Katsaus Sami Leppämäki psykiatrian dosentti, apulaisylilääkäri HYKS, psykiatrian yksikkö sami.leppamaki@fimnet.fi Neurostimulaatiohoidot tulevaisuuden psykiatriaa Neurostimulaatiohoidoissa aivotoimintaa pyritään muokkaamaan sähkömagneettisella ärsykkeellä. Aivojen sähköhoito (ECT) on ollut käytössä yli 70 vuoden ajan, uudempia hoitomuotoja ovat transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS), vagushermostimulaatio (VNS), syväaivostimulaatio (DBS) sekä magneettikonvulsiohoito (MST). Sähköhoito on muuhun hoitoon reagoimattoman depression käypää hoitoa. Magneettistimulaatiolla voitaneen helpottaa lievän ja keskivaikean masennuksen oireita. Syväaivostimulaatio on kokeellinen hoitomuoto, jota tutkitaan vaikean pakko-oireisen häiriön ja hoitoresistentin depression hoidossa. Muiden neurostimulaatiohoitojen tehosta ei vielä ole riittävää näyttöä. Vertaisarvioitu VV Neurostimulaatio on keskushermoston toimintaan vaikuttamista sähkömagneettisen stimuluksen avulla. Kiinnostus sen käyttöön mielenterveyden häiriöiden hoidossa on lisääntynyt viime vuosien aikana. Perinteisen sähköhoidon rinnalle on uusia hoitomuotoja, kuten magneettistimulaation erilaiset sovellukset sekä implantoitavat laitteet. Aivojen sähköhoito on vaikea-asteisen hoitoresistentin depression käypää hoitoa. Hoito annetaan lyhyessä yleisanestesiassa, 2 3 kertaa viikossa, on yleensä 8 12 hoidon sarjoissa. Sähkö hoito on useimmiten varsin hyvin siedettyä. Kohtalaisen yleistä on kuitenkin anterogradinen amnesia hoitosarjan aikana. Muistiongelmat korjaantuvat hoitosarjan päätyttyä. Toistettu transkraniaalinen magneettistimulaatio (rtms) ei aiheuta kognitiivisia haittoja, se ei myöskään edellytä anestesiaa, koska tavoitteena ei ole konvulsio. Kliinisissä tutkimuksissa toisto-tms:n teho masennuksen hoidossa on varsin hyvä, joissain tutkimuksissa jopa sähköhoidon tasoa. Käytännössä tulokset ovat yleensä hieman heikompia, mikä voi johtua hoidon para metreistä tai lokalisaatiosta. Vagushermostimulaatiota (VNS) on tutkittu hoitoresistentin masennuksen hoidossa, mutta sen tulokset eivät ole vakuuttavia. Syväaivostimulaatio (DBS) on uusi, vielä kokeellinen hoito muoto, jolla on saatu hyvinkin lupaavia tuloksia vaikean pakko-oireisen häiriön ja hoitoresistentin masennuksen hoidossa. Sähköhoidon käyttöä on rajoittanut lähinnä hoidon tarjonta. Se on tutkitusti tehokas muuhun hoitoon reagoimattomaan masennukseen, ja näille potilaille sitä tulisi voida tarjota kaikkialla Tulevaisuudessa transkraniaalisen magneettistimulaation käyttö saattaa lisääntyä, kun hoidon toteutukseen liittyvät ongelmat on saatu ratkaistuksi. Syväaivostimulaatio on hoitomuoto kaikkein vaikeimmin oireileville potilaille muiden hoitojen osoittauduttua tuloksettomiksi. Sähköhoito Vanhin neurostimulaation muoto on aivojen sähköhoito (electroconvulsive therapy, ECT). Se on ollut käytössä yli 70 vuoden ajan ja on edelleen vaikean, etenkin psykoottisen masennuksen perushoito. Sähkökonvulsiohoidon kuvasivat ensimmäisinä italialaiset Cerletti ja Bini 1938 (1). Heidän ensimmäisellä potilaallaan oli ilmeisesti katatoninen skitsofrenia. Hoidon tulokset olivat erinomaisia, joten uusi hoitomuoto levisi kulovalkean lailla. Jo keväällä 1941 Kellokosken ylilääkäri Alivirta toi Suomeen ensimmäisen sähkösokkikojeen sekä hoitoon tarvittavat tiedot ja taidot. 1950-luvulle tultaessa sähköhoito hiljalleen syrjäytti skitsofrenian hoidossa aiemmin käytetyn insuliinikoomaterapian. Samalla sähköhoidon käyttöalue laajeni käsittämään lähes kaikki mahdolliset psyyken sairaudet. Sähköhoito on vuosien varrella kärsinyt esimerkiksi psykokirurgian huonosta maineesta. Asenteissa näkyy myös populaarikulttuurin voima: elokuvassa Yksi lensi yli käenpesän oli vahvan suggestiivisia kohtauksia, jotka muokkasivat yleistä mielipidettä sähköhoitoa vastaan, ja esimerkiksi Yhdysvalloissa sähköhoidon käyt- 2454
Nykyaikainen aivojen sähköhoito on hyvin siedetty. Kirjallisuutta 1 Cerletti U, Bini L. Un nuovo metodo di shockterapia: L elettroshock. Boll Accad Med Roma 1938;64:136 8. 2 UK ECT Review Group. Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361:799 808. 3 Petrides G, Fink M, Husain MM ym. ECT remission rates in psychotic versus nonpsychotic depressed patients: a report from CORE. J ECT 2001;17:244 53 4 Carney MW, Roth M, Garside RF. The diagnosis of depressive syndromes and the prediction of e.c.t. response. Br J Psychiatry 1965;111:659 74. 5 Bailine S, Fink M, Knapp R, Petrides G ym. Electroconvulsive therapy is equally effective in unipolar and bipolar depression. Acta Psychiatr Scand 2010;121:431 6. 