Alkuperäistutkimus Autologiset kantasolusiirrot non-hodgkin-lymfoomissa Esa Jantunen, Taru Kuittinen, Eija Mahlamäki ja Tapio Nousiainen Non-Hodgkin-lymfoomat ovat yleisin autologisella kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon aihe. Intensiivihoitoa pidetään aiheellisena solunsalpaajahoitoon reagoivissa uusiutuneissa nopeakasvuisissa lymfoomissa. Hoitomuodon asema on epäselvempi huonoennusteisten nopeakasvuisten lymfoomien ensihoidossa kuten myös manttelisolulymfoomassa ja follikulaarisessa lymfoomassa. Esitämme kokemuksiamme sadasta ensimmäisestä KYS:ssa autologiseen kantasolusiirto-ohjelmaan tulleesta lymfoomapotilaasta. Veren kantasolujen keräys onnistui 80 %:lla potilaista. Intensiivihoidon on tähän mennessä saanut 76 potilasta. Suurisoluisessa B-solulymfoomassa varhaiset relapsit ovat tavallisia, mutta ensilinjan hoidon jälkeen intensiivihoidon saaneista puolet näyttää parantuvan. Follikulaarisessa lymfoomassa ja manttelisolulymfoomassa nähdään myöhäisiäkin relapseja, ja on epävarmaa, onko autologisella kantasolusiirrolla tuettu intensiivihoito näissä taudeissa parantava. Keskeisiä kysymyksiä lymfoomien intensiivihoidossa ovat indikaatioiden tarkentuminen, kantasolujen mobilisaation tehostuminen, relapsien esto sekä allogeenisten kantasolusiirtojen aseman selkiintyminen. Solunsalpaajiin reagoivien syöpätautien hoitotulokset saattavat parantua, kun solunsalpaajien annoksia suurennetaan, mutta rajoittavaksi tekijäksi tulee tällöin erityisesti vaikea luuydinvaurio. Vahvan solunsalpaajalääkityksen (intensiivihoidon) siedettävyyttä voidaan merkittävästi parantaa keräämällä etukäteen potilaan verestä tai luuytimestä kantasoluja, jotka annetaan tukihoitona lääkityksen jälkeen. Tällainen autologisen kantasolusiirron tukema intensiivihoito on viime vuosina tullut suosituksi erityisesti lymfoomissa ja myeloomassa. Non- Hodgkin-lymfoomat (NHL) ovat yleisin autologisen siirron aihe Euroopassa (Gratwohl ym. 1999). Yli 90 % autologisista siirroista tehdään veren kantasolujen tuella. Veren kantasolujen käytön etuna luuytimestä kerättyyn siirteeseen nähden on erityisesti veriarvojen nopeampi paraneminen intensiivihoidon jälkeen sekä tästä seuraava intensiivihoidon vähäisempi toksisuus (Schmitz ym. 1996, Majolino ym. 1997, Remes ym. 1997, Geissler ym. 1998). Autologisella kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon aiheet non-hodgkin-lymfoomissa ovat osin vielä vakiintumattomat (Ruutu 1998, Shipp ym. 1999). Syynä on se, että tästä hoitomuodosta verrattuna standardihoitoon on tehty vain vähän satunnaistettuja tutkimuksia. Myös monet tekniset yksityiskohdat, kuten kantasolujen optimaalinen mobilisaatiotapa, kantasolusiirteen puhdistamisen merkitys sekä optimaalinen esihoito, ovat vielä puutteellisesti selvitettyjä. Esitämme kokemuksiamme sadasta ensimmäisestä KYS:n hematologian osaston intensiivihoito-ohjelmaan otetusta NHL-potilaasta. Duodecim 2001;117:1151 7 1151
Potilaat ja menetelmät KYS:n aikuishematologian osaston kantasolusiirto-ohjelmaan oli 30.9.2000 mennessä otettu sata NHL-potilasta viidestä keskussairaalapiiristä. Potilaiden keskeiset piirteet on esitetty taulukossa. Suurisoluisissa ja muissa kohtalaisen tai erittäin nopeakasvuisissa lymfoomissa solunsalpaajahoitoon reagoiva relapsi oli tavallinen intensiivihoidon aihe. Näissä tautiryhmissä myös niille potilaille, joilla oli kaksi tai kolme epäedullista ennustetekijää (IPI-pisteet) (Shipp ym. 1993), harkittiin intensiivihoitoa, kuten myös niille, jotka eivät saavuttaneet remissiota