The American Society of Hematology

The American Society of Hematology Annual Meeting 10. 13.12.2011, san diego, california, USA

-kongressiraportti Julkaisija: Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, 02130 Espoo. www.novartis.fi Puhelin 09-6133 200 Päätoimittajat: professori ja ylilääkäri Kimmo Porkka, Biomedicum Helsinki ja HYKS hematologian klinikka ja kliinisen hematologian dosentti Tarja-Terttu Pelliniemi, Turun yliopisto Toimitusneuvosto: Kimmo Porkka, Tarja- Terttu Pelliniemi, Meri Kekäle ja Terhi Taipale-Lepola. Toimitus ja ulkoasu: Miltton Oy Paino: Lönnberg Painot Oy Valokuvat: Mikael Lindén, Shutterstock: kansi (Star of India, San Diego)

1 sisällys: Kimmo Porkka & Tarja-Terttu Pelliniemi// Pääkirjoitus... s.2 Pekka Anttila// Multippeli myelooma hoitovaihtoehdot tarkentuvat ja lisääntyvät... s.4 Kimmo Porkka// KML Parantava hoito näköpiirissä... s.12 Minna Lehto// Myelofibroosi parantavaa lääkehoitoa saadaan vielä odottaa hetkinen... s.18 Veli Kairisto// Molekyyligenetiikan uusilla työkaluilla tehoa täsmädiagnostiikkaan ja jäännöstaudin monitorointiin... s.24 Mika Kontro// AML:n kohdennetut hoidot tulossa... s.34 Tero Pirttinen// Myelodysplastiset oireyhtymät uutta tietoa perimän muutoksista ja hoitovaihtoehdoista... s.38 Ulla Pihkala// Virustorjuntaohjelma kantasolujensiirtopotilaille... s.42 Vesa Lindström// Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) vihdoinkin pintaa syvemmälle?... s.48

Kimmo Porkka & Tarja-Terttu Pelliniemi: pääkirjoitus Amerikan hematologiyhdistyksen (ASH) järjestyksessään 53. vuosikokous järjestettiin San Diegossa, Kalifornian auringon alla. Osallistujia lämmitti myös kokouksen sähköinen ja innostunut ilmapiiri alan uusimpien aikaansaannosten ääreltä. Perinteen mukaan esityksiä oli potilasvuoteelta perustutkimuslaboratorioon, veritautien koko kirjo kattaen. Dr. Johnsonia mukaillen When a man is tired of ASH, he is tired of hematology. Väsyttävää taasen oli Atlantin yli reissaaminen, ja pian kokouksen jälkeen julkaistavat webcastit (hematology.org, maksullisia) keskeisimmistä luennoista vain lisäävät tulevina vuosina houkutusta jäädä viettämään joulunalusaikaa koti-suomeen, netin kautta ASH-annista nauttien. Kuten olettaa sopi, oli genomiikka uuden polven sekvensointiteknologian myötä vahvasti esillä, kuten myös sen mukanaan tuomat uudet työvälineet niin diagnostiikkaan, hoitovasteen arviointiin kuin hoitojen kehitykseenkin. Verisyöpien lisäksi koko genomin tai eksomin sekvensointia hyödynnettiin muun muassa tukosalttiuden selvittämiseen ja allogeenisen verenkantasolujen luovuttajan ja saajan perimien vertailuun. Tämä genomiikan esiinmarssi hematologisten tautien diagnostiikkaan ja hoitoon näkyy hyvin myös tämän raportin kirjoituksista. Sama kehitys tulee jatkumaan ja jopa korostumaan myös seuraavissa ASH-kokouksissa. Onkin aivan kutkuttavaa seurata kuinka monen yleisen veritaudin patogeneesi alkaa pikkuhiljaa avautua, tässä kokouksessa esimerkkeinä olivat AML, MDS ja KLL. Tämän vuoden aikana olemme lisäksi saaneet tietoa myös plasmasolutautien ja lymfoomien geneettisestä patogeneesista. Hieman yllättävä löydös on ollut somaattisten geenimuutosten suhteellisen pieni lukumäärä, useimmiten alle 10 mutaatiota/potilas, joista taudin syntyyn osallistuvien poikkeavuuksien (driver mutations) seulonta kuulostaa hyvinkin mahdolliselta lähivuosien aikana. Haasteena on yhä klonaalisen diversiteetin ja evoluution ymmärtäminen, johon kuitenkin kehittynyt sekvensointiteknologia antaa aivan uusia mahdollisuuksia. Syövän patogeneesin kannalta ei näytä olevan suurta väliä sillä, missä kudoksessa tai solutyypissä geenipoikkeamat todetaan. Esimerkiksi taudin aiheuttava BRAF-mutaatio voi yhtä hyvin olla melanooma- kuin karvasoluleukemiasolussa, ALK-mutaatio keuhkosyövässä ja lymfoomissa, tai KIT-mutaatio gliomiissa, AML:ssa tai GIST-kasvaimessa. Lisäksi on löydetty uusia tähän saakka lähes tuntemattomia syntymekanismeja, kuten kokouksessa esitellyt RNA:n silmukointiin liittyvät SF3B1-mutaatiot niinkin erilaisissa taudeissa kuin MDS:ssa (N Engl J Med 2011;364:2496 506) ja KLL:ssa (painossa, 12.12.2011 NEJM.org). Varsinaiset mekanismit ovat vasta avautumassa ja opittavaa on paljon. Vaikuttaa kuitenkin ilmeiseltä, että lähivuosien aikana leukemioiden ja muidenkin syöpien luokitus tulee (jälleen) muuttu-

3 maan ja perustana käytetään yksilökohtaista avainmutaatioprofiilia kasvaimen sijainnista riippumatta. Ehkäpä tämä tulee näkymään jopa sairaalatasolla; 2021 meillä saattaa olla vaikkapa hypermetylaatiotautien klinikka, jossa hoidetaan samoin perussäännöin laajaa ryhmää ulkoasultaan aivan erilaisia syöpätauteja. Tässäpä haastetta niin lääkärikouluttajille kuin hallintonikkareillekin. Entistä tärkeämpää on potilasnäytteiden systemaattinen varastointi biopankkiin niin tutkimuksellista kuin kliinistäkin käyttöä varten. On aivan selvää, että tarve palata potilaan tautihistorian aikana kerättyihin näytteisiin on suuri tiedon ja hoitojen kehittyessä. SHY:n ryhdyttyä ennakkoluulottomasti verisolupankkiiriksi on meillä tähän kansainvälisestikin poikkeuksellisen hyvät edellytykset käynnistyneen FHRB-hankkeen myötä (hematology.fi/fhrb). ASH-kokouksen kerma oli koottu plenary-sessioon, joka tänä vuonna oli poikkeuksellisen tasokas. Siinä esiteltiin yksi harvoista satunnaistetuista allogeeniseen kantasolujensiirtoon liittyvistä tutkimuksista (USA), jossa tutkittiin siirteen lähteen (veri vs. luuydin) vaikutusta ja todettiin, että eroa potilaiden elossaolossa ei ollut, mutta käänteishyljintää veren siirrettä käytettäessä oli hieman enemmän. Lienee hyvä jäädä odottamaan julkaisua paperimuodossa ennen sen kummempia johtopäätelmiä. Japanilaiset tutkijat esittelivät ips-peräistä immortalisoitua megakaryosyyttisolulinjaa, jota voitaisiin mahdollisesti hyödyntää lähitulevaisuudessa verihiutaleiden tuottamisessa in vitro. Hemofilian geenihoito otti myös merkittävän askeleen eteenpäin, ainakin jos kysytään plenary-luennon innostuneen esittäjän mielipidettä. George Daley (Boston) piti E. Donnel Thomas -palkintoluennon, joka oli kokouksen yksi hienoimmista esityksistä. Oli koskettavaa kuulla yhden henkilön kehitystarina alkaen varhaisista lääketieteen opinnoista johtaen hauskojen sattumien kautta uraa uurtaviin löydöksiin niin leukemogeneesin (Ph-positiiviset taudit) kuin kantasolujenkin aloilla. Esityksessä huomioitiin nöyrästi ohjaajien ja mentoreiden keskeinen osuus kuten myös suuren yhteistyöverkoston, jota ilman mitään ei voi saada aikaan. Eräs merkittävä kokouksessa esitetty julkistus oli Bob Löwenbergin (Erasmusyliopisto, Rotterdam) nimitys Blood-lehden ensimmäiseksi ei-amerikkalaiseksi päätoimittajaksi. Ehkäpä tämäkin on yksi osoitus kasvavasta kilpailusta ja eurooppalaisen hematologian aseman vahvistumisesta. Toki EHA-kokouksella on vielä matkaa etenkin tutkimuspuolen tarjonnan osalta ASH-kokoukseen, eikä italialaisvetoinen Haematology vielä vedä vertoja Blood-lehden kattavuudelle, mutta erot ovat koko ajan pienenemässä ja ala kansainvälistymässä. On selvää, että seuraava laajentumiskohde on Aasia, jossa jo nyt tehdään merkittävä osa hematologisesta perustutkimuksesta (esimerkkinä vaikkapa Pekingin valtaisat koko genomin sekvensointifirmat). Suomalaista väriä nähtiin jälleen niin puhujapöntöissä kuin posterimeren laineillakin. Petri Bono esitteli hienosti ASH/ ASCO-symposiumissa imatinibiylläpitohoidon eduista GIST-kasvainten hoidossa, ja muun muassa Sirpa Lepän ja Esa Jantusen työt olivat hyvin esillä. Ei nyt aivan pienellä ilolla ja ylpeydellä mainitsisin myös oman ryhmämme kaksi suullista ja neljä posterimuodossa ollutta esitystä, jotka ovat vuosien työn ja osaavien tutkijaystäviemme yhteistyön aikaansaannoksia. Tässä -julkaisussa esitellään aiempaan tapaan kirjoittajien omakohtaisia näkemyksiä kokouksen huippukohdista. Olemme koonneet raporttiin myelooman, KLL:n, MDS:n, myelofibroosin ja KML:n ympärillä olleita esityksiä. Lisäksi voitte lukea pediatrian ja laboratoriolääketieteen ASH-helmistä kirjoittajien oman näkemyksen höystäminä. Kirjoituksissa viitteet on merkitty abstraktinumerolla, joita vastaavat tekstit löytyvät osoitteesta bloodjournal.org. Sähköinen versio tästä ja aiemmista ASH-raporteista on SHY-ohjesivuilla (hematology.fi/ ash), linkki ipad-versioon on lähetetty sähköpostitse tai sitä voi tiedustella osoitteesta kysymys.palaute@novartis.com. Suurkiitos Tarja-Terttu Pelliniemelle artikkeleiden taitavasta editoinnista ja Novartisille ASH-raportin tukemisesta. Antoisia lukuhetkiä! Kimmo Porkka Professori, ylilääkäri HYKS:n hematologian klinikka ja Hematologinen tutkimusyksikkö