6 Versiani M, Cheniaux E, Landeira- Fernandez J. Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in the treatment of bipolar disorder: a systematic review. J ECT 2011;27:153 64. 7 Havaki-Kontaxaki BJ, Ferentinos PP, Kontaxakis VP, Paplos KG, Soldatos CR. Concurrent administration of clozapine and electroconvulsive therapy in clozapine-resistant schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2006;29:52 6. 8 Tharyan P, Adams CE. Electroconvulsive therapy for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD000076. 9 Kellner CH, Tobias KG, Wiegand J. Electrode placement in electroconvulsive therapy (ECT): A review of the literature. J ECT 2010;26:175 80. 10 Sackeim HA, Prudic J, Nobler MS ym. Effects of pulse width and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of electroconvulsive therapy. Brain Stimul 2008;1:71 83. 11 Kellner CH, Knapp RG, Petrides G ym. Continuation electroconvulsive therapy vs pharmacotherapy for relapse prevention in major depression: a multisite study from the Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy (CORE). Arch Gen Psychiatry 2006;63:1337 44. 12 Semkovska M, McLoughlin DM. Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry 2010;68:568 77. 13 Sackeim HA, Prudic J, Fuller R, Keilp J, Lavori PW, Olfson M. The cognitive effects of electroconvulsive therapy in community settings. Neuropsychopharmacol 2007;32:244 54. tö romahti lähes välittömästi elokuvan ensi-illan jälkeen. Tilanne jatkui samanlaisena useita vuosia. Aiheet ja vasta-aiheet Vahvin tutkimusnäyttö on depression sähköhoidosta (2). Vasteen on saanut tutkimuksissa 50 90 % potilaista, myös muuhun hoitoon reagoimattomassa masennuksessa. Sähköhoito on sitä tehokkaampaa, mitä vaikeammasta masennuksesta on kysymys (3). Endogeenisen, psykoottisen depression hyvä vaste sähköhoitoon on tiedetty pitkään (4). Sähköhoito on depressioon yleisesti käytetyistä hoidoista nopeimmin vaikuttava, sillä vastetta voi tulla jo muutaman hoidon jälkeen. Tuoreessa kaksisuuntaisen mielialahäiriön Käypä hoito -suosituksessa (www.kaypahoito.fi) sähköhoito mainitaan bipolaarimasennuksen hoitona lääkeresistenteille potilaille. Vaikuttaa siltä, että bipolaarisesta ja unipolaarisesta depressiosta kärsivät potilaat hyötyvät sähköhoidosta ainakin yhtä usein (5). Bipolaarihäiriön sähkö hoidosta tarvitaan kuitenkin hyvätasoisia, satunnaistettuja ja kontrolloituja hoitotutkimuksia nykyisellään tutkimusnäyttö on, hivenen yllättäenkin, varsin heikko (6). Katatoninen tila, etiologiasta riippumatta, on sähköhoidon käyttöaihe. Skitsofreniassa muuhun hoitoon reagoimattomat deluusiot saattavat joskus taipua sähköhoidossa (7). Mikään yleishoito sähköhoito ei skitsofreniaan kuitenkaan ole. Cochrane-katsauksen mukaan sähköhoitoa voidaan harkita skitsofreniaan, mikäli tarvitaan oireisiin nopeaa helpotusta tai sairaus ei reagoi muuhun hoitoon (8). Vähäistä tutkimusnäyttöä on esimerkiksi Parkinsonin taudin, epilepsian tai pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän sähköhoidosta. Mikäli häiriö kuitenkin on vaikea-asteinen, potilaan elämää invalidisoiva ja muuhun hoitoon reagoimaton, kannattaa harkita ja keskustella potilaan kanssa tästäkin hoitomuodosta. Sähköhoidon absoluuttinen vasta-aihe on kohonnut kallonsisäinen paine, ja tarvittaessa on tehtävä pään TT-kuvaus ennen hoidon aloitusta. Tuore (alle 3 kk) aivotapahtuma ja sydäninfarkti ovat myös vasta-aiheita. Raskaus sen sijaan ei ole absoluuttinen vasta-aihe. Potilaan tietoinen kieltäytyminen sähköhoidosta on luonnollisesti vasta-aihe. Siitä voidaan poiketa vain, mikäli kyse on henkeä uhkaavasta tilasta ja potilaan kieltäytyminen on luonteeltaan psykoottista. Arvio hoidon aloittamisesta ja jatkamisesta tulee aina tehdä yksilöllisesti. Tämä koskee erityisesti potilaita, joilla anestesiaan liittyy suurentunut riski somaattisten sairauksien vuoksi. Toteutus Sähköhoidossa stimulaatio annetaan kallon iholle kahden elektrodin kautta, ja tarkoituksena on saada aikaan sähköinen purkaus aivokuorella ja tämän seurauksena yleistynyt, toonisklooninen lihaskouristus, kestoltaan 15 60 sekuntia. Nykyaikaiseen sähköhoitoon kuuluu humausanestesia ja lihasrelaksaatio. Anesteettina käytetään yleensä metoheksitaalia tai propofolia ja relaksanttina suksinyylikoliinia. Toimenpide on nopea ja hapetuksen ylläpitämiseen riittää maskiventilaatio. Hoidon voi lääkärin valvonnassa antaa koulutettu sairaanhoitaja tämä on käytäntö esimerkiksi Ruotsissa ja yhä useammassa yksikössä Suomessakin. Ärsyke voidaan joko molemmille ohimoille (bitemporaalinen