ensilinjan solunsalpaajahoidolla. Follikulaarisessa lymfoomassa ja manttelisolulymfoomassa potilaan riski arvioitiin yksilöllisesti taudin levinneisyyden, muiden ennustetekijöiden ja hoitovasteen perusteella. Erityisesti nuoremmille potilaille intensiivihoitoa harkittiin ensilinjan hoidon jälkeen konsolidaatiohoidoksi. Kantasolujen mobilisaatio ja kerääminen. Ainakin yhden kantasolumobilisaatiohoidon on saanut 99 NHL-potilasta. Heistä 95 on saanut ensimmäisenä mobilisaatiohoitona suuriannoksisen syklofosfamidilääkityksen (4 g/m 2 ) ja granulosyyttikasvutekijää (5 µg/kg/vrk). Potilaat tulivat mobilisaatiohoidon jälkeen hematologiselle osastolle kahdeksan vuorokauden kuluttua, ellei kuume tai muu tukihoitojen aihe edellyttänyt varhaisempaa sairaalaan tuloa. Seuraavana aamuna mitattiin virtaussytometrilla CD34-pintamerkkiominaisuuden omaavien solujen määrä veressä ja tehtiin päätös kantasoluafereesin aloituksesta. Jos CD34-arvo oli yli 20 x 10 6 /l, potilaalle asetettiin keräyskatetri ja tehtiin afereesi. Afereesit aloitettiin myös jos arvo oli 10 20 x 10 6 /l ja leukosyyttimäärä oli lisääntymässä. Veren CD34-määrän ollessa välillä 5 10 x 10 6 /l on vain poikkeustapauksissa aloitettu solujen keräys. Tällöin on arveltu pienten leukosyytti- ja trombosyyttiminimien ja leukosyyttimäärän hitaan kasvun perusteella, että kyseessä on niukasti kantasoluja mobilisoiva potilas, joka tuskin saavuttaisi suurempia veren CD34- pitoisuuksia myöhemminkään. Kantasolujen keräyksissä tavoitteena on ollut saada vähintään 2,0 x 10 6 /kg CD34-positiivisia soluja tai yli 5x10 6 /kg, jos on pyritty CD34-positiiviseen puhdistukseen (selektio). Minimimäärä intensiivihoidon tukemisessa on ollut 1,5 x 10 6 /kg CD34-positiivisia soluja sisältävä siirre (valikoiduissa siirteissä 1 x 10 6 /kg, jos varastossa on lisäksi selekoimattomia soluja). Keräyksen jälkeen saaliin CD34-solujen määrä laskettiin ja tehtiin päätös mahdollisista lisäkeräyksistä. Keräystuote käsiteltiin kantasolulaboratoriossa, jäädytettiin ohjelmoitavalla solujen pakastuslaitteella ja varastoitiin nestetypellä varmistettuun pakastimeen ( 140 C) myöhempää käyttöä varten. Intensiivihoito ja tukihoidot. Syyskuuhun 2000 mennessä kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon oli saanut 76 NHL-potilasta. Tammikuuhun 1998 käytimme BEAC-hoitoa (karmustiini 300 mg/m 2, etoposidi 800 mg/m 2, sytarabiini 800 mg/m 2 ja syklofosfamidi 6 000 mg/m 2 ). Helmikuusta 1998 toukokuuhun 2000 käytimme BEAM-hoitoa (karmustiini 300 mg/m 2, etoposidi 800 1 200 mg/m 2, Taulukko. Sadan ensimmäisen KYS:ssä autologiseen kantasolusiirto-ohjelmaan otetun lymfoomapotilaan piirteitä. Sukupuoli naisia 38 miehiä 62 Ikä (v), mediaani 48 vaihteluväli 16 70 yli 60-vuotiaita 21 Diagnoosi suurisoluinen B-solulymfooma 50 manttelisolulymfooma 16 follikulaarinen lymfooma 16 T-solulymfooma 11 muu 7 IPI diagnoosivaiheessa, mediaani 2 Hoidon linja mobilisaatiovaiheessa I (CR/PR/refraktaari) 65 > I (CR/PR/refraktaari) 35 IPI = International Prognostic Index (Shipp ym. 1993) CR = täydellinen remissio PR = osittainen remissio sytarabiini 800 1 600 mg/m 2 ja melfalaani 140 mg/m 2 ). Kesäkuussa 2000 siirryimme jälleen BEAC-hoitoon. Intensiivihoidon jälkeen kantasolusiirre infusoitiin sentraalisen katetrin kautta. Esilääkitykseksi annettiin hydrokortisonia, difenhydramiinia ja tropisetronia. 