KUVAT KERTOVAT Hannu Jalanko ja Krister Höckerstedt Maksa on ihmisen suurin ja biokemiallisesti monipuolisin elin. Maksan verenkierto on ainutlaatuinen, sillä veri tulee maksaan kahta tietä: maksavaltimo tuo runsashappista verta suoraan aortasta ja porttilaskimo verta pernasta ja suoliston alueelta (kuva 1). Näiden toisiinsa yhdistyvien verenkiertojärjestelmien ohella maksassa on kolmaskin kiertojärjestelmä eli sappinesteen kierto (Mowatt 1987, Kaplowitz 1996). Maksan parenkymaaliset solut, hepatosyytit, huolehtivat valtaosasta maksan toimintoja, kuten proteiini-, rasva- ja hiilihydraattiaineenvaihdunnasta sekä vierasainemetaboliasta. Hepatosyyttien ja sappitiesolujen ohella maksassa on joukko muitakin soluja, joiden luonne ja merkitys ovat erityisesti viime vuosina selkiytyneet. Näillä soluilla lienee merkittävä osuus paitsi maksan normaalissa toiminnassa myös maksan sairaustiloissa (Parkkila ja Niemelä 1995, Mäkinen 1996). Tässä kuva-artikkelissa katsellaan kliinikon silmin maksan rakennetta ja perustoimintoja. Maksan toiminnan arviointia esitellään Aikakauskirjan numerossa 6/98. Hepatosyyttipalkit ovat maksan toiminnan perusta Hepatosyytit ovat järjestyneet yhden solukerroksen paksuisiksi palkeiksi, joiden välissä sijaitsevat maksan kapillaarit, sinusoidit (kuva 2). Maksaportin alueelta keskilaskimoon ulottuvassa palkissa on rinnan 15 25 hepatosyyttiä. Ne ovat suoraan kosketuksissa sinusoidissa kulkevaan plasmaan, sillä sinusoidia vuoraavat endoteelisolut sisältävät runsaasti aukkoja (kuva 3). Läpäisevyyden takaa myös se, että toisin kuin elimistön muissa kapillaareissa sinusoidien seinämässä ei ole K u v a 1. Maksan anatomiaa. Maksa koostuu vasemmasta ja oikeasta lohkosta. Oikea on vasenta kuusi kertaa suurempi, ja lohkojen yhteispaino on 1.2 1.5 kg. Lohkot jakautuvat edelleen verisuonten anatomian mukaisesti kahdeksaan segmenttiin. Maksansiirrossa voidaan siirtää vain toinen lohko tai esimerkiksi vasemman lohkon kärjessä sijaitsevat toinen ja kolmas segmentti. Veri tulee maksaan kahta tietä: maksavaltimo tuo hapekasta verta aortasta ja porttilaskimo verta pernasta ja suolistosta. Porttilaskimon osuus kokonaisverimäärästä on 80 %. Verenkierrot yhtyvät maksan sinusoideissa (kuva 3). Veri poistuu maksasta maksalaskimon kautta alaonttolaskimoon. Maksalaskimon tukos (Budd Chiarin oireyhtymä) johtaa maksan tuhoutumiseen ja on tärkeä maksansiirron aihe. Porttilaskimon tukos (Bantin tauti) johtaa porttipaineen nousuun, mutta maksan toiminta säilyy. Sappineste erittyy ohutsuoleen, ja sappihapot palaavat maksaan porttilaskimon kautta. Duodecim 114: 363 369, 1998 363
lainkaan tyvikalvoa. Endoteelisolujen aukkojen läpimitta on keskimäärin 100 nm. Plasman elektrolyytit, orgaaniset molekyylit sekä pienet kylomikronit läpäisevät nämä aukot sujuvasti. Veren solut ja isoimmat kylomikronit eivät pääse lävitse. Endoteelisolun ja hepatosyytin väliin jää vielä»tyhjä» tila, nk. Dissen tila, jota kautta hepatosyyttien ja veren molekyylien vaihto tapahtuu. Dissen tilaan erittyy myös solunulkoisen väliaineen (ECM) proteiineja. Hepatosyytit ovat toiminnallisesti erilaisia MP K u v a 2. Maksan histologiaa. Maksa on muodostunut yhden solukerroksen käsittävistä palkeista maksaportin ja keskuslaskimon välissä. Kuvassa on esitetty glukoosi-6- fosfataasientsyymin värjäys, jolloin hepatosyytit näkyvät ruskeina. Maksan sinusoidit sijaitsevat hepatosyyttipalkkien välissä. MP=maksaportti, KL=keskuslaskimo. (Kuva