antotapa, BT) tai oikealle ohimolle ja kalotin keskipisteen oikealle puolelle (unilateraalinen oikeanpuoleinen antotapa, RUL). Muitakin elektrodiasetuksia on kokeiltu (frontotemporaalinen, bifrontaalinen), mutta niistä on toistaiseksi vähemmän tutkimustietoa (9). Aiemmin käytetyn siniaaltomuotoisen sähkön tilalla on nykyisin kapeapulssisähkö, joka aiheuttaa vähemmän kognitiivisia haittoja. Pulssileveyttä voi yleensä sähköhoitolaitteissa säätää välillä 0,3 1,5 ms. Hoitosarjan aluksi määritetään usein kouristuskynnys antamalla ärsykkeitä kasvavin annoksin, kunnes saadaan aikaan yleistynyt konvulsio. Kouristuskynnyksen määritys ei sinänsä ole terapeuttista, vaan sen avulla määritetään hoitoannos. Elektrodiasetuksen mukaan annos on joko 6 kertaa kouristuskynnys (RUL) tai 1,5 2,5 kertaa kouristuskynnys (BT). Näillä annoksilla hoitomuodot ovat teholtaan rinnasteisia, mutta RUL-asetukseen (etenkin yhdistettynä ultrakapeaan, 0,3 ms:n levyiseen pulssiin) liittyy vähemmän kognitiivisia haittoja (10). Vähäisempien haittojen vuoksi hoitosarja kannattaa yleensä aloittaa unilateraalisesti. Sen vaste saattaa tulla jonkin verran hitaammin kuin bitemporaalisen, joskus vasta 5 6 hoidon jälkeen. Nopeaa vastetta tarvittaessa (esim. itsetuhoinen potilas) on perusteltua aloittaa hoito heti bitemporaalisesti. Katatoniassa sekä endo- 2455
katsaus 14 Andrade C, Shaikh SA, Narayan L, Blasey C, Belanoff J. Administration of a selective glucocorticoid antagonist attenuates electroconvulsive shock-induced retrograde amnesia. J Neural Transm 2012;119:337 44. 15 Dwork AJ, Christensen JR, Larsen KB ym. Unaltered neuronal and glial counts in animal models of magnetic seizure therapy and electroconvulsive therapy. Neuroscience 2009;164:1557 64. 16 Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1985;8437:1106 7. 17 Höflich G, Kasper S, Hufnagel A, Ruhrmann S, Möller H-J. Application of transcranial magnetic stimulation in treatment of drug-resistant major depression a report of two cases. Hum Psychopharmacol 1993;8:361 5. 18 Mervaala E, Julkunen P, Määttä S, Könönen M. Transkraniaalinen magneettistimulaatio. Suom Lääkäril 2009;64:1979 84. 19 Slotema CW, Blom JD, Hoek HW, Sommer IE. Should we expand the toolbox of psychiatric treatment methods to include Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rtms)? A meta-analysis of the efficacy of rtms in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 2010;71:873 84. 20 George MS, Post RM. Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation for acute treatment of medication-resistant depression. Am J Psychiatry 2011;168:356 64. 21 Schutter DJ. Antidepressant efficacy of high-frequency transcranial magnetic stimulation over the left dorsolateral prefrontal cortex in double-blind sham-controlled designs: a meta-analysis. Psychol Med 2009;39:65 75. 22 Allan CL, Herrmann LL, Ebmeier KP. Transcranial magnetic stimulation in the management of mood disorders. Neuropsychobiology 2011;64:163 9. 23 Schutter DJ. Quantitative review of the efficacy of slow-frequency magnetic brain stimulation in major depressive disorder. Psychol Med 2010;40:1789 95. 24 Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A; Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol 2009;120:2008 39. 25 O Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG ym. Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2007;62:1208 16. 26 Keshtkar M, Ghanizadeh A, Firoozabadi A. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for the treatment of major depressive disorder, a randomized controlled clinical trial. J ECT 2011;27:310 4. geenisessä, psykoottisessa depressiossa bitemporaalinen antotapa on tehokkain. Mikäli unilateraalinen anto ei tuo tehoa kuuden hoidon jälkeen, on syytä harkita antotavan vaihtoa. Hoitosarja kestää yleensä 8 12 kertaa, yksilöllisesti vasteen mukaan arvioituna. Tavoitteet ja hoidon linjat ovat depressiota hoidettaessa samat kuin muissakin hoitomuodoissa: ensisijaisesti pyritään masennuksesta toipumiseen tai ainakin oirevasteeseen. Kuten lääkehoidon, myös sähköhoidon teho yleensä hiipuu ajan mittaan ja masennuksen uusiutuminen on tavallista. Sähköhoidon jälkeinen estohoito toteutetaan yleensä lääkkein, mutta mikäli lääkehoito ei ole tarpeeksi tehokasta, myös sähköhoitoa voi käyttää ylläpitohoitoon. Ylläpitohoidossa potilas käy saamassa yhden hoidon 2 7 viikon välein, tyypillisimmin kerran kuukaudessa. Ylläpitosähköhoito vastaa teholtaan lääkehoitoa (11). Haitat Nykyaikainen sähköhoito on hyvin siedettyä. Yleisimmät haittavaikutukset ovat