Lääkehoidon kehittyminen vanhuspsykiatriassa Prof. Hannu Koponen ISY ja KYS-psykiatria Helsinki 8.10.2010
Sidonnaisuudet Toiminut luennoitsijana ja /tai asiantuntijana koulutustilaisuuksien suunnittelussa lääkealan yritysten järjestämissä ja/tai tukemissa koulutustilaisuuksissa (AstraZeneca, GSK, Lundbeck, Pfizer). Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten rahoittamana (AstraZeneca, Pfizer). Toiminut asiantuntijana lääkealan yritysten tieteellisissä neuvottelukunnissa (AstraZeneca, Eli Lilly Finland, GSK, Janssen-Cilag, Pfizer, Servier). Osallistunut lääkealan yritysten rahoittamiin kliinisiin lääketutkimuksiin (AstraZeneca, Lundbeck, Wyeth).
Masennuslääkkeiden kehitys Ensin etsitään toimivia lääkkeitä, sitten siedetympiä lääkkeitä ja lopulta aiempaa tehokkaampia lääkkeitä Litium 1949 MAO 1952 TCA 1955 Toisen polven masennuslääkkeet 1980 SSRI 1987 SNRI, NaSSA Agomelatiini, bupropioni
Hypotheses of causes of depression Imipramine discovered Monoamine hypothesis Receptor down-regulation hypothesis Post-synaptic signalling & gene expression Neuroplasticity & Circadian rhythms 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s Despite all the wonderful neuroscience, and even more wonderful papers in Nature, Science, Cell and Neuron, we still haven t improved on the efficacy of antidepressant treatments since the discovery of imipramine in 1957 Personal communication B. Leonard, 2009
Pharmacotherapy of major depressive disorder (MDD) MAOI TCA SSRI Receptor antagonists SNRI NARI NDRI Melatonin agonist Phenelzine Clomipramine Imipramine Amitriptyline Paroxetine Mirtazapine Fluoxetine Trazodone Sertraline Mianserin Fluvoxamine Citalopram Escitalopram Venlafaxine Milnacipran Duloxetine Reboxetine Bupropion Agomelatine
Vanhat masennuslääkkeet Trisykliset masennuslääkkeet: amitriptyliini, klomipramiini, doksepiini, trimipramiini, nortriptyliini Irreversiibelit MAO-estäjät: feneltsiini, tranylsypramidi; Suomessa vain ollut vain nialamidi Toisen polven masennuslääkkeet: Mianseriini Maprotiliini Tratsodoni Nomifensiini
Depressiolääkkeiden käyttö Masennustiloissa: TCA:t Ahdistuneisuushäiriöissä: erit. imipramiini ja klomipramiini pakko-oireisessa häiriössä: erit. klomipramiini kroonisessa kivussa: erit. amitriptyliini syömishäiriöissä hillitsemis- ja käytöshäiriöissä alkoholiriippuvuudessa
Taulukko 3. Depression vaikeusaste ja akuuttivaiheen hoito Hoitomuoto Lievä Keskivaikea Vaikea Psykoottinen Psykoterapia + + (+) - Masennuslääkkeet + + + + Psykoosilääkkeet - - - + Sähköhoito (ECT) - - + +