on professori Juhani Rapolan kokoelmasta). KL Verenvirtaus sinusoidissa on yksisuuntaista maksaportin alueelta kohti maksaliuskan keskuslaskimoa. Hepatosyytit absorboivat verestä porttilaskimoa pitkin tulevat ravinteet ja maksavaltimon kuljettaman hapen. Toisaalta maksasolut syntetisoivat molekyylejä ja erittävät ne sinusoi- K u v a 3. Maksapalkki ja sinusoidi. Porttilaskimon ja maksavaltimon haarat avautuvat sinusoidiin, jossa veri kulkee kohti keskuslaskimoa. Kohtaa, jossa maksavaltimon haara avautuu sinusoidiin, ei tunneta aivan tarkasti. Hepatosyyttipalkissa on rinnakkain 15 25 solua, jotka ovat suoraan kosketuksissa sinusoidissa virtaavaan plasmaan. Tämän takaavat endoteelisolujen aukot, joiden kautta plasman komponentit kulkeutuvat vapaasti ympäröivään tilaan eli Dissen tilaan. Hepatosyyttien toiminnassa on havaittu eroja sen mukaan, sijaitsevatko lähellä maksaporttia vai keskuslaskimoa. Sappitiehyet risteävät sinusoidien kanssa ja niissä sapen virtaus suuntautuu kohti maksaporttia. 364 H. Jalanko ja K. Höckerstedt
K u v a 4. Maksan sinusoidi ja sen neljä solutyyppiä. Endoteelisolujen tärkeä tehtävä suodatustoiminnan ohella on poistaa verenkierrosta denaturoituneita, deglykosyloituneita ja hapettuneita proteiineja (ns. scavenger-toiminta). Ne myös erittävät mm. prostaglandiineja. Liposyytit puolestaan erittävät solunulkoisen väliaineen (ECM) komponentteja, kuten kollageeneja, laminiinia, fibronektiinia, proteoglykaaneja ja hyaluronihappoa. Muita liposyyttien erittämiä molekyylejä ovat sytokiinit, metalloproteinaasit ja retinoidit. Kupfferin solut fagosytoivat partikkeleita ja erittävät aktivoituessaan niin ikään sytokiineja, prostaglandiineja ja jonkin verran ECM-proteiineja.»Pit»-solut ovat luonnollisia tappajasoluja. Sininen väri kuvaa Dissen tilaa (Kuvan mallin on esittänyt Kaplowitz 1996). din veritilaan kuljetettavaksi muualle elimistöön. Viime vuosien tutkimustulokset osoittavat, että hepatosyyttien toiminta on osittain erilaista sen mukaan, sijaitsevatko ne periportaalialueella vai lähellä keskuslaskimoa. Yksinkertaistaen voitaneen sanoa, että periportaaliset solut huolehtivat ennen kaikkea suolistosta tulevien ravinteiden metaboliasta ja keskuslaskimon lähellä olevat hepatosyytit elimistön tarvitsemien molekyylien synteesistä. Tämä erilaistuminen on osittain selitettävissä sillä, että suolistosta peräisin olevien molekyylien pitoisuus on sinusoidin alkupäässä suurempi kuin loppupäässä. Näin esimerkiksi rasvaliukoiset molekyylit, jotka läpäisevät helposti solukalvon, siirtyvät valtaosin jo periportaalisiin hepatosyytteihin. Perfuusio-olosuhteiden ero selittää kuitenkin vain osan toiminnan eroista. Valtaosin hepatosyyttien erilaisuus johtuu solukalvon reseptoriproteiineja ja entsyymejä koodittavien geenien erilaisesta luennasta. Esimerkiksi glukagonireseptori ekspressoituu vain keskilaskimon viereisissä soluissa, samoin kuin sappihapposynteesin keskeinen entsyymi 7α-hydroksylaasi. Kolesterolisynteesin avainentsyymi HMGAreduktaasi puolestaan ilmentyy vain periportaalisissa soluissa. Maksan rakenne ja hepatosyyttien erilaisuus näkyvät myös maksan vaurioituessa. Sekä hypoksian että kemikaalien aiheuttama vaurio johtaa erityisesti keskuslaskimon lähellä olevien hepatosyyttien tuhoutumiseen. Maksavaltimo tuo hapekkaan veren sinusoidin portaalipäähän, ja on arvioitu, että jo normaalinkin verenkierron vallitessa sinusoidin loppupäähän happea riittää niukasti. Näin on ymmärrettävissä, että hypoksiassa keskuslaskimon läheiset hepatosyytit vaurioituvat ensin. Lääkkeiden ja kemikaalien aiheuttaman maksavaurion osalta keskeistä lienee se, että vierasainemetaboliassa tärkeiden entsyymien erityisesti sytokromioksidaasien määrä on sinusoidin loppupään soluissa suurempi, ja näin niihin kertyy toksisia metaboliitteja helpommin kuin periportaalisiin soluihin. 365