Pekka Anttila, HYKS: Multippeli myelooma hoitovaihtoehdot tarkentuvat ja lisääntyvät

5 Myelooma on viime vuosina ollut yksi ASH-kokouksen keskeisistä teemoista. San Diegossa asiaa käsiteltiin yhdessä koulutusohjelmassa ja myeloomalle oli varattu suullisia esityksiä varten melkoinen määrä istuntoja. Myelooma-hakusanalla löytyy viittaus 773 tutkimukseen. Voitaneen todeta, että tänä vuonna ei ollut tarjolla yhtään läpimurtoluontoista suuren satunnaistetun tutkimuksen ensiesittelyä. Tämän vuoden tärkeimpänä antina pitäisin jo pidempään käynnissä olleiden tutkimuksien päivityksiä, selvästi lisääntymässä olevien ylläpitohoitoa koskevien tutkimuksien tuloksia sekä uusia lääkeaineita koskevia tutkimuksia hoidolle refraktaarissa ja uusiutuneessa myeloomassa. Sytogenetiikka hoitopäätösten tukena Leif Bergsagel (Mayo Clinic) piti koulutusohjelmassa erinomaisen luennon myelooman sytogenetiikasta otsikolla Many multiple myelomas: making more of the molecular mayhem. Tavattoman selkeään ja kantaa ottavaan esitykseen kannattaa tutustua myös Hematology-julkaisun sivuilla (http://asheducationbook.hematologylibrary.org/). Erityisenä kiinnostuksen kohteena on ollut t(4;14) (p16;q32) -translokaatio, joka aikaansaa fuusiogeenin MMSET-FGFR3. Tämän fuusion osuutta myeloomageneesissa ei vielä täysin tunneta. MMSET-fuusiopartneri ilmentyy kaikissa t(4;14)-tuumoreissa, kun taas FGFR3:n ilmentymä voi puuttua (25 %). Villityyppi-FGFR3 osallistunee myös taudin syntyyn etenkin sen varhaisvaiheessa ja siksi FGFR3 sopii kohteeksi kohdennetulle lääkehoidolle. FGFR3-proteiinin ilmentymä voidaan osoittaa virtaussytometrilla. Kliinikon mielenkiinto kohdistuu sytomolekyyligenetiikan tutkimustulosten merkitykseen hoitovalinnoissa. Bergsagel esitteli tässä yhteydessä päivitetyn version Mayoklinikan riskiryhmän mukaisesta msmarthoitokaaviosta (kuva 1). Siinä suuren riskin ryhmään kuuluvat ne potilaat, joilla todetaan del17p, t(14;16), t(14;20) tai mikrosirututkimuksessa havaitaan suuren riskin geeni-ilmentymäprofiili. Keskiriskiin luetaan t(4;14), G-raitatutkimuksessa nähty del13, hypodiploidi karyotyyppi tai jos PLI (plasmasolujen jakaantumisindeksi) on suurempi kuin 3 %. Tavanomaiseen riskiin kuuluvat t(11;14), t(6;14), hyperdiploidi kromosomisto ja kaikki muut muutokset. FISH-tutkimukset tulisi tehdä selekoiduista plasmasoluista. Erityisesti t(4;14) -keskiriskin muutoksen tunnistaminen diagnoosivaiheessa on tärkeää, koska tämä ryhmä hyötyy erityisesti riittävän pitkästä bortetsomibi-hoidosta (vähintään vuoden ajan). Suuren riskin ryhmässä mikään yksittäinen lääkeaine ei paranna ennustetta. Kliinisten tutkimusten ulkopuolella suuren riskin potilaille suositellaan VRD-hoitoja (bortetsomibi-lenalidomidi-deksametasoni) vähintään vuoden ajan (+ autologisella kantasolusiirteellä tuettu intensiivihoito neljän hoidon jälkeen). Tavanomaisen riskin ryhmässä on suosituksena neljä bortetsomibipohjaista hoitoa ja intensiivihoito (autologinen kantasolujensiirto). Uutta tietoa satunnaistetuista hoitotutkimuksista Jesus San Miquel (Salamanca) esitteli päivityksen VISTA-tutkimuksesta (#476). Tutkimuksessa verrattiin kokeellista melfalaaniprednisoni-bortetsomibihoitoa (VMP) melfalaani-prednisoni -hoitoon (MP). Lääkehoito kesti molemmissa haaroissa 54 viikkoa. Tutkimukseen satunnaistettiin 682 potilasta (344 VMP-haaraan ja 338 MP-haaraan).

6 Kuva 1. Mayo-klinikan riskiryhmän mukainen msmart-hoitokaavio Matala riski Keskiriski Korkea riski fish t(11;14) t(6;14) Hyperdiploidi t(4;14) del17p t(14;16) t(14,20) Muut Muut Sytogeneettinen deleetio 13 tai hyperdiploidi tai... GEP korkea riski 4 sykliä Rd tai CyBorD 4 sykliä CyBorD 4 sykliä VRd Siirtokelpoiset Autologinen kantasolujen siirto Autologinen kantasolujen siirto Autologinen kantasolujen siirto, erityisesti jos ei täydellisessä remissiossa Kerää kantasolut Jatka RD Bortezomibi pohjainen hoito vähintään vuoden ajan VRd vähintään yhden vuoden ajan Siirtoon kelpaamattomat Rd tai MPT Seuranta MP + viikottainen Bortezomibi tai viikottain CyBorD Bortezomibi ylläpito VRd

