KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä DUODECIM 2005;121(12):1342 52 Ajanmukainen suositusteksti näytönastekatsauksineen ja täydellisine viiteluetteloineen on saatavilla Lääkärin CD:ltä tai osoitteista www.kaypahoito.fi ja www.terveysportti.fi. Tämä liite sisältää suositustekstin ja lyhennetyt viitteet. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kahden vuoden välein elektronisina, keskeiset muutokset kerrotaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet kerrotaan elektronisissa versioissa. Hoitosuositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste, luotettavuus, arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetistä saatavalla valmiilla palautelomakkeella tai lähettämällä se osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin.
Käypä hoito -suositus SUOMEN LASTENNEUROLOGINEN YHDISTYS RY:N JA SUOMEN NEUROLOGINEN YHDISTYS RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Suosituksen keskeinen sanoma on hengenvaarallinen hätätilanne, joka vaatii välitöntä hoitoa. Yli viisi minuuttia kestänyttä epileptistä kohtausta on hoidettava kuten uhkaavaa status epilepticusta. Hoitovaste heikkenee kohtauksen pitkittyessä; ennusteeseen voidaan vaikuttaa mahdollisimman tehokkaalla varhaisella hoidolla. Kuolleisuus ja vammautumisen riski lisääntyvät, kun epileptinen kohtaus on kestänyt yli 30 minuuttia. Ensi ja toisen vaiheen lääkehoitoon vastaamattoman status epilepticuksen arvioinnissa ja hoidossa on hyötyä EEG-tutkimuksesta. Pitkittyneen epileptisen kohtauksen etiologia on selvitettävä. Kolmannen vaiheen tehokas hoito on riittävän syvä anestesia EEG-monitorointia hyödyntäen paikassa, jossa verenkierron seuranta ja ventilaattorihoito ovat mahdollisia toteuttaa (tehotai valvontaosasto). Status epilepticuksen ilmaantuvuutta voidaan vähentää epilepsian tehokkaalla hoidolla. Tavoitteet Antaa yhteinen hoitosuositus lapsille ja aikuisille. Kuvata toimiva hoitoketju ensihoidosta tehoosastolle. Kohderyhmät Lasten ja aikuisten pitkittyneiden epileptisten kohtausten välittömään ensihoitoon ja kuljetukseen osallistuvat työntekijät ja perusterveydenhuollon henkilökunta sekä status epilepticusta erikoissairaanhoidossa hoitavat lääkärit ja muut työntekijät. Aiheen rajaus Vastasyntyneiden (alle kuukauden ikäisten) kohtausoireet on rajattu tämän suosituksen ulkopuolelle, koska niiden etiologia, ennuste ja hoito ovat oleellisesti erilaiset kuin muissa ikäryhmissä. Määritelmät Epileptinen kohtaus on poikkeavan purkauksellisen aivosähkötoiminnan seurauksena ilmenevä ohimenevä aivotoiminnan häiriö [1]. Epilepsia on taipumus saada toistuvasti epileptisiä kohtauksia ilman erityisiä altistavia tekijöitä. Status epilepticus on tila, jossa epileptinen kohtaus kestää yli 30 minuuttia tai kohtaukset toistuvat niin tiheästi, että potilas ei toivu niiden välillä. Yli viisi minuuttia kestänyttä pitkittynyttä epileptistä kohtausta pidetään uhkaavana status epilepticuksena. Kun kyseessä on vaikeahoitoinen epilepsia, voidaan tarvittaessa yhdessä hoitavan lääkärin kanssa sopia yksilöllisesti myös muista kriteereistä, joiden perusteella potilaan tilannetta pidetään uhkaavana status epilepticuksena. Esiintyvyys Ensihoitojärjestelmän aktivointiin johtavia, pitkittyneitä tai odottamattomissa tilanteissa ilmeneviä kouristuskohtauksia ilmenee Suomessa noin neljä tuhatta asukasta kohti vuo- Duodecim 2005;121:1342 52 Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
dessa. Näistä osa on jo loppunut ensihoitajien saapuessa paikalle. Sairaalahoitoon johtavan status epilepticuksen vuosittainen ilmaantuvuus on noin 0,2/1 000 [2 4] C, ja se on suurimmillaan lapsuusiässä ja ikääntyneillä. Eri tutkimusten mukaan 30 60 %:lla status epilepticus -potilaista on aiemmin diagnosoitu epilepsia [4]. Pitkittyneen epileptisen kohtauksen ennuste Valtaosa epileptisistä kohtauksista lienee lyhyitä (1 4 minuuttia) [5, 6] C ja loppunee ilman erityistoimenpiteitä. Epileptisen kohtauksen kestettyä yli viisi minuuttia riski status epilepticuksen kehittymiseen lienee merkittävä [3, 6] C. Status epilepticuksen kestettyä yli 30 minuuttia kuolleisuus lisääntynee [7, 8] C. Kuolleisuus status epilepticukseen näyttäisi olevan 30 päivän aikana kohtauksen loppumisen jälkeen keskimäärin 20 % [2 4] C. Kuolleisuus lienee lapsilla (0 3 %) merkittävästi pienempi kuin aikuisilla [3, 4] C ja suurin ikääntyneillä (38 %) [4]. Status epilepticuksesta