1 2 vuorokauden kuluttua solujen palautuksesta alettiin antaa granulosyyttikasvutekijää 5 µg/kg/vrk, ja hoitoa jatkettiin kunnes neutrofiilimäärä oli yli 1 x 10 9 /l. Hemoglobiinipitoisuus pyrittiin pitämään intensiivihoidon aikana suurempana kuin 80 g/l, ja trombosyyttisiirtoja annettiin, jos veren trombosyyttipitoisuus oli alle 20 x 10 9 /l. Neutropeniavaiheen kuumeen ilmaantuessa aloitettiin beetalaktaamin ja netilmysiinin yhdistelmä, johon tarvittaessa liitettiin kuumeilun jatkuessa flukonatsoli (200 mg/vrk suun kautta) tai amfoterisiini B (0,7 mg/kg/vrk laskimoon). Potilaat saivat sulfa-trimetopriimia (sulfa-allergikot pentamidiinia) Pneumocystis carinii profylaksina neljän kuukauden ajan intensiivihoidon jälkeen. Ne potilaat, joilla oli todettavissa jäännöskasvainta ennen intensiivihoitoa tai vielä sen jälkeen, ohjattiin sädehoitoon. Tulokset Tulososassa ilmoitettavat luvut ovat mediaaneja, ellei toisin mainita. Kokonaiselinajanodote samoin kuin progressioton elinaika on arvioitu Kaplan Meierin menetelmällä tavallisimmissa lymfoomatyypeissä. Viimeinen seurantapäivä tässä analyysissä on 30.9.2000. Elossa olevien potilaiden minimiseuranta-aika oli neljä kuukautta intensiivihoidosta. 1152 E. Jantunen ym.
Kantasolujen mobilisaatio ja afereesit. Mobilisaatiohoidon jälkeen neutropeniavaiheessa ilmaantui kuumetta 49 potilaalle (50 %). Puolet potilaista tarvitsi verituotteita. Afereesit aloitettiin kymmenen vuorokauden kuluttua mobilisaatiohoidon alusta (9 17 vrk). Veren CD34-positiivisten solujen huippupitoisuus oli 24 x 10 6 /l (< 1 232); vain 31 %:lla potilaista huippu oli yli 40 x 10 6 /l. Potilaista 40 %:lla CD34-positiivisten solujen huippu jäi alle 20 x 10 6 /l. Heistä puolelta saatiin kerättyä intensiivihoidon tukemiseen riittävä siirre. Viideltäkymmeneltä potilaalta (51 %) saatiin yhdellä keräyksellä riittävä solusaalis. Kolmentoista keruusaaliille tehtiin CD34-positiivisten solujen valikointi. Yhdeksälletoista potilaalle (19 %) ei mobilisoitunut intensiivihoidon tukemiseen riittävää määrää kantasoluja verenkiertoon; useimmiten afreeseja ei aloitettu lainkaan (CD34-positiivisia soluja alle 5 x 10 6 /l). Kerättyjen CD34-positiivisten solujen määrän mediaani oli 3,2 x 10 6 /painokilo (0,1 19,7 x 10 6 /kg). Intensiivihoitoon liittyvä toksisuus ja tukihoitojen tarve. Intensiivihoidon tukemiseen käytettiin pelkästään verestä kerättyjä kantasoluja 72 potilaalla (95 %), luuytimestä kerättyjä soluja kolmella ja yhdellä molempia. Kuumetta ilmaantui 97 %:lle intensiivihoidon jälkeen. Neutrofiilimäärä ylitti arvon 0,5 x 10 9 /l yhdeksän vuorokauden (7 22 vrk) kuluttua kantasolujen palautuksesta, ja trombosyyttimäärä oli yli 20 x 10 9 /l ilman trombosyyttisiirtoja 12 vuorokauden (8 44 vrk) kuluttua. Osastohoitojakson mediaani intensiivihoidon yhteydessä oli 21 vuorokautta (16 68 vrk). Infektioiden lisäksi merkittävimmät intensiivihoidon haitat kohdistuivat ruoansulatuskanavaan. Vaikeata mukosiittia (WHO:n asteikolla yli 2) todettiin 45 %:lla potilaista ja hankalampaa ripulia (WHO:n asteikolla 2) 15 %:lla. Neljä potilasta (5 %) kuoli intensiivihoidon varhaiskomplikaatioihin (alle 100 vuorokauden aikana). Yksi potilas menehtyi verenkiertovajaukseen ja kolmelle kehittyi sepsiksen (Pseudomonas aeruginosa yhdellä, Klebsiella pneumoniae yhdellä ja Streptococcus pneumoniae + Candida albicans yhdellä) komplikaationa fataali monielinvaurio. Neljä potilasta oli tehohoidossa intensiivihoidon jälkeen; heistä yksi jäi henkiin. Seurantatiedot. Intensiivihoitoon mahdollisesti liittyviin myöhäiskomplikaatioihin on menehtynyt kaksi potilasta. Yhdelle kehittyi akuutti myelooinen leukemia, ja hän menehtyi kahden vuoden kuluttua lymfooman ollessa