkevalmisteen liukenemiselle. Motiliteetin hidastuminen esim. morfiinin vaikutuksesta tai sen nopeutuminen vaikuttavat lääkeaineen imeytymiseen. Huomioon on myös otettava oraalista lääkettä otettaessa potilaan mahdollinen oksentelu tai ripuli, mitkä voivat estää lääkkeen imeytymistä sekä potilaan ikä (vanhuksilla huonompi suolen motiliteetti). Myös ruuan koostumus voi vaikuttaa Farmakologia & toksikologia - välitentti I 14

15 lääkeaineiden imeytymiseen joko motiliteetin kautta tai sitoutumalla lääkeaineisiin (esim. kalsium sitoo rautaa, lääkehiili). Myös lääkeaineen muoto vaikuttaa imeytymisnopeuteen, sillä on kehitelty valmisteita, joista lääkeaine vapautuu tasaisesti. Lääkeaine myös metaboloituu sekä suolessa että maksassa ennen pääsyään systeemiseen verenkiertoon, mitä kutsutaan ensikierron metaboliaksi. Suolessa jotkut bakteerit kykenevät metaboloimaan lääkeaineita jo ennen niiden imeytymistään elimistöön. Maksassa puolestaan sijaitsee eniten vierasainemetabolian entsyymejä. Näitä enstyymejä on kuitenkin löydetty jonkin verran myös muista elimistön porttikudoksista kuten ruuansulatuskanavasta. Yksilölliset erot ensikierron metaboliassa voivat olla suuria (entsyymien määrä, sairaudet, bakteeriflooran tyyppi suolessa). P-glykoproteiinin substraatti Miten se, että lääkeaine on hyvä P-glykoproteiinin (MDR1, ABCB1) substraatti eli ligandi, heijastuu lääkeaineen käyttäytymiseen (kinetiikkaan), vaikutuksiin (dynamiikkaan) ja/tai itse lääkehoitoon? - p-glykoproteiini on kuljetusproteiini suolessa sekä veri-aivoesteen läpäisyyden säätelijä - lääkeaineet epiteelistä takaisin suoleen --> imeytyminen verenkiertoon vähenee - inhibitio ja induusio - digoksiinin eliminaatiossa, aktiivisella erityksellä virtsaan ja sappeen, ja molemmat tiet p-glykoproteiinista riippuvaisia - kinidiini inhibiittori - estää monia lääkkeitä pääsemästä keskushermostoon P-glykoproteiini on kuljetusproteiini, ja se toimii mm. veri-aivoesteen läpäisevyyden säätelijänä. P-glykoproteiini kuljettaa lääkeaineita epiteelisoluista takaisin suoleen, vähentäen siten niiden imeytymistä verenkiertoon. Osa molekyyleistä pääsee p-glykoproteiinin läpi ja imeytymään ja osan p-glykoproteiini estää imeytymästä ja rajoittaa näin imeytyneen lääkeaineen määrää. Samalla tavalla myös muut kuljetusproteiinit rajoittavat joidenkin lääkeaineiden imeytymistä ja siirtymistä elimistön kalvorakenteiden läpi. P-glykoproteiinille on ominaista, että eräät lääkeaineet voivat inhiboida tai indusoida sen toimintaa. P-glykoproteiinin inhibitio (estäminen) suolen seinämässä lisää sen substraattien imeytymistä ja suurempi osa lääkeaineesta pääsee verenkiertoon. P-glykoproteiinin induktio (toiminnan lisääminen) vähentää p-glykoproteiinin substraattien imeytymistä ja pienempi osa lääkeaineesta pääsee verenkiertoon. P-glykoproteiini -kuljetusmekanismi on tärkeä eräiden lääkeaineiden mm. digoksiinin eliminoitumiselle. Digoksiinin eliminaatio tapahtuu aktiivisen erityksen kautta virtsaan ja sappeen. Molemmat eritystiet ovat p-glykoproteiinista riippuvaisia. Digoksiinin farmakokineettiset yhteisvaikutukset välittyvät pääasiassa p-glykoproteiinin eston kautta. Yksi p-glykoproteiinin inhibiittoreista on