K u v a 5. Maksakirroosin histologia. Kuvassa näkyy laajaalaista fibroosia (punainen alue) ja regeneraationoduluksia, joissa maksan perusrakenne on hävinnyt (Kuva on dosentti Päivi Kärkkäisen kokoelmasta). K u v a 6. Sinusoidin muutokset maksakirroosissa. Maksakirroosin synnyssä uskotaan Dissen tilan»kollagenisoitumisella» ja sinusoidin»kapillarisaatiolla» olevan tärkeä merkitys. Tällöin endoteelisolujen fenestraatio katoaa ja Dissen tilaan kertyy tyvikalvokomponentteja, kuten tyypin IV kollageenia, sekä muita ECM-proteiineja (mm. tyyppien I, III, V ja VI kollageeneja). Näin yhteys verenkierron ja hepatosyyttien välillä katoaa. Myös verenkierron vastus sinusoideissa kasvaa. Sinusoidin neljä solua Hepatosyyttien ja sappitiesolujen lisäksi maksassa on neljän eri tyyppin soluja: sinusoidien endoteelisoluja, Kupfferin soluja, liposyyttejä (Itosolut) ja»pit»-soluja. Nämä solut muodostavat lukumääräisesti kolmanneksen maksan soluista mutta vain 5 % maksan tilavuudesta (kuva 4). Endoteelisolujen tärkeä tehtävä suodatustoiminnan ohella on poistaa verenkierrosta»vanhentuneita» proteiineja. Kupfferin solut puolestaan poistavat muiden makrofagien tapaan isoja partikkeleita, kuten bakteereita, parasiitteja ja syöpäsoluja. Kupfferin soluilla on myös tärkeänä tehtävänä poistaa gramnegatiivisten bakteerien soluseinämästä vapautuva endotoksiini verenkierrosta.»pit»-solut ovat luonnollisia tappajasoluja (NK-soluja), ja ne osallistunevat erityisesti syöpäsolujen ja virusten infektoimien solujen tuhoamiseen. Sekä Kupfferin solut että»pit»-solut sijaitsevat sinusoidin sisällä. Dissen tilassa majailevat liposyytit sisältävät runsaasti retinodeja, ja ne ovatkin tärkeä A-vitamiinivarasto. Liposyytit myös erittävät ECM-proteiineja ja tukevat sinusoidin rakennetta. Maksakirroosin kehittymisessä sinusoidin solut ovat tärkeitä Pitkittynyt maksasairaus johtaa maksakirroosiin, olipa taudin syynä infektio, autoimmuunitauti, aineenvaihdunnan häiriö tai liiallinen alkoholinkäyttö. Kirroosissa sidekudos lisääntyy (fibroosi) ja maksaan ilmaantuu regeneraationoduluksia (kuva 5) (Mäkinen 1996). Kirroosin kehittyminen on usein korjaantumaton prosessi, vaikka aiheuttaja saataisiin poistetuksi. Kirroosin patogeneesissä keskeistä on se, että Dissen tila täyttyy ECM-proteiineista ja endoteelisolujen aukot häviävät (»sinusoidien kapillarisaatio») (kuva 6). Tällöin veren ja hepatosyyttien välinen 366 H. Jalanko ja K. Höckerstedt
K u v a 7. Sappihappokierto. Hepatosyytit syntetisoivat kolesterolista primaariset sappihapot (PSH) (koolihappo ja kenodeoksikolihappo), jotka sisältävät steroidirenkaan ja alifaattisen sivuketjun. Niihin liittyy tauriini tai glysiini (punainen pallo), mikä takaa paremman vesiliukoisuuden. Toistaiseksi huonosti tunnettu siirtäjäproteiini kuljettaa sappihappokompleksin sappitiehyeen, jossa muodostuu sappihappomisellejä (kuva 8). Sappineste kulkeutuu sappitiehyissä maksaportin sappiteihin ja edelleen ohutsuolen alkupäähän. Terminaalisessa ileumissa sappihapot absorboituvat