7 Mediaaniseuranta-aika oli 60,1 kuukautta. Vain 5 % potilaista on hävinnyt seurannasta. Tässäkin analyysissä jo aiemmin osoitettu elinaikaetu kokeellisen hoidon hyväksi säilyi. Mediaanielinaika oli 56,4 kuukautta VMP-haarassa ja 43,1 kuukautta MP-haarassa. Elinaikaetu nähtiin useimmissa alaryhmissä. Tutkimuksessa oli vain 46 potilasta, joilla oli todettu epäsuotuisa sytogeneettinen profiili. Tässä ryhmässä ei elinaikaetua havaittu. Sekundaarimaligniteeteissa ei havaittu lisääntymistä syöpätautien taustaesiintymiseen verrattuna. Gareth Morgan (Royal Marsden) esitteli suuresta MRC IX -tutkimuksesta tällä kerralla talidomidiylläpitohoitoa koskevia tuloksia (#993). Tutkimukseen oli satunnaistettu kaikkiaan 1970 potilasta. Mukana olivat erikseen omina ryhminään intensiivihoidon saaneet potilaat ja tavanomaisen lääkehoidon saaneet potilaat. Jo aikaisemmin tästä tutkimuksesta on julkaistu tulokset tsoledronihapon vaikutuksesta elinaikaennusteeseen. Tutkimuksen mukaan tsoledronihappo lisää odotettavissa olevaa elinaikaa 5,5 kuukaudella. Nyt esiteltiin tuloksia talidomidiylläpitohoidosta. Oleellinen uusi tieto tässä tutkimuksessa on potilaan sytogeneettisen löydöksen merkitys ennusteeseen. Huonon ennusteen sytogeneettisiksi löydöksiksi valittiin t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q+, ja 17p, (sekä 1p32 - vain intensiivihoitoryhmässä). Nyt esitettiin tulokset kuuden vuoden seurannasta. Uusiutumista edeltävä elinaika piteni merkitsevästi talidomidiylläpitohoitoa saaneilla potilailla (mediaani 22 vs.16 kuukautta). Hyöty rajoittui kuitenkin suotuisan sytogeneettisen profiilin omaavien potilaiden ryhmään. Talidomidiylläpitohoito ei parantanut koko potilasjoukon elinaikaennustetta ja heikensi sitä epäsuotuisan sytogenetiikan ryhmässä. Näyttää siltä, että uusien lääkkeiden käytön optimointi puoltaa sytomolekyyligeneettisten tutkimusten tekemistä nykyistä laajemmin myeloomaa sairastavilla potilailla. Näyttää siltä, että uusien lääkkeiden käytön optimointi puoltaa sytomolekyyligeneettisten tutkimusten tekemistä nykyistä laajemmin myeloomaa sairastavilla potilailla. Antonio Palumbo (Torino) esitteli satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta vanhemmilla myeloomapotilailla, jossa vertailtiin kolmea ryhmää niin, että kaikki ryhmät saivat yhdeksän sykliä melfalaanipohjaista hoitoa. Yksi ryhmä sai vain melfalaani-prednisoni -hoidot (MP), toinen ryhmä vastaavasti melfalaani-prednisoni-lenalidomidi -hoidot (MP-R) ja kolmas ryhmä melfalaani-prednisoni-lenalidomidi- hoitojen lisäksi vielä lenalidomidi-ylläpitohoidon (MPR-R) (#475). Potilaita oli yhteensä 459 ja he olivat vähintään 65-vuotiaita. Lenalidomidihoidossa ylläpitohoitolääkkeenä oli lenalidomidi 10 mg 21 päivän ajan 28 päivän sykleissä. Mediaaniseuranta-aika oli 30 kuukautta. MPR-R -hoito vähentää merkittävästi taudin etenemisen todennäköisyyttä muihin hoitovaihtoehtoihin verrattuna 65 75-vuotiailla potilailla. Tällä hetkellä mediaaniselviäminen taudin etenemiseen on 31 kuukautta, mikä on huomattavan pitkä. Hematologisia sekundaarimaligniteettea nähtiin MPR-R -ryhmässä 3, MPR-ryhmässä 1 ja MP-ryhmässä ei yhtään. Kaikissa ryhmissä

8 nähtiin kaksi kiinteää kasvainta. Kirjoittajat arvioivat, että hoidosta saatavat hyödyt ylittävät sekundaarisyöpien tuottaman haitan. Kolmen vuoden kohdalla MPR-R -ryhmässä elossa oli 73 % potilaista ja MP-ryhmässä 65 %. Ero ei ole ainakaan vielä merkitsevä (p = 0,254). Maria-Victoria Mateos (Salamanca) esitti espanjalaisen ryhmän työn, jossa vertailtiin iäkkäillä potilailla induktiohoidossa bortetsomibi-melfalaani-prednisonihoitoa bortetsomibi-melfalaani-talidomidihoitoon (#477). Potilaita oli yhteensä 260. Kumpaakin hoitoa potilaat saivat yhden kuuden viikon syklin ja viisi viiden viikon sykliä. Induktiohoidoissa hoitotulokset olivat yhteneväiset. Hoitovasteen (ORR) saavutti 80 ja 81 % potilaista. Tässä vaiheessa potilaat (n=178) satunnaistettiin kummassakin ryhmässä uudelleen saamaan bortetsomibi-prednisoni tai bortetsomibi-talidomidi -ylläpitohoitoa Ylläpitohoidossa potilaat saivat yhden kolmen viikon syklin bortetsomibia (1,3 mg/m 2 päivinä 1, 4, 8 ja 11) kolmen kuukauden välein ja lisäksi joko prednisonia 50 mg joka toinen päivä tai talidomidia 50 mg/pv kolmen vuoden ajan. Ylläpitohoidon aikana hoitovaste syveni ja virtaussytometrilla mitattu jäännöstaudin määrä pieneni. Jäännöstautivapaiden potilaiden osuus suureni ylläpitohoidon aikana 24 42 %. Hoidon alusta laskettuna mediaaniaika ilman taudin uusiutumista oli 35 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani oli 60 kuukautta. Ylläpitohoidon satunnaistamisesta alkaen VT-hoidossa olevat potilaat selvisivät 30 kuukautta ilman taudin uusiutumista (hoitojen alusta lukien 39 kuukautta) ja VP-potilaat 24 kuukautta. VT-ryhmässä nähtiin kuitenkin merkittävää toksisuutta. 7 %:lla sydäntapahtumia, 11 %:lla gastrointestinaalista toksisuutta ja 9 %:lla gradus 3 4 neuropatiaa. (VP-ryhmässä vastaavasti 1 %, 3 % ja 3 %). Tutkijat ehdottivat, että bortetsomibia tulisi jatkossa tutkia myös ylläpitohoidossa lenalidomidiin kombinoituna. Ylläpitohoidon asema myelooman hoidossa Ylläpitohoitoa koskevia tutkimuksia oli esillä useita. Koulutusohjelmassa Donna Reece (Toronto) kävi läpi ylläpitohoitotutkimuksia, joita oli tehty käyttäen talidomidiä, lenalidomidiä ja bortetsomibia. Talidomidiylläpitohoidosta on juuri julkaistu meta-analyysi, jonka mukaan talidomidiylläpito tuottaa elinaikaetua. Lääkkeen käyttö on ylläpitohoidossa jäänyt kuitenkin vähäiseksi lähinnä haittavaikutuksien takia. Lenalidomidiylläpitohoitoa on tutkittu sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa. Tässä kokouksessa esiteltiin tuloksia näistä tutkimuksista. Bortetsomibin käytöstä ylläpitohoidossa esitettiin elinaikaetua näyttävä tutkimus vuoden 2010 ASH:ssa. (ASH 2010 #40). Asia oli esillä myös tänä vuonna. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guide Line on listannut nämä lääkkeet ylläpitohoidossa näyttöön perustuvaksi hoidoksi. Muissa Käypä Hoito -ohjeissa ei juurikaan vielä ole kirjauksia ylläpitohoidosta vakiintuneena hoitona. Näillä lääkkeillä ei ole myöskään myyntilupaa ylläpitohoitoindikaatiolla. Relapsoituneen myelooman hoito valoa tunnelin päässä Relapsien hoito on oleellinen osa myelooman hoitoa. Eliniän ennusteen paraneminen edellyttää, että relapsit hoidetaan mahdollisimman tehokkaasti. Koska nykylääkkein saavutettavat hoitotulokset ovat riittämättömiä, kohdistui suuri mielenkiinto ASH:n vuosikokouksessa uusilla lääkkeillä tehtyihin tutkimuksiin uusiutuneessa ja refraktaarissa myeloomassa. Vahvan perustan teemalle rakensi professori Kenneth Anderson kokouksen koulutusohjelmassa luennoimalla aiheesta New Insights into Therapeutic Targets in Myeloma. Koko uusi lääkekehitys on perustunut yhä parempaan solunsisäisten viestinvälitysketjujen ymmärtämiseen. Uusia molekyyleja on luo-