kinidiini. Kinidiinin ja digoksiinin yhteiskäyttö nostaa merkittävästi digoksiinin pitoisuutta lisäämällä sen imeytymistä ja toisaalta hidastamalla digoksiinin eliminaatiota virtsaan ja sappeen. P-glykoproteiini on tärkeä mm. veri-aivoesteen toiminnassa. Se estää monia lääkeaineita pääsemästä keskushermostoon. P-glykoproteiinin estäminen aiheuttaa aivojen lääkealtistuksen nousemisen. P-glykoproteiinin estäjillä voidaan myös vähentää p-glykoproteiinin substraattien eritystä virtsaan sillä sitä on myös munuaisissa. Penisilliinien luokittelu, vaikutusmeka- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 15

16 nismi ja haitat Penisilliinit voidaan jakaa kapeakirjoisiin, laajakirjoisiin ja muihin. Yleensä penisilliinit ovat melko hyvin siedettyjä. Penisilliinit ovat β-laktaamiantibiootteja ja kuuluvat penaameihin. Niiden vaikutus perustuu bakteerin soluseinälle lujuutta ja muotoa antavan peptidoglykaanin muodostumisen estoon ja bakteerien autolyysin aktivoimiseen. β-laktaamimikrobilääkkeissä on peptidoglykaanin rakenneosaa muistuttavia rakenteita, joiden avulla ne voivat estää transpeptidaasientsyymin toimintaa, sillä transpeptidaasi on eräs PBP eli penisilliiniä sitova proteiini. Bakteerit pystyvät kehittämään resistenssiä β- laktaameille tuottamalla β-laktamaasia, muuttamalla PBP:nsä rakennetta tai seinämänsä läpäisevyyttä. Penisilliinit voidaan luokitella kapeakirjoisiin penisilliineihin, laajakirjoisiin penisilliineihin, β-laktamaasia kestäviin, pseudomonaspenisilliineihin ja lisäksi on muutamia näihin ryhmiin kuulumattomia penisilliinejä (mesillinaami, klavulaanihappo ja imipeneemi). Penisilliinien puoliintumisajat ovat tyypillisesti tunnin tai alle. Kapeakirjoisia penisilliinejä ovat G- ja V-penisilliinit. G-penisilliini (bentsyylipenisilliini) on tehokas useimpia gram+ patogeeneja, gramkokkeja, spirokeettoja ja aktinomykestä vastaan sekä tehoaa myös useimpiin anaerobeihin (lukuun ottamatta Bacteroides fragilesta) kuten listeriaan tai Treponema pallidumiin (syfilis). Penisillinaasia (β-laktamaasia) tuottavat kannat inaktivoivat G-penisilliniä hyvin. G-penisilliini on happolabiili, joten se annostellaan parenteraalisesti. Laktaamirengas hydrolysoituu maksassa ja % penisilliinistä erittyy muuttumattomana virtsaan. V-penisilliini (fenoksimetyylipenisillini) on käytetyin penisilliini, jota voidaan annostella suun kautta. Se tehoaa samoihin taudinaiheuttajiin kuin G-penisilliini, mutta teho streptokokkeja ja gram- patogeeneja vastaan on heikompi. Ei kestä β-laktamaasia. N. 60 % imeytyy ohutsuolesta ja tästä % erittyy muuttumattomana virtsaan. Laajakirjoisiin penisilliineihin luetaan aminopenisilliinit, joilla on aminoryhmä bentsyylipenisilliinisivuketjussaan ja näin ollen ne penetroituvat paremmin gram- sauvojen seinämään. Ne tehoavat myös Heamophilus influenzaeen ja E. coliin sekä salmonelloihin ja shigelloihin. Aminopenisillineistä ampisilliini annostellaan yleensä parenteraalisesti ja amoksisilliini p.o. Lisäksi on ampisilliniestereitä, jotka vaikuttavat elimistön vapauttaessa niistä ampisilliinin. Laajakirjoisia antibiootteja käytettäessä on muistettava vaikutukset normaaliin suolistoflooraan: potilailla voi esiintyä vatsavaivoja ja