TCA vs SSRI Ei tehoeroa: Anderson ym. (J Affect Dis 2000;58:19-36): yli 10 000 potilaan meta-analyysi, effect size -0,03 (CI -0,09-0,03) Williams ym (Ann Intern Med 2000;132:743-756): 150 tutkimuksen meta-analyysi, oirelievittymä (yli 50 % pistelasku masennusasteikolla hoidon aikana) 54 %:lla sekä uutta että vanhaa masennuslääkettä saaneista
Amitriptyliini vs. SSRI Barbui&Hotopf Br J Psych 2001;178:129-144 352 tutkimusta, 186 RCT Tutkimuksissa keskimääräinen 50 potilasta, kesto 4 vko 2,8 prosenttia enemmän potilaita sai hoitovasteen amitriptyliinistä kuin SSRI:sta (NNTB 35) Amitriptyliiniä saaneilla potilailla oli 13 % enemmän haittavaikutuksia (NNTH 6, CI 6-10)
Amitriptyliini vs. SSRI II
Masennuslääkkeiden sivuvaikutuksia - TCA Takaisinoton esto: anorgasmia, pahoinvointi, hikoilu Antikolinergia: suun kuivuminen, glaukomakohtaus, ummetus, virtsaretentio, takykardia, delirium, vieroitusoireet Alfa-salpaus: asentohypotonia, impotenssi, sedaatio 5-HT: vähentynyt kylläisyyden tunne, hiilihydraattinälkä, painonnousu Na-kanavavaikutus: kardiotoksisuus
Trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöalueita Melankolinen depressio (?) Edelleen mahdollinen valinta jos ed. faasissa hyvä vaste ilman merkittäviä haittaoireita Terapeuttinen ikkuna amitriptyliinilla ja nortriptyliinilla: käyttö hankalahoitoisilla potilailla : nortriptyliiniä alkuun 25 mg x1 annosta 25 mg:lla 4 vuorokauden välein nostaen tasolle 50+25 mg (vanhukset) 50-75 mg x2 (sekundaarinen amiini, pienemmät annokset riittävät)
Lääkehoito - lääkevalinta Lääkevasteet ja -haitat ovat yksilöllisiä. Ryhmätasolla eri masennuslääkkeiden välillä on todennäköisesti pieniä (alle 10 %) eroja tehossa ja siedettävyydessä. Amitriptyliini, essitalopraami, mirtatsapiini, sertraliini ja venlafaksiini ovat kliinisissä kokeissa olleet hieman muita tehokkaampia, ja essitalopraami ja sertraliini ovat niissä olleet muita hieman paremmin siedettyjä.
Vanhusten masennuslääkehoito Noin kaksi kolmesta potilaasta hyötyy merkittävästi masennuslääkityksestä ja hoitovaste iäkkäillä on samanlainen kuin nuoremmillakin. Masennuslääkkeitä käytettäessä kiinnitetään huomiota riittävään annosteluun, joka erityisesti 65-75-vuotiailla on samankokoinen tai vain vähän alhaisempi kuin keski-ikäisillä. Kuitenkin yli 75-85-vuotiailla tulee käyttää matalampia lääkeannoksia, noin ½-1/3 tavanomaisesta aikuisannoksesta
Vanhusten masennuslääkehoito Ensimmäisen masennusjakson jälkeen iäkästä potilasta tulisi hoitaa puolen vuoden vuoden ajan sillä annoksella, jolla hoitovaste on saavutettu. Jos sairaushistoriassa on aiemmin 1 2 masennusjaksoa, jatkohoidon tulisi kestää 1 2 vuotta. Toistuvassa masennuksessa elinikäinen ylläpitohoito on useimmiten perusteltua, jolloin käytetty annos on sama kuin akuuttivaiheen hoidossa.