remissiossa. Toinen potilas sairastui vaikeaan keuhkokuumeeseen neljän kuukauden kuluttua ja menehtyi epäselvään keskushermostovaurioon. Syyskuun loppuun 2000 mennessä oli todettu lymfooman relapsi tai eteneminen kaikkiaan 30:llä 76:sta potilaasta (40 %). Valtaosa relapseista oli varhaisia (mediaani neljä kuukautta). Relapsin jälkeen ennuste oli yleensä huono; mediaanielinaika oli vain kolme kuukautta. Kuitenkin erityisesti follikulaarisessa lymfoomassa ja manttelisolulymfoomassa osa potilaista saavutti vielä relapsin jälkeen hyviä hoitovasteita. Kokonaiselinaika ja tauditon elinaika suurisoluisessa B-solulymfoomassa, follikulaarisessa lymfoomassa ja manttelisolulymfoomassa intensiivihoidosta laskettuna on esitetty kuvissa 1 3. Pohdinta Non-Hodgkin-lymfoomien autologisen intensiivihoidon keskeinen kysymys on se, milloin tällainen hoitomuoto on yleensä tarpeen. Varmaa tietoa kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon paremmuudesta verrattuna tavanomaiseen hoitoon on vain uusiutuneista, solunsalpaajahoitoon reagoivista, histologisesti hyvin aggressiivisista lymfoomista (Philip ym. 1995). Olemme käyttäneet runsaasti autologisella kantasolusiirrolla tuettua intensiivihoitoa osana ensilinjan hoitoa nimenomaan suurisoluisissa B-solulymfoomissa, ellei antrasykliinipohjaisella lääkityksellä ole saavutettu remissiota tai potilaan ennuste tavanomaisessa hoidossa on arvioitu muutoin huonoksi. Ensilinjan intensiivihoito saattaa parantaa ennustetta, jos nopeakasvuista lymfoomaa sairastavalla on huonoon ennusteeseen viittaavia tekijöitä (International Prognostic Index, IPI) (Shipp ym. 1993). Tämän näkökohdan puolesta puhuu ranskalaisten tekemän suuren satunnaistetun LNH87-tutkimuksen jälkianalyysi (Haioun ym. 1997, 2000). Autologiset kantasolusiirrot non-hodgkin-lymfoomissa 1153
Osuus potilaista Kokonaiselinaika Tauditon elinaika 0.0 0 10 20 30 40 50 60 0.0 0 10 20 30 40 50 60 Kuukausia intensiivihoidosta Kuva 1. Kokonaiselinaika ja tauditon elinaika suurisoluisessa B-solulymfoomassa kantasolusiirrosta laskettuna. Seuranta-ajan mediaani 13 kuukautta. Yhtenäinen viiva kuvaa niitä 30:tä potilasta, jotka saivat intensiivihoidon ensilinjan hoidon jälkeen, ja katkoviiva niitä kahdeksaa, joilla oli yksi tai useampi relapsi ennen intensiivihoitoa. Osuus potilaista Kokonaiselinaika Tauditon elinaika 0.0 0 10 20 30 40 0.0 0 10 20 30 40 Kuukausia intensiivihoidosta Kuva 2. Kokonaiselinaika ja tauditon elinaika follikulaarista lymfoomaa sairastaneilla. Seuranta-ajan mediaani 25 kuukautta intensiivihoidosta. Yhtenäinen viiva kuvaa niitä seitsemää potilasta, jotka saivat intensiivihoidon ensilinjan hoidon jälkeen, ja katkoviiva potilaita, jotka tulivat intensiivihoitoon yhden tai useamman relapsin jälkeen. Viime vuosina on julkaistu muutamia pieniä satunnaistettuja tutkimuksia ensilinjan intensiivihoidoista nopeakasvuisissa lymfoomissa. Joissakin tutkimuksissa intensiivihoidon ei ole todettu parantavan tuloksia verrokkeihin nähden (Verdonck ym. 1995, Santini ym. 1998). Toisaalta Giannin ym. (1997) tutkimuksessa intensiivihoidon saaneilla todettiin pidempi tauditon elinaika. Vakuuttava näyttö intensiivihoidon hyödystä osana ensilinjan hoitoa odottaa vielä keskeneräisten prospektiivisten satunnaistettujen tutkimusten valmistumista (Shipp ym. 1999). Omassa aineistossamme relapseja tavattiin paljon tässä potilasryhmässä myös niillä suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavilla potilailla, joilla intensiivihoito toteutettiin huonojen ennustepiirteiden vuoksi osana ensilinjan hoitoa; toisaalta puolet näistä potilaista näyttää parantu- 1154 E. Jantunen ym.