lähes täysin porttilaskimoon ja kulkeutuvat takaisin maksaan. Sinusoidista sappihapot reabsorboituvat hepatosyytteihin natriumiin kytkeytyneinä. Tämän mahdollistaa hepatosyyttien Na-K-ATPaasi, jonka toiminnan seurauksena hepatosyytti on ympäristöönsä nähden negatiivisesti varautunut. Maksa syntetisoi vuorokaudessa 0.6 g sappihappoja, mikä on pieni osa koko sappihappokierrossa olevasta sappihappojen määrästä (12 25 g). Lyhenteet: KOL = kolesteroli, SH = sappihappo yhteys katoaa ja kehittyy maksan vajaatoiminta. Myös verenkierron vastus kasvaa ja porttilaskimopaine kohoaa, mistä seuraa porttilaskimon veren virtauksen muuttuminen käänteiseksi. Maksan verenkierto on tällöin kokonaan maksavaltimon varassa. Sinusoidin soluilla on merkittävä osuutensa kirroosin kehittymisessä. Erityisen tärkeitä ovat Dissen tilan liposyytit, jotka muuntuvat»myofibroblasteiksi» ja erittävät ympäristöön runsaasti ECM-proteiineja. Etanolin aineenvaihduntatuote asetaldehydi ja rasvojen peroksidaatiotuotteet kiihdyttävät ilmeisesti suoraan tätä synteesiä. Samoin vaikuttavat monet tulehduksenvälittäjäaineet sytokiinit. Maksan omista soluista erityisesti aktivoituneet Kupfferin solut tuottavat runsaasti sytokiineja, samoin verestä peräisin olevat tulehdussolut. Tuumorikasvutekijä beeta stimuloi erityisen vahvasti ECM-proteiinien tuotantoa. Sidekudoksen lisääntymiseen vaikuttaa paitsi lisääntynyt ECM-proteiinien tuotto myös niiden epänormaali hajoaminen. Maksan solut tuottavat metalloproteinaaseja, jotka pilkkovat ECM-proteiineja, ja normaalitilassa synteesin ja hajoamisen välillä vallitsee tasapaino. Eräät sytokiinit, kuten tuumorinekroositekijä alfa ja interleukiini 1, stimuloivat proteinaasien tuottoa, mikä mahdollisesti johtaa poikkeaviin pilkkoutumistuotteisiin ja niiden kertymiseen soluvälitilaan. Sappihapot ja sapen eritys Maksasta erittyy suolistoon noin puoli litraa sappea vuorokaudessa. Sapen koostumus on esitetty taulukossa 2. Sapen tehtävänä on parantaa rasvaliukoisten molekyylien absorptiota ohutsuolessa ja erittää suolistoon maksan tarpeettomiksi metaboloimia molekyylejä. Sappihapot ovat sapen keskeinen komponentti. Erityisesti keskilaskimon lähistöllä sijaitsevat 367
T a u l u k k o 1. Sappinesteen koostumus (Kaplowitz 1996). T a u l u k k o 2. Kolestaasin tavallisimpia syitä. Molekyylit Pitoisuus Maksansisäiset Maksanulkoiset Orgaaniset anionit Sappihapot (mmol/l) 3 45 Bilirubiini (mmol/l) 1 2 Rasvat Lesitiini (g/l) 140 810 Kolesteroli (g/l) 97 320 Proteiinit (g/l) 0.02 0.2 Peptidit ja aminohapot Glutationi (mmol/l) 3 5 Glutamaatti (mmol/l) 0.8 2.5 Aspartaatti (mmol/l) 0.4 1.1 Glysiini (mmol/l) 0.6 2.6 Elektrolyytit Kuten plasmassa Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+ Cl, HCO3 6 Hepatiitit Etanoli Autoimmuunitaudit Suonensisäinen ravitsemus Systeemiset infektiot Hypoksia Lääkkeet Yli 30 lääkettä, mm. estrogeenit, erytromysiini, syklosporiini A, kulta, epilepsialääkkeet, tuberkuloosilääkkeet Sappikivet Sappitiepuutos Sklerosoiva kolangiitti Kolangiokarsinooma Haimakarsinooma Sappitiekystat maksasolut syntetisoivat kolesterolista primaarisia sappihappoja (kuva 7). Vesiliukoisuuden parantamiseksi nämä konjugoituvat joko tauriiniin tai glysiiniin ja erittyvät sappitiehyeen. Sappitiehyissä sappihapot muodostavat misellejä, jolloin K u v a 8. Sappihappomisellejä. Sappihapot, koolihappo ja kenodeoksikolihappo, asettuvat sapessa komplekseiksi, joissa lipofiiliset