lihaskipu, päänsärky ja huimaus. Hoitosarjan aikana osalla potilaista ilmenee anterogradista amnesiaa, mutta se korjaantuu hoitosarjan päättymisen jälkeen, yleensä parissa päivässä tai ainakin kahdessa viikossa (12). Kognitiiviset haitat yhdistyvät vahvimmin bitemporaaliseen antotapaan ja siniaaltomuotoiseen sähköön (13). Pelätyin haitta on elämäkertamuistin, episodisen muistin pyyhkiytyminen pois, mutta nykyisellä tavalla annettuna sähköhoidon ei ole osoitettu tällaista aiheuttavan. Haittavaikutusten minimoiminen on ensiarvoisen tärkeää ja uusi keinoja muistiongelmien hoitoon etsitään. Yksi tulevaisuuden mahdollisuus ovat glukokortikoidiantagonistit, jotka vaikuttavat vähentävän muistiongelmia koeeläimillä (14). Sähköhoito ei myöskään aiheuta aivovauriota rakenteellisia muutoksia ei ole tutkimuksissa todettu (15). Transkraniaalinen magneettistimulaatio Magneettikenttää käyttämällä voidaan hyödyntää sähkömagneettista induktiota kallon aiheuttaman vastuksen ohittamiseksi. Näin voidaan käyttää pienempää, subkonvulsiivista sähkövirtaa, joka depolarisoi (tai hyperpolarisoi) paikallisesti hermosolut. Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) kehitettiin 25 vuotta sitten (16) ja muutamaa vuotta myöhemmin sitä jo kokeiltiin depression hoitona (17). Menetelmästä on monia diagnostisia ja hoidollisia sovelluksia (18). Toistettavaa transkraniaalista magneettistimulaatiota (rtms) on tutkittu useimpien mielenterveyden häiriöiden hoitona, esimerkiksi skitsofrenian negatiivisiin oireisiin ja pakkooireiseen häiriöön (19). Masennuksen hoidossa käytetään nykyisin toistettavaa transkraniaalista magneettistimulaatiota joko korkeataajuuksisena (10 20 Hz), stimuloivana (depolarisoivana) tai matalataajuuksisena (1 Hz), inhiboivana (hyperpolarisoivana). Vahvin näyttö on korkeataajuuksisesta rtms:sta annettuna vasemman dorsolateraalisen prefrontaalikorteksin (DLPFC) alueelle. Hoito kestää tyypillisesti 20 40 minuuttia (3 000 6 000 pulssia), viitenä päivänä viikossa, useiden viikkojen ajan (20). Hoidon voi antaa myös sairaanhoitaja. Tuoreen meta-analyysin mukaan korkeataajuuksisen rtms:n teho depression hoidossa (verrattuna lumestimulaatioon) on samaa tasoa kuin masennuslääkkeiden tai jopa parempi (efektikoko 0,4 0,64) (19,21,22). Yhdysvalloissa korkeataajuuksinen rtms hyväksyttiin depression hoitoon 2008. Matalataajuuksinen rtms oikean dorsolateraalisen prefrontaalikorteksin päälle on depression hoidossa lumesimulaatiota tehokkaampaa ja mahdollisesti jopa yhtä tehokasta kuin korkeataajuuksinen (23). Lisäksi matalataajuuksinen rtms vaikuttaisi olevan hieman paremmin siedettyä kuin korkeataajuuksinen (24). Toistettava transkraniaalinen magneettistimulaatio on yleensä erittäin hyvin siedettyä. Yleisin haittavaikutus on päänahan paikallinen kipu. Kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäneiden osuus on pieni, jopa alle 5 % (25). Mahdollisena, joskin varsin harvinaisena haittavaikutuksena on myös konvulsio. Nykyisiä hoitomalleja käytettäessä sen riski on pieni, mutta ei olematon. Vertailevissa tutkimuksissa sähköhoito vaikuttaa tehokkaammalta kuin transkraniaalinen magneettistimulaatio kummallakaan tavalla annettuna (26,27), mutta myös samansuuruisia vasteosuuksia on raportoitu (28). Korkea- ja matalataajuuksinen rtms on myös yhdistetty (29), mutta se ei näytä tuovan merkittävää lisähyötyä. rtms-tutkimuksissa tuloksissa on melko lailla 2456
27 Hansen PE, Ravnkilde B, Videbech P ym. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation inferior to electroconvulsive therapy in treating depression. J ECT 2011;27:26 32 28 Grunhaus L, Schreiber S, Dolberg OT, Polak D, Dannon PN. A randomized controlled comparison of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation in severe and resistant nonpsychotic major depression. Biol Psychiatry 2003;53:324 31. 29 Fitzgerald PB, Benitez J, de Castella A, Daskalakis ZJ, Brown TL, Kulkarni J. A randomized, controlled trial of sequential bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression. Am J Psychiatry 2006;163:88 94. 30 Herwig U, Padberg F, Unger J, Spitzer M, Schönfeldt-Lecuona C. Transcranial magnetic stimulation in therapy studies: examination of the reliability of standard coil positioning by neuronavigation. Biol Psychiatry 2001;50:58 61. 31 Ahdab R, Ayache SS, Brugières P, Goujon C, Lefaucheur JP. Comparison of standard and navigated procedures of TMS coil positioning over motor, premotor and prefrontal targets in patients with chronic pain and depression. Neurophysiol Clin 2010;40:27 36. 