ripulia. Ei mononukleoosipotilailla ihoreaktioiden vuoksi! β-laktamaasia kestävät pensilliinit kloksasilliinin ja dikloksasilliinin sivuketjun rakenne suojelee niitä β-laktamaasilta ja ne ovatkin tehokkaita β-laktamaasia erittäviä stafylokokkikantoja vastaan eli nk. stafylokokkipenisilliinejä. Ne imeytyvät kohtalaisesti suolistosta, joskin ruokailu vähentää imeytymistä ja sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin. Vaikeissa infektioissa annostelu on parenteraalista. Tähän ryhmään kuuluu myös metisilliini, jota käytetään nykyisin herkkyystestauksissa. Klavulaanihappo kestää niin ikään (etenkin plasmidivälitteistä) β-laktamaasia, sillä se inaktivoi β-laktamaasientsyymiä sitoutumalla se aktiiviseen keskukseen. Klavulaanihapon antimikrobiaalinen vaikutus on merkityksetön, mutta sitä voidaan käyttää yhdessä toisen mikrobilääkkeen kuten amoksisilliinin kanssa jolloin teho kohdistuu H. influenzaeen, N. gonorrheaan, B. fragilikseen sekä osaan ampisilliiniresistenteistä E.coli ja Klebsiella kantoihin. Pseudomonaspenisilliineistä tärkein on piperasilliini, joka on asyylireidopenisilliini (ampisillinin johdos). Sen kirjo on laaja ja tärkein vaikutus kohdistuu klebsielloihin ja pseudomonaksiin. Lisäksi tobramysiini ja piperasilliinin yhdistelmä tehoaa Ps. aeruginosaan. Jotta piperasilliini kestäisi β-laktamaasia se yhdiste- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 16

17 tään käytännössä tatsobaktaamin (vrt. klavulaanihappo) kanssa. Annostelu on parenteraalista. Pivmesilliinaami on aihiolääke, joka hajoaa imeytyessään suolistossa hydrolysoitumalla. Siitä vapautuva mesillinaami on aktiivista, ja se tehoaa etenkin enterobakteereihin vähentäen niiden osmoottista kestävyyttä. Karbapeneemejä käytetään yleensä vasta silloin kun muut mikrobilääkkeet eivät tehoa. Ryhmän imipeneemi on laajakirjoisin käytössä olevista antibiooteista, mutta ei tehoa MRSA: han. Annetaan parenteraalisesti. Kliinisessä käytössä se annetaan silastatiinin kanssa ja sitä erittyy aktiivisessa muodossaan 70 % virstaan. Laajakirjoinen ja hyvin β-laktamaasia kestävä meropeneemi kuuluu myös ryhmään. Pensilliinien haittoja ovat allergia (yleisin, mutta kaikki, jotka ilmoittavat olevansa sille allergisia eivät sitä ole ), ihottumat, anafylaktiset reaktiota ja seerumitauti. Penisilliinien välillä on hyvin usein ristireaktioita ja penisilliiniallergiset ovat usein myös herkkiä kefalosporiineille. Yleisiä haittoja ovat myös GI-kanavan oireet (etenkin laajakirjoisilla!) kuten ripuli. Filosofiaa lääkevalmisteista Tarvitaanko 5-10 statiinia, kalsiumkanavan salpaajaa, beetasalpaajaa jne (nimenomaan erilaista tehoainetta, tässä ei ole kysymys geneerisistä valmisteista)? Argumentoi puolesta ja vastaan. - lääkeaineiden farmakologisissa ja -kineettisissä ominaisuuksissa isoja eroja - toisaalta kaikki lääkkeet vaikuttavat samalla tavoin ja ovat hyvin siedettyjä (Olipa hyvin huonosti ja epäselvästi muotoiltu kysymys, jonka voi ymmärtää hyvin monella eri tavalla. Minä ymmärsin sen niin, että tarvitaanko maailmassa ylipäänsä olla olemassa 5-10 ERILAISTA statiinia, 5-10 erilaista kalsiumkanavan salpaajaa, 5-10 erilaista beetasalpaajaa jne vai ei. Tuskin tässä tarkoitetaan, että