9 tu kertyneen perustiedon pohjalta. Proteosomin estoon on tulossa uusia molekyylejä. Immunomoduloivien lääkkeiden ryhmään saadaan uutta. Histonideasetylaasiestäjät voivat olla jatkossa tärkeä uusi ryhmä, samoin mtor-estäjät. Lisäksi näkyvissä on myeloomasoluun kohdistuvia monoklonaalisia vasta-aineita. On hyvin mahdollista, että ainakin pomalidomidi, karfiltsomibi ja elotutsumabi tulevat saamaan myyntiluvan lähimpien kahden vuoden kuluessa. Tulevaisuudessa sopiva lääkehoito voidaan todennäköisesti valita yksilölllisesti potilaan myeloomasolujen biologisten ominaisuuksien perusteella. Toistaiseksi joudutaan vielä hakemaan mahdollisimman tehokasta hoitoa ilman potilaskohtaista spesifiä kohdetta. Näyttää siltä, että useimmat nyt tutkittavat uudet lääkkeet eivät tule olemaan riittävän tehokkaita yksinään käytettyinä. Käytännössä uudet tutkimukset on tehty kombinoimalla uusi lääke bortetsomibiin tai lenalidomidiin. Jo aiemmin on julkaistu erinomaisia tuloksia lenalidomidi-bortetsomibi-deksametasonikombinaatiossa uusiutuneen ja refraktaarin taudin hoidossa. Pomalidomidi on uusi talidomidijohdannainen immunomodulatoristen lääkeaineiden ryhmässä. Xavier Leleu esitti ranskalaisia tuloksia pomalidomidista refraktäärisen myelooman hoidossa (#812). Pomlidomidia annosteltiin joko 21/28 pv (ryhmä 1; 43 potilasta) tai 28/28 pv (ryhmä 2; 41 potilasta). Sekä lenalidomidille että bortetsomibille refraktaareja potilaita oli 74 % ryhmässä 1 ja 78 % ryhmässä 2. Yli kuusi hoitolinjaa saaneita potilaita oli vastaavasti 42 % ja 46 %. Vähintään PR-vasteen saavutti 35 % ja 34 % potilaista. Mediaani tautivapaa elossaoloaika oli 6,3 kuukautta kummassakin ryhmässä ja vasteen kesto 11,4 kuukautta ryhmässä 1 ja 7,9 kuukautta ryhmässä 2, mikä puoltaisi annostelua, jossa pomalidomidia oli 4 mg 21 vuorokautta ja deksametasonia 40 mg kerran viikossa 28 vuorokauden sykleissä. Pomalidomidista esitettiin myös useita mielenkiintoisia postereita. Joseph R. Mikhaelin työssä (#2942) hoidettiin pomalidomidilla 60 relapsoitunutta potilasta. Mediaani seuranta-aika oli 30,1 kuukautta. Hoitovasteen saavutti 65 % potilaista. Vasteen kesto hoitovasteen saaneilla oli 21,3 kuukautta. Mediaani selviäminen ilman taudin etenemistä oli 13 kuukautta ja kahden vuoden kohdalla elossa oli 76 % potilaista. Martha Lacyn työssä oli mukana 225 relapsoitunutta potilasta (#3963). Mediaaniseuranta-aika oli 12,6 kuukautta. 69 % potilaista oli elossa ja 30 %:lla tauti ei ollut edennyt. Uudesta proteosomiestäjästä karfiltsomibista esitettiin useita tuloksia. Ravi Vij esitti tulokset faasin II tutkimuksesta (#813), jossa karfiltsomibia oli annettu relapsoituneille ja/tai refraktaareille myeloomapotilaille. Nyt näytettiin tulokset vain siitä ryhmästä (67 potilasta), joka ei aikaisemmin ollut saanut bortetsomibia. Karfiltsomibia annosteltiin 20 mg/me2 lyhyinä infuusioina pävinä 1, 2, 8, 9, 15, ja 16 28 päivän sykleissä. Jatkossa annos suurennettiin ad 27 mg/m 2. Kaikkiaan 35 potilasta saavutti vähintään PR-vasteen (52 %). Tutkimuksen seuranta on toistaiseksi niin lyhyt, että vasteiden mediaanikestoa ei ole saavutettu. Lääke oli hyvin siedetty ja siihen liittyi vain vähän neuropatiaa. Elotutsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG1 vasta-aine, joka kohdistuu solun pinnan glykoproteiiniin CS1:een. CS1:tä on runsaasti yli 95 %:lla myeloomapotilaista kasvainsolujen pinnassa. Sagar Lonial esitti faasin II tutkimuksen (#303), jossa elotutsumabia oli annettu yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa relapsoitunutta/refraktaaria multippelia myeloomaa sairastaville potilaille. Mukana oli 73 potilasta, jotka olivat saaneet 1 3 aiempaa hoitoa. 55 potilasta oli saanut aiemmin vähintään kaksi hoitolinjaa. Potilaat saivat elotutsumabia 28 päivän sykleis-

10 Koko uusi lääkekehitys on perustunut yhä parempaan solunsisäisten viestinvälitysketjujen ymmärtämiseen. sä 10 tai 20 mg i.v. päivinä 1, 8, 15, ja 22 sykleissä 1 ja 2 ja siitä eteenpäin päivinä 1 ja 15. Faasin III tutkimuksen annokseksi valittiin 10 mg. Lenalidomidiannos oli 25 mg päivinä 1 21 ja deksametasonia kerran viikossa 40 mg p.o. paitsi elotutsumabipäivinä 28 mg p.o. ja 8 mg i.v. Elotutsumabin yhteydessä potilaat saivat esilääkkeinä deksametasonia 8 mg i.v., difenhydramiinia 25 50 mg i.v. tai p.o., ranitidiinia tai vastaavaa 50 mg i.v. sekä parasetamolia 500 1000 mg p.o. 92 % potilaista saavutti hoitovasteen. 22 potilaalla tauti oli edennyt, kun mediaaniseurantaaika oli 11,4 kuukautta. Elotutsumabi-infuusioihin liittyi reaktioita, mutta nämä oli hallittavissa esilääkityksen avulla. Bortetsomibiä pidetään yleisesti sopivana myelooman peruslääkkeenä, johon voidaan lisätä erilaisia tutkittavia lääkemolekyylejä. Paul Richardson esitti tuloksia faasin II tutkimuksesta, jossa bortetsomibideksametasoni-kombinaatioon oli liitetty histonideasetylaasi-inhibiittori panobinostaatti (#814). Kysymyksessä oli relapsoitunutta/refraktaaria myeloomaa sairastavat potilaat. Kahdeksan kolmen viikon syklissä bortetsomibiannos oli 1,3 mg/m 2 päivinä 1, 4, 8 ja 11, deksametasoni 20 mg bortetsomibipäivinä ja sitä seuranneina päivinä sekä panobinostaatti /lume p.o. päivinä 1, 3, 5, 8, 10 ja 12. Näitä syklejä seurasi neljä kuuden viikon sykliä, joissa bortetsomibia ja deksametasonia annosteltiin päivinä 1, 8, 22 ja 29,Panobinostaatti jatkui kolmen viikon syklien ohjelman mukaan. Potilaat olivat saaneet keskimäärin neljä aiempaa hoitolinjaa (2 14). Tutkimuksessa oli mukana 53 potilasta. 44 potilaan tietojen perusteella oli mahdollista arvioida vastetta. Näistä yhdeksän saavutti vähintään PR-vasteen. Gradus 3 4 haittavaikutuksia oli varsin runsaasti: trombosytopenia 38 %:lla, uupumus 10 %:lla ja pneumonia 10 %:lla. Perifeerisen neuropatian määrä oli vain 17 % ja nämä kaikki olivat grade 1 2. Paul Richardson esitteli myös tuloksia faasi I/II -tutkimuksesta, jossa bortetsomibialustalle liitettiin perifosiini /lume (#815). Bortetsomibin annokset olivat tavanomaiset. Kolmen viikon sykleissä bortetsomibi 1,3 mg/m 2 päivinä 1, 4, 8 ja 11, Deksametasoni 20 mg p.o. bortetsomibipäivinä ja lisäksi seuraavana päivänä etenevässä taudissa. Perifosiiniannos oli 50 mg kerran päivässä. Tutkimuksessa oli mukana 84 potilasta. Potilaat olivat saaneet keskimäärin viisi aiempaa hoitolinjaa. 73 potilaasta 22 % saavutti vähintään PR-vasteen. Bortetsomibirefraktääreillä potilailla kokonaiselinaika oli keskimäärin 22,5 kuukautta ja bortetsomibin jälkeen relapsoituneilla vastaavasti 30,4 kuukautta. Faasin III tutkimus on meneillään. Bendamustiini on jo vanhempi molekyyli, jonka on osoitettu olevan tehokas myeloomassa. Suzanne Lentzsch esitti faasin I/ II tutkimuksen bendamustiini-lenalidomidi-deksametasonikombinaatiosta refraktaarissä tai relapsoituneessa myeloomassa (#304). Tutkimuksessa haettiin suurinta siedettyä annosta. Tutkimuksessa päädyttiin annokseen bendamustiini 75 mg/m 2 i.v. päivinä 1 2, Lenalidomidi 10 mg p.o. päivinä 1 21 sekä deksametasoni päivinä 1, 8, 15 ja 22. Potilaat olivat saaneet aiemmin keski-