32 Fitzgerald PB, Hoy K, McQueen S ym. A randomized trial of rtms targeted with MRI based neuronavigation in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacol 2009;34:1255 62. 33 Kosel M, Frick C, Lisanby SH, Fisch HU, Schlaepfer TE. Magnetic seizure therapy improves mood in refractory major depression. Neuropsychopharmacol 2003;28:2045 8. 34 Kayser S, Bewernick BH, Grubert C, Hadrysiewicz BL, Axmacher N, Schlaepfer TE. Antidepressant effects of magnetic seizure therapy and electroconvulsive therapy, in treatment-resistant depression. J Psychiatr Res 2011;45:569 76. 35 Lisanby SH, Luber B, Schlaepfer TE, Sackeim HA. Safety and feasibility of magnetic seizure therapy (MST) in major depression: randomized within-subject comparison with electroconvulsive therapy. Neuropsychopharmacol 2003;28:1852 65. 36 Conway CR, Sheline YI, Chibnall JT ym. Brain blood-flow change with acute vagus nerve stimulation in treatment-refractory major depressive disorder. Brain Stimul 2012;5:163 71. 37 Sackeim HA, Rush AJ, George MA ym. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depression: efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology 2001;25:713 28. 38 Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA ym. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry 2005;58:347 54. vaihtelua, joka ilmeisesti liittyy moneen tekijään: pulssitaajuuteen, pulssien määrään sekä lokalisaatioon. Aiemmin paljon käytetty 5 sentin menetelmä (kaksi sormenleveyttä motoriselta korteksilta anteriorisesti) stimulaatiokohdan löytämiseksi saattaa johtaa jopa kolmasosalla potilaista siihen, että ärsyke ei kohdennukaan oikeaan paikkaan (30), vaan pari senttiä liian posteriorisesti (31). Yksilöllinen, neuronavigaatioon (18) perustuva hoitokohdan etsintä johti parempaan hoitotulokseen satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa depressiopotilailla (32). Toistettava transkraniaalinen magneettistimulaatio on lupaava ja turvallinen hoitomuoto depressioon. Aktiivinen tutkimustyö johtanee optimaalisten hoitoparadigmojen selventymiseen lähivuosien aikana. Yhtenä kiinnostuksen kohteena on depression ylläpitohoito. Magneettikonvulsiohoito Transkraniaalisen magneettistimulaation mahdollisena haittavaikutuksena mainitaan konvulsio. Kekseliäät tutkijat ovat tästä johtuneet miettimään, voisiko magneettistimulaatiolla aiheutettu konvulsio olla terapeuttinen. Ihmiselle annettiin magneettikonvulsiohoitoa (magnetic seizure therapy, MST) ensimmäisen kerran vuonna Bernissä vuonna 2000 (33). Tutkimukset depressiopotilailla ovat alustavasti osoittautuneet lupaaviksi. Magneettikonvulsiohoidon teho vaikuttaisi vastaavan sähköhoidon tehoa, mutta kognitiiviset haittavaikutukset ovat vähäisemmät (34). Tutkimuksissa potilaat ovat heränneet anestesiasta nopeammin ja orientaatio on palannut lyhyemmässä ajassa kuin sähköhoidon jälkeen (35). Magneettikonvulsiohoito on mielenkiintoinen uusi hoitomuoto, josta tutkimusnäyttö on kuitenkin vielä varsin vähäinen. Vagushermostimulaatio Vagushermostimulaatio (vagus nerve stimulation, VNS) kehitettiin alun perin partiaalisen epilepsian lisähoidoksi. Varsinainen VNS-laite implantoidaan rintakehän ihon alle. Laitteesta viedään johto vasemman kiertäjähermon ympärille kaulan alaosaan. Hoitomuoto on varsin turvallinen, yleisin kuvattu haittavaikutus on äänen käheys. Yhdysvalloissa FDA hyväksyi vagushermostimulaation muuhun hoitoon reagoimattoman masennustilan hoitoon 2005. Mekanismia jolla vagushermostimulaatio lievittää masennusoireita ei tunneta. Tiedetään kuitenkin, että kiertäjähermon stimulaatio lisää masennuspotilaiden aivojen alueellista verenvirtausta (36). Avoimessa 10 viikon pilottitutkimuksessa 60 potilaan vasteen seurannassa käytettiin Hamiltonin masennusasteikkoa (HDRS). Masennusoireiden väheneminen ainakin puoleen todettiin 30 %:lla potilaista (37). Kymmenen viikon satunnaistetussa, lumestimulaatiokontrolloidussa tutkimuksessa oli mukana 235 potilasta (38). Aktiivihoidossa vasteen sai 15 % ja lume hoidossa 10 % potilaista (HDRS); ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Avoimissa seurannoissa vagushermostimulaation hyöty näyttää lisääntyvän ajan myötä. Vuoden kuluttua vasteen saaneita oli yhdessä tutkimuksessa 27 % (39) ja toisessa 44 % (40). Jälkimmäisessä tutkimuksessa seuranta jatkui toisenkin vuoden, jolloin vasteen saaneiden potilaiden osuus oli vielä 42 %. Suomessa vagushermostimulaatiota ei ole käytetty masennuksen hoidossa eikä sen teho tutkimustenkaan perusteella vaikuta riittävältä hoidon ottamiseksi kliiniseen käyttöön (41). Syväaivostimulaatio Aivojen syvien