tarvitseeko potilas 5-10 statiinia.) Puolesta. Kaikkien näiden lääkeaineryhmien vaikutustavoissa on ryhmän sisäisiä eroja. Statiinien, beetasalpaajien ja kalsiumkanavien salpaajien eri tehoaineiden välillä on farmakolgisia ja -kineettisiä eroja, jotka puoltavat näkemystä, että kaikilla niillä on käyttötarkoituksensa. Esimerkiksi yhteisvaikutukset toisten lääkeaineiden kanssa eroavat eri tehoaineilla. Myös lääkeaineiden tehoissa on eroja. Mm. statiinien vaikutukset kolesterolipitoisuuksiin vaihtelevat eri statiinien välillä. Eri tehoaineilla varustetut lääkeaineet eroavat imeytymiseltään, maksametabolialtaan ja munuaiseritykseltään toisista saman lääkeaineryhmän lääkkeistä. Tämä pitää ottaa huomioon lääkettä määrättäessä. Mm. lääkeaineiden vesiliukoisuus vaihtelee. Tärkeä kliininen ero lääkeaineissa on niiden metaboloituminen maksassa. Esimerkiksi statiineista lovastatiinin, simvastatiinin ja atrovastatiinin metaboloituvat CYP3A4-välitteisesti, fluvastatiinin metaboloituu pääasiassa CYP2C9-välitteisesti, rosuvastatiini metaboloituu vain vähän (10%) ja pääasiassa CYP2C9-välitteisesti ja pravastatiini ei metaboloidu lainkaan CYP- välitteisesti. Tämä pitää ottaa huomioon käytettäessä muita samaa metaboliareittiä käyttäviä lääkeaineita. Lääkkeiden puoliintumisajoissa voi olla huomattavia eroja, kuten myös lääkkeiden biologisissa hyötysuhteissa. Myös lääkkeiden haittavaikutuksissa on eroja. Lääkeaineiden erot aiheuttavat myös eroja niiden käyttösuosituksiin. Esimerkiksi kalsiumkanavan salpaajista dihydropyridiinejä voi käyttää yhdessä beetasalpaajien kanssa, verapamiili ja diltiatseemi eivät sovellu tähän yhtä hyvin. Tämä johtuu eroista kalsiumkanavan salpaajien vaikutuksista syketaajuuteen. Lääkkeiden selektiivisyys voi vaihdella saman lääkeaineryhmän sisällä. Beetasalpaajien farmakodynaamiset ja -kineettiset ominaisuudet eroavat merkittävästi toisistaan ja ne voidaan jakaa ei-selektiivisiin, beeta1-selektiivisiin ja alfa1-reseptoreihin vaikuttaviin salpaajiin. Eräillä beetasalpaajilla on myös osittai- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 17

18 nen agonistinen vaikutus, jolloin ne stimuloivat beetareseptoreja, kun katekoliamiinipitoisuus on pieni. Nämä beetasalpaajat pienentävät syketaajuutta ja sydämen supistumisvoimaa vähemmän. Selektiivisyyttä on myös kalsiumkanavien salpaajien vaikutuksilla. Dihydropyridiinijohdokset vaikuttavat eniten verisuoniin, verapamiili sydämeen. Myös eri dihydropyridiinien verisuoniselektiivisyys vaihtelee. Koska ihmiset ovat kaikki erilaisia, on tärkeää, että on olemassa myös erilasia lääkeaineita. Tällöin lääkettä voidaan tarvittaessa vaihtaa, jos haittoja lääkkeen käytöstä ilmenee. Lisäksi on hyvä, jos tarjolla on halvempiakin lääkevaihtoehtoja. Vastaan. Kaikki mainitut lääkeaineet ovat yleensä hyvin siedettyjä ja niillä on vain hyvin vähän haittavaikutuksia. Kaikkien statiinien vaikutukset lipideihin ovat hyvin samansuuntaisia eikä niiden haittavaikutuksissa ole juurikaan eroa. Joskin yksilökohtaisia eroja statiinien vaikutuksessa on tutkittu vain vähän. Myöskin kaikki kalsiumkanavien salpaajat ovat lääkkeinä yhtä tehokkaita ja soveltuvat kohonneen verenpaineen hoitoon, oli sen aste mikä