Osuus potilaista Kokonaiselinaika Tauditon elinaika 0.0 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 0 10 20 30 40 50 60 Kuukausia intensiivihoidosta Kuva 3. Manttelisolulymfoomapotilaiden kokonaiselinaika ja tauditon elinaika. Seuranta-ajan mediaani 42 kuukautta intensiivihoidosta. Yhtenäinen viiva kuvaa niitä seitsemää potilasta, jotka saivat intensiivihoidon ensilinjan hoidon jälkeen, ja katkoviiva potilaita, jotka tulivat intensiivihoito-ohjelmaan yhden tai useamman relapsin jälkeen. van eikä myöhäisiä relapseja ole ilmaantunut. Relapsin jälkeen tehdyissä intensiivihoidoissa tulokset näyttävät kokemustemme mukaan varsin vaatimattomilta suurisoluisissa B-solulymfoomissa. Autologisella kantasolusiirrolla tuettua intensiivihoitoa pidetään lupaavana hoitomuotona manttelisolulymfoomassa (Khouri ym. 1998, Decaudin ym. 2000). Satunnaistettuja vertailuja muihin hoitoihin ei kuitenkaan toistaiseksi ole julkaistu. Kokemustemme mukaan relapseja esiintyy kohtalaisen runsaasti intensiivihoidon jälkeen manttelisolulymfoomaa sairastavilla, eikä eloonjäämiskäyrissä näytä olevan eroja sen mukaan, onko intensiivihoito annettu varhain vai relapsin jälkeen. Vaikka ei ole tietoa siitä, onko autologinen kantasolusiirto parantava hoito tässä taudissa (Freedman ym. 1998), intensiivihoito näyttää kuitenkin tarjoavan lupaavan elinajanodotteen tautimuodossa, jossa tavanomaisen hoidon pitkäaikaistulokset ovat osoittautuneet peräti vaatimattomiksi. Follikulaarisessa lymfoomassa on monia hoitovaihtoehtoja, mutta laajalle levinneessä taudissa mitään ei voi pitää parantavana. Autologisen kantasolusiirron tukemalla intensiivihoidolla suuri osa potilaista saavuttaa molekulaarisen remission (Apostolids ym. 2000), joka todennäköisesti ennakoi hyvää prognoosia. Ei kuitenkaan ole varmuutta siitä, parantaako intensiivihoito kokonaisennustetta tässä taudissa, joskin viitteitä tästä on esitetty (Freedman ym. 1999, Horning ym. 2001). Olemme havainneet kohtalaisen runsaasti relapseja intensiivihoidon jälkeen tässä lymfoomatyypissä; seuranta-ajat ovat kuitenkin vielä liian lyhyitä pitkäaikaistulosten arviointiin. Veren kantasolujen keräys onnistui tässä aineistossa noin 80 %:lla potilaista. Luku vastaa ulkomaisia kokemuksia (Russell ym. 1998). Olemme käyttäneet mobilisaatiohoitona lähes pelkästään suuriannoksisen syklofosfamidin ja granulosyyttikasvutekijän yhdistelmää. Tästä mobilisaatiohoidosta on runsaasti kokemuksia, ja keräyksen aloitusaika on usein helposti arvioitavissa. Haittapuolena on se, että huomattavalta osalta potilaista ei saada kerättyä intensiivihoidon tukemiseen riittävää siirrettä. Lisäksi syklofosfamidimobilisaatioon liittyy varsin paljon tukihoitojen tarvetta. Joissakin keskuksissa on käytetty mobilisaatioon solunsalpaajahoitojen kuten MIME:n (Aurlien ym. 1998), IVE:n (McQuaker ym. 1997) tai ICE:n (Moskowitz ym. 1999) ja kasvutekijän yhdistelmää. Suuri- Autologiset kantasolusiirrot non-hodgkin-lymfoomissa 1155