osien sähköstimulaatio on yksi vaihtoehto neurologisten liikehäiriöiden, esimerkiksi Parkinsonin taudin hoitoon (42). Psykiatriassa on tutkittu vaikeimpien masennustilojen ja pakko-oireiden syväaivostimulaatiota (deep brain stimulation, DBS). Stimulaatio on molemminpuolista. Kalloon porataan kaksi reikää, joiden kautta elektrodit viedään stimuloitavaan kohtaan. Laitteen akku asennetaan yleensä rintakehän ihon alle. Korkeataajuuksisella stimulaatiolla saadaan aikaan jatkuva depolarisaatio hyvin pienelle, tarkasti rajatulle alueelle. Syväaivostimulaatio depression hoidossa Vaikean, hoitoresistentin depression hoidossa on syväaivostimulaatiolla saatu lupaavia tuloksia. Useita stimulaatiokohteita on kokeiltu, mutta kolmea on tutkittu eniten: subkallosaalinen, anteriorinen cingulum (Brodmanin alue 25, CG25), ventraalinen capsula/ventraalinen striatum (VC/VS) ja nucleus accumbens (NAcc) Havainto anteriorisen cingulumin yliaktiivisuudesta depressiopotilailla johti Toronton tut- 2457
katsaus 39 Rush AJ, Sackeim HA, Marangell LB ym. Effects of 12 months of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression: a naturalistic study. Biol Psychiatry 2005;58:355 63. 40 Nahas Z, Marangell LB, Husain MM ym. Two-year outcome of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment of major depressive episodes. J Clin Psychiatry 2005;66:1097 104. 41 Kaila M, Lehtonen M-L, Kärkkäinen M, Tiihonen J. Vagushermostimulaattori hoitoresistentin depression hoidossa. Suom Lääkäril 2008;63:271 3. 42 Haapaniemi T, Erola T, Heikkinen E. Milloin Parkinsonin tautiin harkitaan leikkaushoitoa? Suom Lääkäril 2007;62:395 400. 43 Kennedy SH, Giacobbe P, Rizvi SJ ym. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. Am J Psychiatry 2011;168:502 10. 44 Malone DA Jr, Dougherty DD, Rezai AR ym. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2009;65:267 75. 45 Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A ym. Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010;67:110 6. 46 Laitinen LV. Psychosurgery today. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1988;44:158 62. 47 Gabriëls L, Nuttin B, Cosyns P. Applicants for stereotactic neurosurgery for psychiatric disorders: role of the Flemish advisory board. Acta Psychiatr Scand 2008;117:381 9. 48 Mallet L, Polosan M, Jaafari N ym. Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. N Engl J Med 2008;359:2121 34. 49 Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA ym. The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS): Part I. Development, use, and reliability. Arch Gen Psychiatry 1989;46:1006 11. 50 Greenberg BD, Malone DA, Friehs GM ym. Three-year outcomes in deep brain stimulation for highly resistant obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacol 2006;31:2384 93. 51 Nuttin BJ, Gabriëls LA, Cosyns PR ym. Long-term electrical capsular stimulation in patients with obsessive-compulsive disorder. Neurosurgery 2003;52:1263 72. 52 Hamani C, Richter E, Schwalb JM, Lozano AM. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson s disease: a systematic review of the clinical literature. Neurosurgery 2005;56:1313 21. 53 Rabins P, Appleby BS, Brandt J ym. Scientific and ethical issues related to deep brain stimulation for disorders of mood, behavior, and thought. Arch Gen Psychiatry 2009;66:931 7. kimusryhmän kohdentamaan stimulaation sinne. Kahdenkymmenen potilaan seurannassa (3 6 vuotta) viimeisessä mittauksessa hoitovasteen saaneiden osuus oli edelleen 64 % (HDRS, 50 %:n lasku) (43). Ventraalisen capsulan ja striatumin stimulointi perustuu kokemuksiin psykokirurgisista interventioista. Tutkimusryhmä Clevelandista on julkaissut seurantatutkimuksen 15 depressiopotilaasta (seuranta-aika 6 kk 4 v). Hoitovaste todettiin kuuden kuukauden kohdalla 40 %:lla ja viimeisellä seurantakäynnillä 53 %:lla potilaista (44). Nucleus accumbensin osuus mielihyväjärjestelmässä tekee siitä melko luontevan stimulaatiokohteen depressiossa, jossa mielihyvän puute, anhedonia, on yksi pääoireista. Thomas Schlaepferin vetämä Bonnin yliopistosairaalan tutkimusryhmä on julkaissut raportin kymmenen depressiopotilaan sarjasta (45). Vuoden seurannan jälkeen viisi potilasta oli saanut hoito vasteen Hamiltonin asteikolla arvioituna. Syväaivostimulaatio pakkooireisen häiriön hoidossa Pakko-oireinen häiriö on vaikea-asteisena yksi hoitoresistenteimmistä mielenterveyden häiriöistä. Psykokirurgiaa on käytetty vaikean pakko-oireisen häiriön hoidossa vuosikymmeniä, ja etenkin anteriorista kapsulotomiaa (46) käytetään edelleen. Leuvenissa Belgiassa