tahansa. Kalsiumkanavien salpaajien farmakologiseen vasteeseen vaikuttaa myös lääkkeen antotapa ja vasemman kammion toiminta, ei ainoastaan tehoaineiden erot. Useiden eri lääkeaineiden kehittely on tavallaan turhaa työtä, jos markkinoilla on jo roppakaupalla toimivia lääkkeitä, jotka ovat kaikki hyvin siedettyjä ja käyttökelpoisia. Markkinoilla kauan olleet lääkkeet ovat lisäksi turvallisempi vaihtoehto kuin uudet lääkkeet. Useat erilaiset lääkkeet vaan hankaloittavat lääkärin valintatyötä reseptiä kirjoitettaessa. Vanha lääke on monesti parempi kuin kourallinen uusia. Iän vaikutukset lääkeaine den farmakokinetiikkaan - vastasyntynillä lääkeaineiden eliminaatio pääosin hitaampaa kuin aikuisilla - vanhuksilla maksan verenvirtaus ja munuaisten toiminta heikentynyt -> pääosin hitaampi eliminaatio Ikä vaikuttaa ilmeisesti pääosin metaboliaan ja eliminaatioon, en ainakaan löytänyt muihin kinetiikan vaiheisiin vaikuttavuudesta viittauksia. Vaikka ihmissikiöllä on in vitro-tutkimuksissa osoitettu muista nisäkkäiden sikiöistä poiketen olevan maksassaan tehokas, vaikkakin rajoittunut metaboliajärjestelmä, vastasyntyneet ovat selvästi herkempiä useille lääkeaineille ja lääkeaineiden puoliintumisajat ovat heillä yleensä huotammavasti pitempiä kuin aikuisilla. Sama koskee vastasyntyneitä vanhempiakin lapsia siihen asti kun maksan metabolia on kehittynyt aikuisen tasolle. Vastasyntyneillä maksan kautta eliminoituvat lääkkeet ovat varsin heterogeeninen ryhmä, kun tarkastellaan lääkeaineiden puoliintumisaikoja verrattuna aikuisen vastaaviin. Eräillä aineilla, kuten fenytoiinilla eliminaatio ei vastasyntyneillä ole käytännössä lainkaan hitaampaa, kun taas toisilla, kuten kofeiinilla, puoliintumisaika voi olla jopa 30-kertainen. Vastasyntyneillä tärkeät lääkeainemetaboliaan vaikuttavat tekijät, glomerulusfiltraatio ja tubulaarinen sekreetio ovat heti syntymän jälkeen teholtaan vain viidesosan aikuisen arvoista, mutta kehittyvät jo parissa viikossa aikuisten tasolle. Tästä johtuen munuaisten kautta metaboloituvien aineiden eliminaatio on elämän ensihetkillä merkittävästi hitaampaa kuin aikuisilla. Kun ikää kartuu, jotkut metaboliareaktiot vähenevät ja eliminaatio hidastuu. Tämä ei kuitenkaan ole kovin selvästi osoitettavissa. Merkittävämpi maksan kautta eliminoituvien lääkeaineiden puoliintumisaikaan vaikuttava seikka on maksan verenkierron heikkeneminen, joka vaikuttaa voimakkaasti joidenkin hyvin rasvaliukoisten aineiden puhdistumaan. Seitsenkymppisillä maksan verivirtaus on noin Farmakologia & toksikologia - välitentti I 18

19 puolet vuotiaiden arvosta. Tästähän seuraa kohtalaisen suoraviivaisesti e.m. lääkeaineryhmän eliminaation hidastuminen. Vanhusten munuaisten osalta voitaisiin sanoa että sama juttu kuin maksan kanssa; munuaisten toiminta alkaa heikentyä jo 20 ikävuoden jälkeen varsin lineaarisesti ja on 75- vuoden kieppeillä enää puolet huippuarvoista. Ja tämähän, kuten varmasti osasitte jo päätelläkin, vaikuttaa pääosin munuaisten kautta eritettävien lääkeaineiden eliminaatioon, esimerkkinä mainittakoon digoksiini. Ei minulla muuta, jatkakaa! Jännä kliininen tapaus Potilaasi sairastaa astmaa ja käyttää inhalaatioglukokortikoidilääkityksenä