annoksinen etoposidi näyttää myös olevan tehokas kantasolujen mobilisoija (Reiser ym. 1999). Satunnaistettuja tutkimuksia muista solunsalpaajista verrattuna syklofosfamidiin ei kuitenkaan ole julkaistu. Olisi tärkeää tunnistaa ne potilaat, joilta on vaikeaa kerätä riittävää veren kantasolusiirrettä. Tällaiselle potilaalle voitaisiin kokeilla uudempia mobilisaatiokeinoja. Joitakin huonoon mobilisoitumiseen viittaavia tekijöitä on jo löydetty. Tällaisia ovat pitkä aiempi solunsalpaajahoito, luuydininfiltraatio sekä erityisen kantasolutoksiset lääkkeet. Kokemustemme mukaan myös hyvin matalat leukosyytti- ja trombosyyttiarvot, runsas tukihoitojen tarve mobilisaation jälkeen sekä veren CD34-solujen myöhään ilmaantunut ja matala huippupitoisuus viittaavat mobilisaation epäonnistumisriskiin (Kuittinen ym., julkaisematon havainto). Kantasolusiirteen puhdistuksen (selektio) merkitys on toistaiseksi epäselvä. Selektio lisää työmäärää ja intensiivihoidon kokonaiskustannuksia sekä saattaa hidastaa immuunijärjestelmän toipumista intensiivihoidon jälkeen. Olemme itse pyrkineet selektioon ainoastaan niillä potilailla, joilla on aiemmin todettu lymfooman luuydininfiltraatio; valitettavasti näillä potilailla veren kantasolujen mobilisoituminen on usein ollut huonoa eikä siirteen puhdistukseen ole usein tämän vuoksi päästy. Non-Hodgkin-lymfoomissa on käytetty monenlaisia intensiivihoitoja (Mounier ja Gisselbrecht 1998). Tavallisimpia ovat olleet CBV (syklofosfamidi-karmustiini-etoposidi), BEAM sekä koko kehon sädetykseen pohjautuvat hoidot. Eri hoitojen satunnaistettuja vertailuja ei ole tehty. Koska olemme käyttäneet kahta intensiivihoitoa NHL-potilailla, tarjoutui mahdollisuus verrata BEAC- ja BEAM-hoidon toksisuutta ja tehoa. BEAM-hoitoon liittyi enemmän vaikeaa mukosiittia ja ripulia (Jantunen ym. 2001). Potilaiden ennusteissa ei todettu olevan eroja. Olemme nyttemmin siirtyneet takaisin vähemmän toksiseksi kokemaamme BEAC-hoitoon. Intensiivihoidon riskit kasvavat potilaan iän lisääntyessä (Sweetenham ym. 1994, Kusnierz- Glaz ym. 1997). Aiemmin ajateltiin, että auto- logisella kantasolusiirrolla tuettu intensiivihoito olisi syytä rajata alle 60-vuotiaisiin. Näyttää kuitenkin siltä, että osa yli 60-vuotiaistakin voi tulla intensiivihoidon piiriin. Tekemässämme retrospektiivisessä analyysissä ei havaittu eroja toimenpidekuolemissa yli ja alle 60-vuotiaiden lymfoomapotilaiden välillä, mutta intensiivihoitoon liittyvä toksisuus oli hieman suurempi 60 vuotta täyttäneillä (Jantunen ym. 2000). Autologisella kantasolusiirrolla tuettuun intensiivihoitoon liittyvä kuolemanvaara on viime vuosina vähentynyt veren kantasolusiirteiden lisääntyneen käytön ja tukihoitojen kehittymisen myötä, mutta silti pieni osa potilaista menehtyy intensiivihoidon komplikaatioihin. Tämä on syytä ottaa huomioon, kun intensiivihoidon aiheita lymfoomissa arvioidaan. Uusiutuneessa nopeakasvuisessa lymfoomassa toimenpiteeseen liittyvä noin viiden prosentin kuolemanvaara on hyväksyttävä verrattuna tautiin liittyviin riskeihin. Toisaalta osana ensilinjan hoitoakin annetuissa intensiivihoidoissa toimenpidekuolemia on raportoitu esiintyneen jopa 6 %:lla potilaista (Verdonck ym. 1995, Santini ym. 1998). Hoidon myöhäisriskeistä kannattaa mainita erityisesti sekundaarinen akuutti leukemia ja myelodysplasia, mutta niiden taustalla ajatellaan olevan pikemminkin mittava tavanomainen syövän hoito kuin yksi intensiivihoito. Suurin intensiivihoidon jälkeinen ongelma on huomattava relapsiriski. Uusiutuneessa nopeakasvuisessa lymfoomassa ennuste on yleensä huono. Varhaisen relapsin saaneet potilaat sietävät huonosti hoitoja. Follikulaarisia lymfoomia potevat sen sijaan reagoivat usein hyvin relapsin hoitoon, ja manttelisolulymfoomassakin saadaan aikaan vasteita. Monoklonaaliset vasta-aineet saattavat tarjota varteenotettavan hoitovaihtoehdon kantasolusiirron jälkeisissä lymfoomarelapseissa. Lähitulevaisuudessa myös radioimmunoterapia voi tuoda uusia mahdollisuuksia intensiivihoidon jälkeisen relapsin hoitoon. Lopuksi Autologisella kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon aiheet ovat vielä osin vakiintumattomat non-hodgkin-lymfoomissa. Lisätutkimuk- 1156 E. Jantunen ym.