kapsulotomia on vaihtoehtoinen hoito, jota tarjotaan niille pakko-oireisille potilaille, joille syväaivostimulaatio ei sovi (47). Suurimmassa julkaistussa ja ainoassa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (vaihtovuoroinen tutkimusasetelma) stimulaatiokohteena oli kuitenkin subtalaaminen tumake. Tutkimuksessa oli yhteensä 18 potilasta, joista yksi vetäytyi tutkimuksesta ennen satunnaistamista (48). Hoitovasteen mittarina käytettiin vähintään 25 %:n laskua pakko-oirepisteissä Yale Brownin pakko-oireasteikolla (Y-BOCS) (49). Kolmen kuukauden kohdalla 75 % potilaista oli saanut hoitovasteen. Vakavia haittavaikutuksia oli 15 yhteensä 11 potilaalla, joukossa yksi kallonsisäinen verenvuoto ja kaksi vakavaa infektiota. Useimmissa muissa tutkimuskeskuksissa stimulaatiokohteena on ollut ventraalinen capsula tai striatum, tarkemmin capsula internan etuosa (AL/IC). Kolmen vuoden seurantatutkimuksessa hoitovasteen sai neljä potilasta kahdeksasta, kun vasteeksi määriteltiin Y-BOCSpistemäärän vähintään 35 %:n lasku (50). Kun vasteeksi katsottiin vähintään 25 %:n lasku, hoito vasteen sai kuusi potilasta kahdeksasta. Haittavaikutuksina ilmeni yksi oireeton verenvuoto, yksi kouristuskohtaus sekä hypomaanista oireilua yhdellä potilaalla. Capsula internan etuosaa on stimuloitu myös Leuvenin yliopistoklinikassa, ja lähes kahden vuoden seurannassa puolet potilaista sai hoitovasteen (n = 6) (51). Parkinson-potilailla syväaivostimulaatioon liittyy 1 2 %:n riski vakaviin komplikaatioihin (kuolema, kallonsisäiset verenvuodot) (52). Psykiatrisin perustein tehdyissä toimenpiteissä riskit todennäköisesti eivät ole ainakaan merkittävästi vähäisempiä, ja tämä on otettava huomioon potilasvalinnassa. Syväaivostimulaatio on varattava vain vaikeimmin oireileville potilaille, jotka eivät ole hyötyneet muista hoidoista. Eettiset linjaukset on pidettävä jatkuvasti mielessä (53). Psykiatrisin perustein syväaivostimulaatio on edelleen kokeellinen hoitomuoto. Suomessa on tähän mennessä tehty neljä syväaivostimulaatiotoimenpidettä pakko-oireisille potilaille, kaksi Helsingissä ja kaksi Tampereella. Muut stimulaatiohoidot Erilaisten neurostimulaatiohoitojen määrä lisääntyy nopeasti (54), ja jo olemassa olevia hoito muotoja pyritään kehittämään. Esimerkiksi syvämagneettistimulaatiossa (DTMS) stimuloidaan H:n muotoisella kelalla aivokudosta syvemmältä, mutta samalla stimulaatio leviää laajemmalle. Korkeataajuuksisella (20 Hz) stimulaatiolla on saatu hoitoresistenttiä depressiota sairastavien potilaiden oireita lievittymään, mutta tuloksia voi vielä pitää hyvin alustavina (55,56). Aivojen sähköstimulaatiota hyvin heikolla sähkövirralla (1 2 ma) on tutkittu jo 1960-luvulta alkaen. Depressiopotilailla suora transkraniaalinen stimulaatio (transcranial direct current stimulation, tdcs) lievittää masennusoireita enemmän kuin lumestimaatio (57,58), joskaan kaikissa tutkimuksissa ei ole saatu eroa esiin (59). Kraniaalista sähköstimulaatiota (cranial electrical stimulation, CES) on tutkittu ainakin ahdistuksen ja päänsäryn hoitona (60), mutta ei depressiopotilailla. Tulevaisuudessa neurostimulaatioon saatetaan käyttää esimerkiksi ultraääntä (focused 2458
54 Rosa MA, Lisanby SH. Somatic treatments for mood disorders. Neuropsychopharmacol 2012;37:102 16. 55 Levkovitz Y, Harel EV, Roth Y ym. Deep transcranial magnetic stimulation over the prefrontal cortex: evaluation of antidepressant and cognitive effects in depressive patients. Brain Stimul 2009;2:188 200. 56 Levkovitz Y, Sheer A, Harel EV ym. Differential effects of deep TMS of the prefrontal cortex on apathy and depression. Brain Stimul 2011;4:266 74. 57 Boggio PS, Rigonatti SP, Ribeiro RB ym. A randomized, double-blind clinical trial on the efficacy of cortical direct current stimulation for the treatment of major depression. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11:249 54. 58 Loo CK, Alonzo A, Martin D, Mitchell PB, Galvez V, Sachdev P. Transcranial direct current stimulation for depression: 3-week, randomised, sham-controlled trial. Br J Psychiatry 2012;200:52 9. 59 Loo CK, Sachdev P, Martin D, Pigot M, Alonzo A, Malhi GS, Lagopoulos J, Mitchell P. A double-blind, shamcontrolled trial of transcranial direct current stimulation for the treatment of depression. Int J Neuropsychopharmacol 2010;13:61 9. 60 Klawansky S, Yeung A, Berkey C, Shah N, Phan H, Chalmers TC. Meta-analysis of randomized controlled trials of cranial electrostimulation. Efficacy in treating selected psychological and physiological conditions. J Nerv Ment Dis 1995;183:478 84. 