ryhmät ovat kohti keskustaa ja hydrofiiliset ryhmät (keltainen reuna) kohti vesifaasia. Yksikertaisen misellin (A) sisään voi kertyä rasvoja, erityisesti lesitiiniä. Sappihappo-lesitiinikompleksi sitoo kolesterolia (B), jonka pitoisuus sapessa on suuri. Häiriö tässä järjestelmässä johtaa kolesterolipitoisten sappikivien muodostumiseen. (Kuvan mallin on esittänyt Kaplowitz 1996). ne kykenevät tehokkaammin liittämään itseensä rasvaliukoisia molekyylejä, erityisesti kolesterolia (kuva 8). Ohutsuolen loppupäässä yli 90 % sappihapoista reabsorboituu porttilaskimoon, jota kautta ne palaavat maksaan uutta eritystä varten (enterohepaattinen kierto). Sappihapot kiertävät tällä tavoin 10 15 kertaa vuorokaudessa maksan ja suolen väliä. Joka kierroksella pieni osa sappihapoista joutuu paksusuoleen, jossa bakteerit muuntavat ne sekundaarisiksi sappihapoiksi. Näistä osa kulkeutuu ulosteeseen ja osa reabsorboituu enterohepaattiseen kiertoon. Sappihappojen erityksen molekulaarinen perusta ei ole täysin selvä. Sappihapot ovat negatiivisesti varautuneita (anioneja), ja suolistosta palaavien sappihappojen takasinotto sinusoidaalisessa solukalvossa on kytkeytynyt solun sisään suuntautuvaan natriumin virtaukseen (kuva 7). Sappihappojen eritys sappitiehyeen tapahtuu ilmeisesti ATP:stä riippuvaisen kuljettajaproteiinin avulla. Tämän proteiinin rakenne on kuitenkin vielä tuntematon. Sappihappojen eritys säätelee pitkälti sapen muodostumista. Sapen eritys on kuitenkin osaksi sappihapoista riippumatonta. Tässä bikarbonaatin ja kloridin kulkeutumisella solukalvojen läpi lienee tärkeä merkitys. On myös esitetty, että GHS-tripeptidi (gamma-glutamyylikysteiini-glysiini), jota sapessa on runsaasti, kiihdyttäisi sapen eritystä. Kaiken kaikkiaan sappihapoista riippu- 368 H. Jalanko ja K. Höckerstedt
mattoman sapenerityksen molekylaarinen perusta on vielä auki. Monta syytä kolestaasiin Kolestaasilla tarkoitetaan sapen kerääntymistä maksaan. Kliinisesti se ilmenee sappinesteen komponenttien kuten sappihappojen, bilirubiinin ja kolesterolin kertymisenä vereen. Kolestaasin voi aiheuttaa hepatosyyttien toimintahäiriö tai sappiteiden tukos tai ahtautuminen (taulukko 3). Sappitiesairauksissa kolestaasin syntyminen on helposti ymmärrettävissä. Hepatosyyttiperäisen kolestaasin takana on useita, toistaiseksi huonosti tunnettuja syitä. Hepatosyyttien sinusoidaalisen ja sappitiehyeen liittyvän solukalvon toiminnalliset häiriöt lienevät tärkeitä. Esimerkiksi gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamassa sepsiksessä endotoksiinin on ajateltu häiritsevän solukalvon Na-K-ATPaasin toimintaa ja näin estävän sappihappojen normaalin kierron. Monet lääkkeet aiheuttavat kolestaasia, mutta useimpien osalta syntymekanismi on avoin. Tärkeätä on muistaa, että potilaan ikterus ei aina merkitse sappikiveä tai muuta tukosta, vaan syy voi löytyä maksan parenkyymistä. Kirjallisuutta Kaplowitz N. Liver and biliary diaseases. Toinen painos. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996 Mowatt A P. Liver disorders in childhood. Toinen painos. Lontoo: Butterworths, 1987 Mäkinen J E. Maksakirroosin histopatologinen diagnostiikka. Duodecim 1996; 112: 425 34. Parkkila S, Niemelä O. Uutta tietoa alkoholimaksavauriosta. Duodecim 1995; 111: 1194 201. HANNU JALANKO, dosentti, erikoislääkäri HYKS Lasten ja nuorten sairaala PL 281 00029 HYKS KRISTER HÖCKERSTEDT, professori Kirurginen sairaala PL 264, 00029 HYKS 369