Vanhuksen masennuslääkehoidon toteuttaminen Hoito aloitetaan yleensä pienimmällä mahdollisella annoksella. Annosta nostetaan tavallisesti 4 7 vuorokauden kuluttua pienimpään hoitoannokseen. Joskus hoitovaste saavutetaan tavanomaista hitaammin, joten lääkehoidon tulisi jatkua pienimmällä hoitoannoksella vähintään 4 6 viikkoa, ennen kuin annosta nostetaan ja vastetta on perusteltua seurata 12 viikkoon asti. Vaikeimmissa masennustiloissa suuremmat masennuslääkeannokset, toisen polven psykoosilääkkeen liittäminen lääkitykseen tai sähköhoito tehostavat hoitovastetta
Vanhusten masennuslääkehoito Masennuslääkehoidon mahdollisilla haittavaikutuksilla on vaikutusta erityisesti iäkkään potilaan depressiolääkkeen valintaan. Serotoniiniselektiiviset ja uudet kaksoisvaikutteiset masennuslääkkeet ovat osoittautuneet yhtä tehokkaiksi kuin trisykliset masennuslääkkeet masennustilan hoidossa ja niiden käyttöön liittyvien haittavaikutusten vähäisemmän määrän vuoksi ne ovat usein ensisijainen valinta iäkkään masennuksen lääkehoidoksi
MASENNUSLÄÄKKEIDEN KEHITTELYTAVOITTEITA terapeuttisen indeksin leventäminen siedettävyyden parantaminen tehon parantaminen interaktioiden vähentäminen
Psykoosilääkehoidon kehitys: Hyoskyamiinivalmisteet Klooripromatsiini Reserpiini Tiaksanteenit, butyrofenonit Klotsapiini Remoksipriidi Toisen polven psykoosilääkkeet Kolmannen polven psykoosilääkkeet: aripipratsoli, bifeprunox
Leucht S et al., Lancet 2009;373:31-41
Tavanomaiset psykoosilääkkeet vanhuksilla korkeampi TD- ja EPS-riski suurannosneurolepteilla deliriumriski asentohypotonia antikolinergia dementoitumisen nopeutuminen dementian käytösoireindikaatiossa vain kolmannes potilaista hyötyy vaikeammissa agitaatio- aggressiooireistoissa ja psykooseissa hoidon kesto 1-2 vuotta, joskus pidempäänkin
Lääkeaineiden antikolinerginen vaikutus 1 0.8 0.6 0.4 Prednisolone Cimetidine Digoxin Dyazide Lanoxin Dipyridamole Theophylline Warfarin Furosemide Nifedipine Isosorbide Codeine 0.2 Captopril Ranitidine 0 Muistihäiriökynnys 2 Atropine equivalents (ng/ml) 2 1 Tune L et al. Am J Psychiatry 1992;149:1393 4 Miller PS et al. Am J Psychiatry 1988;145:342 5
Neuroleptien käyttöön liittyvän TD:n ilmaantuvuus Tavanomaiset neuroleptit Patients with tardive dyskinesia (%) 70 60 50 40 30 20 10 Older adults (Jeste et al. 1998) Young adults (Kane et al. 1988) 51 29 10 5 62 15 0 0 12 24 36 Months
TD:n riski: risperidoni versus haloperidoli Patients with tardive dyskinesia (%) 30 25 20 15 10 5 Risperidone (n=61) Haloperidol (n=61) 0 0 1 3 6 9 Months Peto-Prentice p-value=0.045 Jeste D et al. J Am Geriatr Soc 1999;47:716 19
Pitkän QT-ajan riskitekijöitä
Kääntyvien kärkien kammiotakykardian riskitekijöitä
Psykoosilääkkeiden käyttö, sydänsairaus ja äkkikuolemariski
Käytösoireet Antipsykootit saattavat lisätä aivoverenkierron häiriöitä ja kuolleisuutta dementiapotilailla minkä takia niitä voi käyttää vain vaikeimpien psykoottisten oireiden ja levottomuutena tai aggressiivisuutena ilmenevien käytösoireiden lyhytaikaisessa hoidossa ja tarvetta säännöllisesti arvioiden. Dementiaan liittyvät vaikeat käytösoireet ovat vain risperidonin virallinen käyttöaihe. Risperidoni on tehokas dementiaan liittyvien vaikeiden käytösoireiden hoidossa laitospotilailla. Osa lääkkeiden valmistajista ei suosita lääkevalmisteensa (aripipratsoli, olantsapiini, tsiprasidoni) käyttöä dementiaan liittyvien käytösoireiden hoidossa.
Psykoosilääkkeet tulevaisuudessa Uusia vaikutusmekanismeja: glutamaatti? Lääkehoitojen edelleenkehittäminen painoneutraaleimmiksi, 5-HT1A- ja/tai 5- HT1B-vaikutus