11 määrin kolme hoitoa. Potilaiden mediaaniikä oli 63 vuotta (38 80). Vähintään PR-vasteen saavutti 52 % (13) potilasta. Mediaaniaika ilman taudin etenemistä oli 4,4 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaania ei vielä ollut saavutettu. Esittäjä totesi, että hoito on hyvin siedettyä, mutta suositteli filgrastiimin käyttöä. Hyviä vasteita saavutettiin myös lenalidomidille refraktääreillä potilailla. James Berenson esitti posterin, jossa selvitettiin faasi I/II -tutkimuksessa bendamustiini-bortetsomibi -kombinaation tehoa relapsoituneessa/refraktäärissä myeloomassa (#1857). Faasin I perusteella annosteluksi tuli bortetsomibi 1,0 mg/m 2 i.v. päivät 1, 4, 8 ja 11 sekä bendamustiini 90 mg/ m 2 i.v. päivät 1 ja 4, 21 päivän sykleissä. 39 potilaasta 11 saavutti vähintään PR-vasteen. ORR oli 48,7 % (n=19). 70 %:lla potilaista oli gradus 3 4 haittavaikutuksia, neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa. Kolme 40:stä potilaasta kuoli. Selvää on, että jo aivan lähitulevaisuudessa uusiutuneen multippelin myelooman hoitoon tullaan saamaan useita tehokkaita lääkkeitä. Näiden avulla potilaiden elinaikaa voidaan edelleen pidentää. Potilaiden hoidon valinta tulee muuttumaan aikaisempaakin monimutkaisemmaksi. Kovasti kaivattaisiin myeloomasolujen entistä parempaa tuntemusta niin, että potilaskohtaisten biologisten ominaisuuksien perusteella voitaisiin valita tehokas hoito. Uusia lääkkeitä on tarjolla ennen kuin tällaisia menetelmiä on käytettävissä. Uudet hoidot tulevat myös aiheuttamaan merkittäviä lisäkustannuksia. Nykyisen tiedon kehittymisen valossa suhtaudun hyvin optimistisesti myeloomapotilaiden hoidon kehitykseen. Töitä tulee riittämään, koska pidentyneen eliniän myötä hoidettavien potilaiden määrä kasvaa merkittävästi, ja potilaat tulevat nykytiedon valossa tarvitsemaan erilaisia hoitoja koko sairauden ajalle. Loppuhuipennus Waldentrömin taudista Lopuksi esittelen vielä tutkimuksen, joka oli mukana myös kongressin päättäneen Best of ASH -ohjelmassa. Steven Treonin ryhmä oli tehnyt kokogenomin sekvensoinnin 30 Waldenströmin makroglobulinemiaa sairastavan potilaan lymfoplasmosytoideista soluista (#300). Parittaisena verrokkina oli tervettä kudosta kymmeneltä potilaalta. Patologisten solujen kromosomikohdasta 3p22.2 löytyi yhden nukleotidin muutos geenissä MYD88 (L265P) 27/30 potilaalta. Mutaatiota ei löytynyt potilaiden terveistä kudoksista, kahdeksan myeloomapotilaan CD138-selekoiduista soluista eikä 12/12 terveeltä verrokilta ja vain 1/8 IgM MGUS potilaalta (jolla tila eteni nopeasti Waldenströmin makroglobulinemiaksi). Johtopäätöksenä todettiin, että suurelta osalta Waldenströmin makroglobulinemiaa sairastavista potilaista löytyy MYD88 L265P -variantti, jolla funktionaalisten tutkimusten perusteella oli onkogeenistä aktiviteettia. Mutaation avulla voidaan erottaa Waldenströmin makroglobulinemia multippelista myeloomasta ja IgM MGUS-tilanteesta. Aika näyttää, voidaanko tämän löydöksen avulla löytää jatkossa myös kohdennettuja hoitoja Waldenströmin makroglobulinemiaan.

Kimmo Porkka, HYKS: KML parantava hoito näköpiirissä

13 Krooninen myelooinen leukemia (KML) on ollut syöväntutkimuksen mallitauti vuosikymmeniä. Se on ensimmäinen pahanlaatuinen tauti, johon liitettiin toistuva geneettinen poikkeavuus (poikkeava kromosomi 22 eli Philadephia-kromosomi). Tämän geenipoikkeavuuden vuosikymmenten saatossa kertynyt molekyylitason ymmärrys johti ensimmäiseen tehokkaaseen täsmähoitoon BCR-ABL1-tyrosiinikinaasiestäjä (TKE) joka on syrjäyttänyt kaikki aiemmat KML-hoidot. Sama malli on tänä päivänäkin syöpälääkkeiden kehityksen kivijalka: pahanlaatuiseen solukkoon liittyvien genomin rakennemuutosten kautta päästään nykyisin melko nopeasti funktionaaliseen tietoon ja sitä kautta voidaan systemaattisesti etsiä täsmätyökaluja syövän kasvun estämiseen. Teknologian huiman kehityksen ansiosta ei mene enää kuin muutama vuosi, niin tiedämme kaikki yleisimmät geenimuutokset, jotka ovat pahanlaatuisten veritautien aiheuttajina. Onkin lupa odottaa jatkoa KML-tyyppisille tuhkimotarinoille, ainakin alkuun koskien kroonisia, patogeneesiltaan yksinkertaisempia tauteja. KML oli -kokouksessa näkyvästi esillä myös siksi, että Ernest Beutler -juhlaluennon ja -palkinnon jakoivat Janet Rowley, Ph-translokaation karakterisoija, ja Brian Druker, TKE-hoidon pioneeri. Etenkin 86-vuotiaan professori Rowleyn huumoria, tiedettä ja elämänviisautta sisältänyt esitys oli todella sykähdyttävä. Voisi ajatella, että KML on tänä päivänä ainakin lääkäritutkijoiden mielestä melko ikävystyttävä sairaus: valtaosa potilaista saa erinomaisen vasteen suun kautta otettavalle lääkitykselle, johon liittyy melko vähän haittavaikutuksia. Vielä kuitenkin riittää pähkinöitä pureksittavaksi myös tässä taudissa ja etenkin parantavan lääkehoidon kehityksessä KML:n toivotaan pystyvän näyttävän esimerkkiä pitkälle tulevaisuuteen. Ovatko uudet lääkkeet parempia? Imatinibi (Glivec) on tuttu, tehokas ja turvallinen lääke, joka on erinomainen ensilinjan hoito KML-taudissa. Jos jotain voisi toivoa, niin lisätehoa tarvittaisiin niille, onneksi melko harvoille, potilaille (5 10 %), joilla tauti etenee ensimmäisten hoitovuosien aikana. Vaikka imatinibi onkin hyvin siedetty, on vuosikausien jatkuvan hoidon aikana myös lievemmillä haittavaikutuksilla merkitystä (turvotukset, lihaskrampit). Joskus kaipaisi myös hieman ripeämmin tulevaa hoitovastetta. Näihin haasteisiin pyritään vastaamaan 2. polven TKE-lääkkeillä, joista dasatinibi ja nilotinibi ovat jo saaneet myyntiluvan ensilinjan hoitoaiheella, bosutinibi lienee pian tulossa perässä. Ainoastaan nilotinibilla on tällä hetkellä erityiskorvattavuus Suomessa. -kokouksessa esitettiin kolmen vuoden seuranta-ajan sisältävä päivitys ENESTnd-tutkimuksesta, jossa verrattiin nilotinibia (kaksi annostasoa, 600 ja 800 mg/vrk) imatinibihoitoon (#452, kuva 1). Esitys vahvisti käsitystä siitä, että nilotinibilla saavutetaan hoitovaste nopeammin kuin imatinibilla ja näyttäisi siltä, että saavutettu etu tautitaakan pienenemisessä (mm. merkittävä molekylaarinen vaste MMR) pysyy myös pidemmän seuranta-ajan jälkeen, vaikka ero hieman pienenikin. KML-potilaille ja heitä hoitaville lääkäreille esityksen tärkein sanoma oli se, että myös kolmen vuoden seurannan jälkeen

14 Kuva 1. ENESTnd-tutkimuksen rakenne Nilotinibi 300 mg x 2 (n = 282) N = 846 217 Keskusta 35 maata RAndomointi Nilotinibi 400 mg x 2 (n = 281) Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283) * stratifioitu Sokal-riskiryhmän mukaisesti Seuranta-aika 5 vuotta Kuva 2. Taudin eteneminen akseleraatiovaiheeseen/blastikriisiin ENESTnd-tutkimuksessa 36 kk aikana p = 0,0003 20 p = 0,0059 p = 0,0085 17 potilaiden lkm 15 10 5 2 3 p = 0,0185 12 2 5 0 Sisältää klonaalisen evoluution nilotinibi 300 mg x2 nilotinibi 400 mg x2 imatinibi 400 mg x1