flutikasonia. Olet aloittamassa potilaallesi sienilääkitystä. Olet päätymässä itrakonatsolilääkitykseen, mutta tarkistat SFINX interaktiotietokannasta vielä mahdollisen yhteisvaikutuksen. Tietokanta kehottaa välttämään yhteiskäyttöä, koska flutikasonialtistus ja siten myös haittavaikutukset voivat kasvaa. Miten itrakonatsoli todennäköisesti aiheuttaa tämän yhteisvaikutuksen? CYP 3A4 estäjät hidastavat flutikasonin metaboliaa. Itrakonatsoli on CYP 3A4 estäjä. Flutikasonista vain 10-25% saavuttaa inhalaation yhteydessä keuhkoputket. Vaikutus on kuitenkin tehokas. Flutikasonin pitoisuus plasmassa on normaalisti hyvin pieni inhaloidun annon jälkeen, mikä johtuu laajasta ensikierron metaboliasta ja runsaasta sytokromi CYP 3A4:n aiheuttamasta systeemisestä puhdistumasta maksassa ja suolistossa.flutikasoni poistuu nopeasti systeemisestä verenkierrosta, pääasiassa metaboloitumalla CYP 3A4-entsyymin avulla inaktiiviseksi karboksyylihappometaboliitiksi. Flutikasonipropionaatin munuaispuhdistuma on vähäinen (< 0,2 %) ja alle 5 % metaboliittina. Yleensä Flutikasonilla ei ole yhteisvaikutuksia. Yhtäaikaista käyttöä itrakonatsolin kanssa tulisikuitenkin välttää, koska itrakonatsoli on CYP 3A4 estäjä. Annettaessa yhtä aikaa flutikasonia ja tunnettuja CYP3A4:n estäjiä, on noudatettava varovaisuutta, koska tällöin suurempi systeeminen altistuminen flutikasonille ja siitä johtuvalle lisämunuaisen kuoren lamalle on mahdollista. SFINX suosittelee itrakonatsolin sijasta terbinafiinia. Itrakonatsoli metaboloituu pääosin maksassa useiksi metaboliiteiksi. Yksi merkittävimmistä metaboliiteista on hydroksi-itrakonatsoli, jolla on itrakonatsoliin verrattava antimykoottinen teho in vitro. HMG-CoAreduktaasi Lääkeaineiden kohdemolekyylejä ovat mm. reseptorit, ionikanavat ja entsyymit. Selvitä mitkä lääkeaineet vaikuttavat HMG-CoA-(3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymin-A)-reduktaasiin. Selvitä myös mitä farmakologisia vaikutuksia kohdemolekyyli-lääkeaine-interaktiosta seuraa. - HMG-CoA-reduktaasi on kolesterolisynteesiä säätelevä entsyymi, jonka kilpailevia estäjiä ovat statiinit - statiinien vaikutuksesta kolesterolisynteesi estyy ja seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuudet pienenevät - statiinit lisäävät myös LDL-reseptorien synteesiä, jolloin LDL:n eliminaatio kiihtyy ja plasman LDL-pitoisuus pienenee - lisäksi VLDL- kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet pienenevät sekä HDL-pitoisuus nousee - statiineilla on muita ns. oheisvaikutuksia - statiinit metaboloituvat maksassa esim. CYP3A4-välitteisesti, jolloin yhteisvaikutukset Farmakologia & toksikologia - välitentti I 19

20 muiden lääkeaineiden kautta ovat mahdollisia - statiinit ovat yleensä hyvin siedettyjä HMG-CoA-reduktaasi on kolesterolisynteesiä säätelevä entsyymi. Se katalysoi kolesterolisynteesin varhaisvaihetta, HMG-CoA: n muuttumista mevalonihapoksi. Statiinit ovat HMG-CoA-reduktaasin kilpailevia estäjiä, jolloin kolesterolin synteesin estyy. Ne vähentävät tehokkaasti seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolia. Statiineja ovat mm. atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini. Lovastatiini ja simvastatiini ovat aihiolääkkeitä