sia tarvitaan ennen muuta sen selvittämiseksi, missä alatyypeissä ja millaisissa kliinisissä tilanteissa intensiivihoito tarjoaa paremman tuloksen kuin muut tarjolla olevat vaihtoehdot. Monia teknisluonteisia kysymyksiäkin on vielä lopullista vastausta vailla. Allogeenisen kantasolusiirron asema saattaa lähitulevaisuudessa vahvistua suhteessa autologiseen siirtoon huonoennusteisimmissa non-hodgkin-lymfoomissa. Kirjallisuutta Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, ym. High-dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma: long-term clinical and molecular follow-up. J Clin Oncol 2000;18:527 36. Aurlien E, Holte H, Pharo A, ym. Combination chemotherapy with mitoguazon, ifosfamide, MTX, etoposide (MIME) and G-CSF can efficiently mobilize PBPC in patients with Hodgkin s and non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant 1998;21:873 8. Decaudin D, Brousse N, Brice P, ym. Efficacy of autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a 3-year follow-up study. Bone Marrow Transplant 2000;25: 51 6. Freedman AS, Neuberg D, Gribben JG, ym. High-dose chemoradiotherapy and anti-b-cell monoclonal antibody-purged autologous bone marrow transplantation in mantle cell lymphoma: no evidence for long-term remission. J Clin Oncol 1998;16:13 8. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, ym. Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood 1999; 94:3325 33. Geissler CH, Mork Hansen M, Andersen NS, ym. BEAM + autologous stem cell transplantation in malignant lymphoma: 100 consecutive transplants in a single centre. Efficacy, toxicity and engraftment in relation to stem cell source and previous treatment. Eur J Haematol 1998;61:173 82. Gianni AM, Bregni M, Siena S, ym. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 1997;336:1290 7. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, Hermans J. Blood and marrow transplant activity in Europe 1997. Bone Marrow Transplant 1999; 24:231 45. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, ym. Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poorrisk aggressive non-hodgkin s lymphoma: updated results of the prospective study LNH87-2. J Clin Oncol 1997;15:1131 7. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, ym. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-hodgkin s lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol a Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte Study. J Clin Oncol 2000;18:3025 30. Horning S, Negrin RS, Hoppe RT, ym. High-dose therapy and antologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma in first complete or partial remission; results of a phase II clinical trial. Blood 2001;97:404 9. Jantunen E, Mahlamäki E, Nousiainen T. Feasibility and toxicity associated with high-dose chemotherapy supported by progenitor cell transplantation in elderly (> 60 yrs) lymphoma patients: comparison with younger patients treated within the same protocol. Bone Marrow Transplant 2000;26:737 41. Jantunen E, Kuittinen T, Nousiainen T. BEAC or BEAM for conditioning in patients with non-hodgkin s lymphoma? A single center analysis on toxicity and efficacy. Bone Marrow Transplant 2001;27: 5268 (abstr.) Khouri I, Romaguera J, Kantarjian H, ym. Hyper-CVAD and high-dose methotrexate/cytarabine followed by stem cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 1998;16:3803 9. Kuznierz-Glaz CR, Schlegel PG, Wong RM, ym. Influence of age on the outcome of 500 autologous bone marrow transplant procedures for hematologic malignancies. J Clin Oncol 1997;15:18 25. Majolino I, Pearce R, Taghipour G, ym. Peripheral-blood stem-cell transplantation versus autologous bone marrow transplantation in Hodgkin s disease and non-hodgkin s lymphoma: a new matchedpair analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation registry data. J Clin Oncol 1997;15:509 17. McQuaker IG, Haynes AP, Stainer C, ym. Stem cell mobilization in resistant or relapsed lymphoma: superior yield of progenitor cells following a salvage regimen comprising ifosfamide, etoposide and epirubicin compared to intermediate-dose cyclophosphamide. Br J Haematol 1997;98:228 33. Moskowitz CH, Bertino JR, Glassman JE, ym. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheralblood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 1999; 17:3776 85. Mounier N, Gisselbrecht C. Conditioning regimens before transplantation in patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 1998;9 Suppl 1:S15 S21. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, ym. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1995;333:1540 5. Reiser M, Josting A, Draube A, ym. Successful peripheral blood stem cell mobilization with etoposide (VP-16) in patients with relapsed or resistant lymphoma who failed cyclophosphamide mobilization. Bone Marrow Transplant 1999;23:1223 8. Remes K, Rajamäki A, Grenman S, ym. Luuytimensiirrosta veren kantasolujen siirtoon kokemukset sadan ensimmäisen potilaan kantasolujen siirrosta Turussa. Duodecim 1997;113:219 28. Russell NH, McQuaker G, Stainer C, Byrne JL, Haynes AP. Stem cell mobilization in lymphoproliferative diseases. Bone Marrow Transplant 1998;22:935 40. Ruutu T. Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet. Duodecim 1998;112:1249 59. Santini G, Salvagno L, Leoni P, ym. VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone-marrow transplantation for advanced diffuse non- Hodgkin s lymphoma: results of a prospective randomized trial by the Non-Hodgkin s Lymphoma Co-operative Study Group. J Clin Oncol 1998;16:2796 02. Schmitz N, Linch D, Dreger P, ym. Randomised trial of filgrastim-mobilized peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet 1996;347:353 7. Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, ym. The International non- Hodgkin s Lymphoma Project: a predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987 94. Shipp M, Abeloff MD, Antman KH, ym. International consensus conference on high-dose therapy with hematopoietic stem cell transplantation in aggressive non-hodgkin s lymphomas: report of the jury. J Clin Oncol 1999;17:423 9. Sweetenham JW, Pearce R, Philip T, ym. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for intermediate and high grade non-hodgkin s lymphoma in patients aged 55 years and over: results from the European Group for Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1994;14:981 7. Verdonck L, van Putten WLJ, Hagenbeek A, ym. Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1995;332:1045 51. ESA JANTUNEN, LT, erikoislääkäri esa.jantunen@kuh.fi TARU KUITTINEN, LL, erikoislääkäri TAPIO NOUSIAINEN, LT, apulaisylilääkäri KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, 70211 Kuopio EIJA MAHLAMÄKI, LL, erikoislääkäri KYS:n kliinisen kemian osasto PL 1777, 70211 Kuopio Autologiset kantasolusiirrot non-hodgkin-lymfoomissa 1157