15 nilotinibilla hoidetuilla potilailla on pienempi riski taudin etenemiseen kuin imatinibihoidetuilla ja ero oli sekä tilastollisesti merkitsevä että kliinisesti merkittävä(kuva 2). Samansuuntainen tulos on saatu vastaavanlaisessa DASISION-tutkimuksen (dasatinibi vs. imatinibi, EHA2011) päivityksessä, kuten myös BELA-tutkimuksen (bosutinibi vs. imatinibi) tilannekatsauksessa (#455). Tulisiko täten kaikille vastatodetuille KML-potilaille aloittaa 2. polven TKE-hoito, koska vaste tulee nopeammin ja progressioita on vähemmän imatinibiin verrattuna? Näin saattaa ajan kanssa käydäkin, mutta vielä kaipaisi muutaman vuoden lisäseurantaa siedettävyyden ja turvallisuuden suhteen, vaikka oletusarvona onkin, että suurta eroa ei tule olemaan. Koska suurimmalle osalle potilaista imatinibi on riittävän tehokas, olisi kovin hyödyllistä löytää taudin progressiota ennustavia tekijöitä. Joseph Sokalin vuonna 1984 (Blood 1984; 63: 789 799) laskema riskipisteytys ensilinjan solunsalpaajahoitoa saaneilla KML-potilailla pitää melko hyvin kutinsa myös TKE-aikakaudella, joskin tarvetta on täsmällisemmille, paremmin taudin biologiaan perustuville riskitekijöille (ks. alla). KML:n päivitetyt hoito-ohjeet löytyvät osoitteessa http://www.hematology.fi/cml, joissa suositellaan harkitsemaan 2. polven TKE-hoitoa etenkin niille vastatodetuille KML-potilaille, joilla on suuren Sokal-riskin tauti. Lisäksi hoidon vaihtamista tulisi herkästi harkita niillä potilailla, joilla on merkittävä jäännöstauti kolmen kuukauden imatinibihoidon jälkeen (B-BCR-QR >10 % ISasteikolla)(ks. #783, #785). Kohdennus KML-kantasoluihin Lääkehoidon kohdennus pahanlaatuisiin kantasoluihin on ollut aiheena suosittu vuosien ajan ja ajatuksena on se, että syövän parantaminen vaatii taudin itujen hävittämistä tai hallintaa. Kantasoluihin spesifisti kohdentuvia lääkkeitä ei ole monia ja yksi hieman lupausta herättävä ryhmä on ns. Hedgehog-signaalitiehen vaikuttavat lääkkeet, kuten Smoothened-estäjät (#424). Aiheeseen tarttui myös pohjoismainen KML-ryhmä (NCMLSG) perustuen in vitro tehtyyn havaintoon siitä, että 2. polven TKE-lääkityksellä voisi olla tehoa myös kantasolutasolla, mitä ominaisuutta imatinibilla ei tunnetusti ole. Metodologisesti kunniahimoinen NORDCML006-tutkimus pyrki arvioimaan saadaanko 2. polven TKE:lla (dasatinibi) syvempi vaste KML-kantasoluihin (Ph+CD34+CD38+/-) kuin imatinibilla ja lopulliset tulokset esiteltiin suullisessa esityksessä (#784). Tutkimukseen osallistui 46 vastatodettua KML-potilasta, joilta kantasoluvasteen arvioimiseksi kerättiin melko suuri määrä luuydintä (n. 30 ml), joista keskitetysti ja standardoidusti laskettiin leukemiakantasolujen määrä 1 kk, 3 kk ja 6 kk hoidon aloituksesta. Yllättävin ja aiempaan tietoon nähden ristiriitaisin tulos oli se, että Ph-positiiviset kantasolut hävisivät luuytimestä nopeasti hoidon aloituksen jälkeen, jopa nopeammin kuin kypsemmät mononukleaariset solut. Eli toisin kuin in vitro, TKE-lääkkeillä on selvä vaikutus KML-kantasoluihin in vivo. Tämä selittänee sen, että osa potilaista voi lopettaa TKE-lääkityksen, mikäli hoitovaste on ollut poikkeuksellisen hyvä (stabiili täysi molekylaarinen vaste, CMR; #603, #604). NORDCML006-tutkimus osoitti, että leukemiakantasolutaakka (Ph+CD34+ CD38neg-solujen osuus) diagnoosihetkellä on potilaasta toiseen hyvin vaihteleva (1 99 %; kuva 3). Leukemiakantasolujen määrä oli myös vahva ennusteellinen tekijä koskien niin TKE-hoitovastetta kuin hoidon aiheuttamia hematologisia haittavaikutuksia: mitä suurempi oli diagnoosivaiheen leukemiakantasolutaakka, sitä huonompi oli hoitovaste ja sitä suurempi todennäköisyys TKE-hoitoon liittyville sytopenioille. Onkin mahdollista, että KML-kantasolutaakka kuvaa taudin ikää eli aikaa siitä, jolloin ensimmäinen Ph-posi-

16 Kuva 3. Luuytimessä olevien eri KML-leukemiakantasolujen osuus (%) diagnoosivaiheessa N= 43 N= 43 N= 42 100 Uusiutumisvapaa elossaolo (%) 80 60 40 20 p < 0,0001 0 CD34+CD38pos CD34+CD38neg fraktoimaton luuydin Mediaani % 95,82 78,79 95,51

17 tiivinen solu syntyi. Vaikka tarkentavia tutkimuksia tarvitaan, vaikuttaa ilmeiseltä, että KML-kantasolujen osuus diagnoosivaiheessa on uusi taudin perusbiologiaan liittyvä vahva ennustetekijä. Mikäli menetelmä saadaan yksinkertaisemmaksi esimerkiksi uusien virtaussytometrisesti määritettävien KML-kantasolumerkkiaineiden avulla (mm. IL1rap, PNAS. 2010;107(37):16280-5), voisi siitä tulla käyttökelpoinen valittaessa suuren progressioriskin potilaita tehokkaampaan lääkehoitoon (2. 3. polven TKE, allogeeninen siirto). Uusia lääkkeitä Pienelle osalle (<10 %) KML-potilaista kehittyy hankittu resistenssi 1. tai 2. polven TKEhoidoille, joka useimmin johtuu valikoituneesta leukemiasolukloonista, jossa lääkkeen vaikutuskohdassa on tilaa vievä aminohappomutaatio fyysisesti estäen lääkkeen sitoutumisen. Erityisen haasteellinen on T315I-portinvartijamutaatio, joka aikaansaa resistenssin kaikille tällä hetkellä käytössä oleville TKE-lääkkeille. Apuun rientää melko pienen lääketehtaan (Ariad) kehittämä ponatinibi, joka tehoaa häkellyttävän hyvin potilailla, joiden leukemiasoluissa on T315I-mutaatio (#602). Jostain kumman syystä vasteen Ph+ALL-taudissa olivat melko vaatimattomia, mikä on harmillista sillä kliininen tarve T315I-estäjille ko. taudissa on erityisen suuri. Ponatinibi on ripeästi siirtymässä ensilinjan hoitokokeisiin ja koska lääkkeen siedettävyys vaikuttaa hyvältä saanee nilotinibi-dasatinibiduo varteenotettavan kilpailijan lähivuosina. Kokouksessa esiteltiin myös täysin toisen ryhmän lääke, OPB-31121, joka on ensimmäinen suun kautta otettava spesifi STAT3- estäjä ja teoreettisesti hyvin mielenkiintoinen, koska STAT3 on usean signaalitien loppupään efektorimolekyyli (#577). Vaikka lääkkeen pääkohde lienee AML-tauti, esti se tehokkaasti myös T315I-solulinjan kasvua viljelmässä. Lopuksi On ihmeellistä kuinka lyhyessä ajassa vääjäämättä kuolemaan johtavasta taudista on tullut krooninen sairaus, jonka kanssa voi elää hyvän lääkehoidon ansiosta lähes normaalia elämää niin laadullisesti kuin elinajallisesti. Parantava KML-lääkehoitokin lienee nurkan takana, siihen toivoa antavat niin uudemmat lääkkeet kuin paremmat menetelmät löytää suuren riskin potilasjoukko, jotka vaativat aggressiivisempaa hoitoa alusta alkaen. Sopii vain toivoa, että sama kehityskaari voidaan pian saavuttaa myös muiden verisyöpien kohdalla.