eli ne aktivoituvat vasta maksassa. Atrovastatiini, fluvastatiini, pravastatiini ja rosuvastatiini eivät tarvitse aktivaatiota. Statiinien hydrokdihapposivuketju on HMG-CoA-reduktaasin katalysoimassa reaktiossa muodostuvan välituotteen rakenneanalogi, johon perustuu statiinien reduktaasientsyymin palautuva ja kilpaileva esto. Kolesterolisynteesin eston lisäksi statiinit kiihdyttävät LDL-reseptorien synteesiä, jolloin plasman LDL-pitoisuus kompensatorisesti pienenee. Statiinit vaikuttavat maksasoluissa LDL-reseptorin geenin transkriptioon. Reseptorien lisääntyminen maksasoluissa kiihdyttää LDL:n reseptorivälitteistä eliminaatiota aiheuttaen plasman LDL-pitoisuuden pienenemisen. Statiinit pienentävät seerumin kokonaiskolesterolipitoisuutta 20 % ja LDL-kolesterolia % käytetystä statiinista ja annoksesta riippuen. Myös VLDL-kolesterolipitoisuus pienenee johtuen lähinnä VLDL-partikkelien kolesterolipitoisuuden pienenemisestä. Statiinit pienentävät suurilla annoksilla myös triglyseridipitoisuutta potilailla, joilla on suuri triglyseridipitoisuus. HLD-pitoisuus suurenee tavallisesti 5-10 %. Statiinit vähentävät plasman lipidejä myös diabetekseen ja munuaissairauksiin liittyvässä hyperkolesterolemiassa. Statiinit eivät tehoa familiaarista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla, joilla LDL-reseptori on puutteellinen. Statiinit vähentävät sepelvaltimotaudin esiintymistä, kokonaiskuolleisuutta, aivohalvausten määrää sekä ohitusleikkausten ja pallolaajennusten tarvetta. Statiineilla on myös muita ns. oheisvaikutuksia: parantavat endoteelin toimintaa, lisäävät plakin stabiiliteettiä, niillä on tulehdusta lievittäviä ominaisuuksia, vaikuttavat in vitro lipoproteiinien oksidaatioon ja verihiutaleiden aggregaatioon sekä vähentävät fibrinogeenipitoisuuksia. Statiinit metaboloituvat voimakkaasti maksassa ja niiden biologinen hyötyosuus on vain 5-20 %. Yli 90 % useimmista statiineista sitoutuu plasman proteiineihin. Puoliintumisaika vaihtelee statiinista riippuen 2-20 tuntiin. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-5 tunnissa lääkkeen antamisesta. Metaboliatuotteet poistuvat elimistöstä pääasiassa sappeen. Statiinit metaboloituvat mm. CYP3A4- ja CYP2C9-välitteisesti, joten lääkeaineinteraktiot on otettava huomioon. Paras kolesterolisynteesin esto saadaan, kun lääke otetaan illalla tai nukkumaan mennessä, koska kolesterolin synteesi on runsainta yöllä. Statiinit ovat yleensä hyvin siedettyjä. Mahdollisia haittavaikutuksia ovat ihottuma, päänsärky, unihäiriöt ja ruuansulatus kanavan häiriöt, mutta ne johtavat vain harvoin hoidon keskeytykseen. Muita haittavaikutuksia voivat olla maksan transaminaasiarvojen nousu sekä lihaskivut, myopatia ja rabdomyolyysi. Puoliintumisajasta sananen Miten se, että lääkeaineen puoliintumisaika on tuntia, heijastuu lääkeaineen käyttäytymiseen (kinetiikkaan), vaikutuksiin (dynamiikkaan) ja/tai itse lääkehoitoon? Puoliintumisajallahan tarkoitetaan useimmiten aikaa, jossa plasman lääkepitoisuus pienenee puoleen. Puoliintumisajallahan tarkoitetaan useimmiten aikaa, jossa plasman lääkepitoisuus pienenee puoleen. Tarkkaan ottaen se tarkoittaa kuiten- Farmakologia & toksikologia - välitentti I 20