61 Rohan M, Parow A, Stoll AL ym. Low-field magnetic stimulation in bipolar depression using an MRIbased stimulator. Am J Psychiatry 2004;161:93 8. 62 Covington HE 3rd, Lobo MK, Maze I ym. Antidepressant effect of optogenetic stimulation of the medial prefrontal cortex. J Neurosci 2010;30:16082 90. 63 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Psykiatriyhdistyksen asettama työryhmä. Depressio. Käypä hoito -suositus (päivitetty 21.10.2010). http:// www.kaypahoito.fi/web/kh/ suositukset/naytaartikkeli/tunnus/ hoi50023 ultra sound, FUS), lähi-infrapunavaloa (near infrared light therapy, NIR), heikkokenttämagneettia (61) tai jopa näkyvää valoa (optogeneettinen stimulaatio) (62). Lopuksi Neurostimulaatiohoidot ovat tulleet jäädäkseen, osaksi vaikeimpien mielenterveyden häiriöiden hoitoa. Syväaivostimulaatio ja vagushermostimulaatio ovat kokeellisia hoitomuotoja, mutta etenkin syväaivostimulaatio vaikuttaa lupaavalta hoidolta sekä vaikeaan pakko-oireiseen häiriöön että hoitoresistenttiin depressioon. Sähköhoito on vakiinnuttanut asemansa depression hoitona. Transkraniaalinen magneettistimulaatio etsii vielä paikkaansa, mutta sen merkitys lisääntynee, etenkin laajan aihealueen takia. Neurostimulaatiohoitojen saatavuudessa Suomi on jäljessä muita Pohjoismaita, ja English summary www.laakarilehti.fi > in english Neurostimulation treatments the future psychiatry? maamme sisälläkin on huomattavan suurta paikallista vaihtelua. Sähköhoito on tehokas oirekuvaltaan vaikean tai hoitoresistenttiin depressioon, ja sitä tulee harkita, jos lääkehoito ei ole tehonnut tai muuten tarvitaan nopeatehoista hoitoa esimerkiksi itsemurhavaaran vuoksi (63). Neurostimulaatiohoidot edellyttävät erityisosaamista, joten sekä tutkimuksellisesta näkökulmasta että hoidon tasalaatuisuuden varmistamiseksi olisi suotavaa, että hoidot keskitettäisiin omiin erikoisyksiköihin. Miniminä voisi pitää, että jokaisesta yliopistosairaalasta löytyisi neuro stimulaatiohoitoihin erikoistunut yksikkö ja lisäksi ainakin väestöpohjaltaan suurissa keskussairaaloissa olisi mahdollisuus ainakin sähkö hoitoihin, tulevaisuudessa ehkä myös magneettistimulaatioihin. n sidonnaisuudet Sami Leppämäki: Konsultointipalkkio (Eli Lilly/Advisory Board), luentopalkkio (GSK), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Janssen Cilag/ Tervemedia). 2459
ENGLISH SUMMARY Sami Leppämäki M.D., Ph.D., Associate Chief Physician Psychiatric Unit, Helsinki University Central Hospital E-mail: sami.leppamaki@fimnet.fi Neurostimulation treatments the future psychiatry? Neurostimulation treatments modify the action of the central nervous system using electromagnetic stimuli. Interest in these treatment modalities has rocketed during the past few years. Electroconvulsive therapy (ECT) has been used for more than seventy years. It is still considered the treatment of choice for severe, treatment-resistant depression. In addition, ECT is used in catatonia and sometimes in difficult-to-treat schizophrenia. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) is a promising new possibility for treatment of depression. Compared to ECT, there is no need for anaesthesia and rtms is generally better tolerated, with fewer cognitive side effects. The efficacy of rtms in depression is nearly comparable to ECT in clinical studies, but in practice results do not seem to be so good, which may be due to differing treatment protocols and localization of the treatment. In magnetic seizure therapy (MST), a convulsion is induced using high-frequency magnetic stimulation. The efficacy of MST is equivalent to that of ECT, but with fewer cognitive side effects. However, clinical studies are small and thus still preliminary. Vagus nerve stimulation (VNS) has been approved by the FDA for treatment-resistant depression (TRD). It is well tolerated but the evidence of its efficacy in treatment of depression is not convincing. Deep brain stimulation (DBS) has been used for two decades in the treatment of movement disorders, especially Parkinson s disease. In psychiatry, it is currently being studied in TRD and treatmentresistant obsessive-compulsive disorder (OCD). In these most severely affected patients, DBS shows promising results, with response rates between 50 and 75%. Neurostimulation treatments are an important addition to psychiatric treatments. ECT should be a routine treatment for TRD and TRD-patients should be given the option of receiving ECT. In the future, TMS may become as widely used. DBS should be reserved for the most severely ill patients. 2459a