18 Minna Lehto, HYKS: MYELOFIBROOSI PARANTAVAA LÄÄKEHOITOA SAADAAN VIELÄ ODOTTAA HETKINEN

19 Myeloproliferatiivisten tautien diagnostiikka ja luokittelu on tarkentunut JAK2-mutaation löytymisen ja uusimpien WHO2008-kriteerien myötä, mutta arkiset ongelmat potilaiden hoidossa säilyvät. Ketä hoitaa ja miten? Myelofibroosi (MF) monimuotoisuudessaan on erityisen haasteellinen tauti. Ainoa parantava hoitokeino on allogeeninen kantasolujensiirto, mutta se on käytännössä vain pienelle osalle potilaista realistinen hoitovaihtoehto. Hoitopäätöksiä on ohjannut pyrkimys pienentää tautiin liittyvää riskiä tromboembolisiin komplikaatiohin sekä transformoitumista akuutiksi leukemiaksi. Lääkkeelliset vaihtoehdot ovat olleet kovin vähäisiä, joten toiveena on ollut saada kliiniseen käyttöön paitsi hyviä riskiarviointikeinoja myös uusia lääkevalmisteita. Useammalla lääkeyrityksellä on kliinisissä tutkimuksissa JAK2-estäjiä, joista ensimmäinen sai myyntiluvan USA:ssa -kokousta edeltävästi. Mutta onko uusista lääkkeistä lupa odottaa ratkaisua myelofibroosipotilaille? KOULUTUSOSION ANTIA Vastauksen etsintä oli hyvä aloittaa myeloproliferatiivisten tautien koulutusosiosta, jonka viimeisenä ollut Alessandro Vannucchin luento myelofibroosin hoidosta oli todella hyvä, tiivis ja mielenkiintoinen kertaus tämän haasteellisen taudin heterogeenisuudesta. Luokittelujen (IPSS/DIPSS/ DIPPS plus) avulla potilaat jaetaan riskiryhmiin, joiden elinaikaennuste vaihtelee pienen riskin 185 kuukaudesta suuren riskin 16 kuukauteen. Luennoitsija kävi läpi käytössä olevat lääkehoidot sekä splenektomian ja totesi parhaimmillaankin näiden perinteisten hoitojen tavoitteeksi elinajan pidentämisen, mutta mahdollisuuksien mukaan ainakin tautiin liittyvien oireiden lieventämisen ja elämänlaadun parantamisen. Uusista lääkkeistä eniten on odotettu JAK2-estäjiltä, joista viiden (ruksolitinibi = INCB018424, lestaurtinibi= CEP- 701, CYT387, pakritinibi =SB-1518 ja TG101348=SAR302503) tuloksia luento lyhyesti sivusi. Vannucchin mukaan on liian varhaista tehdä johtopäätöksiä JAK2- inhibiittoreiden asemasta MF:n hoidossa. Yksikään näistä lääkkeistä ei ole spesifinen JAK2-estäjä vaan vaikuttaa myös muihin JAK-perheen kinaaseihin (JAK1, JAK3, Tyk2). Ryhmän lääkkeet eroavat toisistaan niin vaikutuksen kuin haittavaikutusprofiilinsakin osalta. Alustavasti lupaavia tuloksia MF-potilaiden hoidossa on saatu myös immunomoduloiviin lääkkeisiin kuuluvalla pomalidomidilla, jolla on parhaillaan menossa faasi III -satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus verensiirtoriippuvaisten myelofibroosipotilaiden hoidossa. Mielenkiintoiselta vaikuttaa lisäksi mtorestäjä everolimuusi, jonka on in vitro osoitettu estävän JAK2-mutatoituneiden solujen proliferaatioita. Nyt odotetaan vahvistuksia faasi I/II -tutkimustuloksiin, joiden mukaan everolimuusi vaikutti niin pernan kokoon kuin taudin oireisiin ja korjasi anemiaa. Tutkimuksissa epigeneettisistä lääkkeistä (HDAC) atsasytidiini ja desitabini olivat pettymyksiä samoin givinostaatin vaikutus vain minimaalinen. Vannucchin luennolta oli tämän kertauksen jälkeen hyvä jatkaa tiedon hakua kuunnellen oraalisessioiden antia ja lukien posteririvistöjä.

20 JAK2-ESTÄJÄT TUOVAT HELPOTUSTA OIREISIIN, MUTTA EIVÄT PARANNA TAUTIA Eniten kokemusta JAK2-inhibiittoreista on ruksolitinibista, joka sai myyntiluvan USA:ssa juuri kokousta edeltävästi. Sen on jo aiemmin tiedetty pienentävän MF-potilaiden kookasta pernaa ja lieventävän oireita. Kokouksen aikana sekä COMFORT-I että COMFORT-II -tutkimusryhmät julkaisivat lähinnä alaryhmäanalyysejä. Muista JAK2- inbiittoreista esillä oli pakritinibi (SB1518) ja faasi I:n osalta mm. LY2784544 (# 2814) ja SAR302503. Oraalisessiossa MD Anderson Cancer Centerin Srdan Verstovsek kertoi jo aiemmin julkaistun COMFORT-I -tutkimuksen alaryhmäanalyysistä (# 278). Tutkimuksen 309 MF-potilaasta 155:llä hoidettiin ruksolitinibilla 15mg x 2 (trombosyytit 100-200) tai 20 mg x 2 (trombosyytit >200) ja 154 potilasta lumelääkkeellä. Hoidon vastetta arvioitiin pernan MRI-kuvauksella (alussa ja tutkimuksen päättyessä 24 viikon kuluttua ) ja lisäksi seurattiin vastetta oireisiin potilaiden päivittäin täyttämän oirepäiväkirjan (TSS total symptom score) avulla. Tutkijat olivat nyt tehneet alaryhmäanalyysin, jonka mukaan ruksolitinibi oli lumelääkettä tehokkaampi pienentämään pernaa ja lieventämään oireita kaikissa alaryhmissä (MF, ikä yli /alle 65, IPSS-riskiryhmä, JAK2- mutaatio, Hb-taso (yli tai alle 100), palpoituvan pernan koko tai TSS-pisteet). Esityksensä lopulla Verstovsek kertoi 13 potilaan ruksolitinibiryhmästä ja 24 lumeryhmästä kuolleen ensimmäisen hoitovuoden aikana (seuranta-aikojen mediaani 52 viikkoa ja 51 viikkoa), mistä tutkijat olivat laskeneet todennäköisen >48 viikon elossaolon (95 % CI) 0.98 ruksolitinibiryhmäläisille ja vastaavasti lumelääkettä saaneilla 0.90, jos Hb hoidon alkaessa oli ollut yli 100 g/l. Vastaavat luvut niille, joiden Hb oli alle 100 olivat 0.84 ja 0.77. Verstovsekin jälkeen Claire Harrison puhui tutun COMFORT-II -tutkimuksen alaryhmäanalyysistä. Tämän faasi III monikansallisen tutkimuksen MF-potilaista 146 hoidettiin ruksolitinibilla ja 73 hoitavan lääkärin valinnan mukaan muulla, parhaalla mahdollisella hoidolla (BAT, best available therapy) 48 viikon ajan. Tulokset pernan pienenemiseen ja oireiden lievenemiseen on jo aiemmin julkaistu. Nyt uutta tietoa oli se, että ruksolitinibi oli BAT:ia tehokkaampi kuin vastetta arvioitiin pernan pienenemisenä kaikissa alaryhmissä (ikä, sukupuoli, mutaatiostatus, IPSS riskipisteet, pernan koko hoidon alkaessa). Varsinaisen tutkimuksen jälkeen 91 (62 %) ruksolitinibiryhmän ja 31 (42 %) lumeryhmän potilaista jatkaa hoitoaan. Seuraavassa MPN-oraalisessiossa Vertovsek ( #793) kertoi 107 faasi I/II -tutkimuksissa ruksolitinibilla hoidetun MF-potilaan hoitotuloksista verrattuna historialliseen aineistoon, joka käsitti 310 MDACC, Pavian ja Milanon sairaaloissa hoidettua MF-potilasta. Ruksolitinibiryhmän potilaista 33 (30,8 %) ja vastaavasti 189 (60,9 %) vertailuaineiston potilaista kuoli seuranta-ajan ollessa 32 kuukautta ja 22 kuukautta. Monimuuttujaanalyysissa IPSS-keskiriski 2-luokka, vähäisempi ikä, korkeampi trombosyyttilukema ja ruksolitinibihoito osoittautuivat itsenäiseksi tekijöiksi arvioitaessa pidempää elinaikaennustetta. Ayalew Tefferin työryhmän kokemukset MF-potilaiden hoidosta ruksolitinibilla saivat tilaa lauantain posteriseinältä, mutta eivät yltäneet oraalisessioon. Posteri 1752 kertoi Mayo-klinikan 51 MF-potilaasta, jotka osallistuivat faasi I/II -tutkimukseen ruksolitinibilla lokakuun 2007 ja helmikuun 2009 välisenä aikana. Samaisessa tutkimuksessa oli potilaita myös MD Anderson Cancer Centerista, joiden tuloksia tämä posteri ei esitellyt. (MD Andersonin potilaskokemukset, Verstovsek # 793 ja # 3851). Tulosten keruun aikana mediaani hoidon aloitukses-

21 ta oli 3,5 vuotta. Ruksolitinibihoidolla perna pieneni 29 %:lla potilaista, oireet lievenivät 68 %:lla ja ihon kutina vastaavasti 92 %:lla. Hoitoa jatkaa neljä potilasta, kun 47:n (92 %) hoito oli keskeytynyt. Vuoden kohdalla hoito oli keskeytynyt 51 %:lla potilaista, kahden vuoden kuluttua 72 %:lla ja kolmen vuoden vastaavasti 89 %:lla potilaista. Tavallisin syy hoidon lopettamiseen oli vasteen puute tai taudin eteneminen (40 %). Hoitoon liittyvät haittavaikutukset aiheuttivat noin kolmasosan hoidonkeskeytyksistä. 18 potilasta (36 %) oli kuollut ja viidellä (10 %) tauti oli leukemisoitunut. Vakavia haittavaikutuksia oli kuudella potilaalla lääkkeen lopettamisen yhteydessä. Näille tyypillistä oli oireiden nopea palaaminen, pernan äkillinen ja kivulias suureneminen, johon liittyi jopa pernainfarkti sekä akuutti hemodynamiikan romahtaminen. Lääkkeen lopettamisen yhteydessä nähtiin myös septisen shokin kaltaisia taudinkuvia. Em. syystä lääkkeen lopettaminen tulisi tehdä asteittain. Kun potilaita verrattiin kymmenen vuoden aikana Mayo-klinikassa hoidettuihin 110-MF -potilaaseen, ei eroa elossaolossa todettu. Verstovsek työryhmineen esitti posterissa (# 3851) faasi I/II -tutkimukseen osallistuneiden MD Anderssonissa seurattujen MF-potilaiden seurantatuloksia. Mediaani seuranta-ajan ollessa 32 kuukautta, 58/107 (54 %) potilaista oli edelleen hoidossa, 33 oli kuollut (yhdenkään kuolema ei liittynyt lääkitykseen), josta tutkijat olivat laskeneet OS 69 %. He myös esittivät, että kahden vuoden elossaolon todennäköisyys oli 3 4 kertainen niillä, jotka jatkoivat ruksolitinibihoidossa. Rami S. Komrokji (#282) esitteli uuden JAK2-inhibiittorin, pakritinibin (SB1518) faasi II -tutkimuksen tuloksia. Ruksolitinibista poiketen pakritinibi estää tehokkaasti sekä wild-type JAK2 että JAK2V617F. Tutkimukseen otettiin 43 MF-potilasta. Lääkkeen annokseksi valikoitui faasi I -tutkimuksesta 400mg/vrk. Hoidon alkaessa mediaani Hb 102 g/l ja tromb 119 x 10E9/l. Potilaista 15:lla (44 %) trombosyytit olivat alle 100, mukaan lukien seitsemän, joilla luku oli <50. Pernan koko arvioitiin palpoiden (mediaani 14 cm vasemman kylkikaaren alapuolella, range 4 30cm) ja MRI-kuvauksella. Hoitoajan mediaani oli 8,2 kuukautta (range 0,5 12,1 kk). 17 (50 %) potilaalla hoito Verstovsek työryhmineen esitti, että kahden vuoden elossaolon todennäköisyys oli 3 4 kertainen niillä, jotka jatkoivat ruksolitinibihoidossa. keskeytettiin: kahdeksan haittavaikutusten, viisi taudin etenemisen ja kaksi vasteettomuuden vuoksi. Näistä lopettamiseen johtaneista haittavaikutuksista tutkijat yhdistivät bilirubiinin nousun, allergisen reaktion ja pahoinvoinnin lääkitykseen. Tavallisimmat haittavaikutukset olivat mahasuolikanavaan kohdistuvia, usein lieviä ja helposti hoidettavissa. 32 % potilaista saatiin MRI-kuvauksella arvioituna perna pienenemään yli 35 %. Pardananin posteri (#3838) oli vaikeasti luettavissa, koska sen edessä oli jatkuvasti paljon asiasta kiinnostuneita hematologeja vilkkaassa keskustelussa kirjoittajan kanssa. SAR302503 (aiemmin TG101348) on JAK2 selektiivinen inhibiittori, jonka faasi I/II -tutkimukset julkaistiin huhtikuussa 2010. Nyt esitettiin 59 potilaan päivitetyt tulokset hoidon turvallisuuden ja tehon osalta. 43/59 potilaasta sai suunnitellut kuusi hoitosykliä

22 ja kaikki näistä potilaista jatkoivat lääkkeen käyttöä. 22 (37 %) potilasta on edelleen lääkehoidossa, hoitosyklien määrän mediaani 28,5 (range 24 41), kun yksi hoitojakso on 28 vuorokautta. Pernan pienenemisen ja oireiden lieventymisen lisäksi lääkkeen on osoitettu vähentävän JAK2V617F-mutatoituneiden solujen määrää. Pardanani oli mukana myös tutkimusryhmässä, joka posterissaan (#3849) esitteli faasi I/II -tuloksia JAK1/2-inhibiittorilla CYT387:lla. 163 potilasta kuudesta keskuksesta on osallistunut tutkimukseen. Lääkkeen on osoitettu pienentävän pernaa, lieventävän oireita ja myös korjaavan anemiaa. Lääke on ollut kohtuullisen hyvin siedetty. Valtaosa haittavaikutuksista on ollut lieviä. Tavallisin gr 3 4 haittavaikutus oli trombosytopenia (16 %). VAI KÄÄNNYMMEKÖ TÄSSÄKIN DACi (pan-acetylase inhibitor) JA IMMUNOMODULOIVIEN LÄÄKKEIDEN PUOLEEN? Panobinostaatin (LBH589) faasi I -tutkimuksen lopullisista tuloksista työryhmän puolesta oli kertomassa John Mascarenhas (# 794). 18 MF-potilaasta kaikkien oireet lievenivät. Perna pienentyi 30 % kymmenellä potilaalla niistä 11:sta, joilla splenomegalia oli todettavissa. Viisi potilaista jatkoi lääkitystä yli 6 kuukautta. Heistä yksi saavutti 16 kuukauden aikana lähes CR-tasoisen vasteen eli palpoituva perna pieneni, veren leukoerytroblastinen verenkuva korjaantui, Hb nousi 40g/l, minkä lisäksi luuytimessä nähtiin korjaantumista myös retikuliini/kollageenisäikeiden vähenemisenä (gradus 4:stä gradus 1:een 26 hoitosyklin jälkeen). Yksi potilaista tarvitsi viikoittaisia punasolujensiirtoja Hb-tason pitämiseksi yli 65g/l:n ennen hoidon aloitusta. Puolen vuoden kuluttua potilaan punasolujensiirtotarve oli vähentynyt puoleen ja niiden avulla Hbtaso pysyi 90:ssä. Lauantain postereissa oli mukana mm. Begnan, Pardananin, Mesan ja Tefferin (#1759) yhteenveto pomalidomidilla tehdyistä faasi I ja II -tutkimuksista. Pomalidomidi kuuluu immunomoduloiviin lääkkeisiin ja sen annos eri tutkimuksissa oli 0,5 mg tai 2 mg joko ilman tai yhdistettynä kortisoniin. 63/82 (77 %) potilaista tarvitsi tutkimuksen alkaessa punasolujensiirtoja. Tulokset kerättiin heinäkuussa 2011 82 potilaasta, jotka olivat aloittaneet em. tutkimuksissa toukokuun 2007 ja tammikuun 2010 välisenä aikana. Pomalidomidilla hoidetuista 27 % (22/82) anemia koheni. Tämä oli tavallisesti nähtävissä ensimmäisen kuuden hoitokuukauden aikana (96 % niistä, joiden anemia reagoi suotuisasti), mediaani 3,2 kuukautta (range 1 10 kk). Saavutetun vasteen keston mediaani oli 16,5 kuukautta (2 40). Vaste lääkkeelle oli todennäköisempi, jos perna ei ollut massiivinen (jos perna <10 cm palpoiden kylkikaaren alapuolelle vasteita 44 % ja 10 % niillä, joilla perna em. kookkaampi). Pitkäaikaiskäytön tavallisin haittavaikutus oli perifeerinen, sensorinen neuropatia. PARANTAVASSA HOIDOSSA MYÖS PARANNETTAVAA Tiistaiaamuna olimme jo kotimatkalla, kun oli Alchalbyn (#1019) vuoro kertoa prospektiivisen EMBT-monikeskustutkimuksen tuloksia MF- potilaiden RIC-esihoitoisesta allogeenisesta kantasolujensiirrosta. Valtaosa keskuksista oli Saksasta, minkä lisäksi tutkimukseen osallistuivat Hollanti ja Israel. Vuosina 2002 2007 siirron sai 103 potilasta, joista 63:lla oli PMF ja 40 PPV/PET- MF. Potilaiden iän mediaani oli 55 vuotta (32 68), IPSS-pisteiden pohjalta 17 % kuului matalan, 53 keski- ja 30 % korkean riskin ryhmään. Valtaosa oli verestä kerättyjä siirteitä (100/103). Esihoitona annettiin busulfaania ja fludarabiinia sekä rekisterisiirroissa lisäksi ATG. Seurannan mediaani oli 60 kuukautta (9 109 kk). Potilaista 41:llä