toipuneilla on todettu vaihteleva määrä jälkioireita (neurologisia löydöksiä, kognitiivisia häiriöitä, aivoatrofiaa ja epilepsiaa). Usein on kuitenkin vaikeaa tai mahdotonta erottaa, mitkä jälkioireista ovat seurausta status epilepticuksesta ja mitkä liittyvät status epilepticuksen aiheuttaneeseen etiologiseen tekijään. Etiologia Etiologiasta riippumatta status epilepticuksen oireenmukainen hoito annetaan samojen periaatteiden mukaisesti. Etiologian selvittämiseen ja etiologian mukaiseen hoitoon on syytä paneutua, sillä potilaan iän lisäksi status epilepticuksen ennusteeseen vaikuttaa merkittävästi sen etiologia, joka on erilainen lapsilla ja aikuisilla [9, 10]. Aikuisilla yleisimmät syyt ovat epilepsian huono hoitotasapaino (pienet lääkeainepitoisuudet), aiemmat neurologiset sairaudet ja akuutit symptomaattiset syyt kuten aivoverenkierron häiriöt ja vakavat rytmihäiriöt (kammiotakykardia ja -värinä), jotka voivat anoksian kautta laukaista pitkittyneen kouristuskohtauksen [10], (taulukko 1). TAULUKKO 1. Status epilepticuksen etiologia ja tilaan liittyvä kuolleisuus lapsilla [9] ja aikuisilla [10] eräissä aineistoissa. Etiologia % tapauksista Lapset [9] Aikuiset [10] Kuolleisuus (% 30 vrk:ssa) % tapauksista Kuolleisuus (% 30 vrk:ssa) Idiopaattinen 23 0 3 25 Aiempi neurologinen sairaus 20 0 25 14 Aivoverenkierron häiriöt 0 0 22 33 Aivoverenvuoto 0 0 1 0 Anoksia 0 0 5 71 Hypoksia 3 0 13 53 Aivokasvain 0 0 7 30 Tapaturma 0 0 3 25 Keskushermostoinfektiot 12 0 3 0 Infektio, kuume 37 0 7 10 Aineenvaihdunnalliset syyt 5 0 15 30 Alkoholi (vieroitus, intoksikaatio) 0 0 13 20 Pienet lääkeainepitoisuudet 0 0 34 4 Lääkkeiden yliannokset 0 0 3 25 1343
Lapsilla yleisimmät syyt ovat kuume, aiemmat neurologiset sairaudet ja keskushermostoinfektiot [9], (taulukko 3). Status epilepticuksen tyypit Status epilepticuksen luokittelu Kansainvälisen epilepsiaseuran (ILAE) suosituksen mukaisesti on seuraavanlainen (ks. http://www. ilae- epilepsy.org/visitors/centre/ctf/seizure_types. cfm). Tajuttomuus-kouristuskohtauksina ilmenevä status epilepticus Status epilepticuksen tavallisin tyyppi (noin 70 % kaikista tapauksista [4]). Tajuttomuuteen liittyvät motoriset oireet ovat aluksi selkeitä toonisia, kloonisia tai tooniskloonisia kouristeluja, ja niihin liittyvät yleistyvät epileptiformiset purkaukset EEG:ssä. Kohtauksen pitkittyessä ja tajuttomuuden jatkuessa motoriset oireet voivat lievittyä ja vaihdella velttoudesta lievään raajojen tai vartalon nykinään, nystagmukseen ja katseen deviaatioon. Tästä tilasta käytetään nimitystä vähäoireinen kouristuksellinen status epilepticus. Vaikka se on oireiltaan vähäinen, EEG:ssä jatkuvat edelleen sähköiset purkaukset, ja tilaa on hoidettava yhtä aktiivisesti kuin kouristuksin ilmenevää status epilepticusta. Vähäoireiseen status epilepticukseen liittyvä kuolleisuus (65 %) on todettu suuremmaksi kuin kouristukselliseen tyyppiin liittyvä [9]. Poissaolokohtauksina (absence) ilmenevä status epilepticus Potilaalla esiintyy tunneista vuorokausiin kestävä pitkittynyt hämärätila, johon saattaa liittyä lieviä automatismeja tai myoklonisia nykinöitä. Oikeaan diagnoosiin pääseminen vaatii usein EEG-rekisteröinnin. EEG:ssä todetaan lähes jatkuva, yleistynyt 2 3 Hz:n monipiikki-hidasaaltopurkaus, joka on epäsäännöllinen verrattuna tyypillisessä poissa olokohtauksessa nähtävään 3 Hz:n piikki-hidas aaltopurkaukseen. Purkaustoiminta ei ole aivan keskeytymätöntä, vaan välillä saattaa esiintyä lyhyitä vaimeita vaiheita. Tila on hyväennusteinen oikealla lääkityksellä hoidettuna [11]. Myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus Myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus liittyy useimmiten yleistyneisiin epilepsiaoireyhtymiin, kuten eteneviin myoklonusepilepsioihin. Potilaalla esiintyy massiivisten molemminpuolisten myoklonioiden pitkittyneitä sarjoja ilman tajunnan heikkenemistä. EEG:ssä todetaan piikki-hidasaalto- ja monipiikki-hidasaaltopurkauksia. Etenevässä myoklonusepilepsiassa esiintyy myös hankalaa subkortikaalista myokloniaa ilman selvää EEG-korrelaatiota. On tärkeää erottaa myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus, jossa tajunta siis säilyy normaalina, tajuttomuus-kouristuskohtauksin ilmenevästä status epilepticuksesta, sillä tilojen lääkehoidot eroavat osittain toisistaan. Myokloninen status epilepticus on erotettava myös vaikeisiin aivovaurioihin kuten anoksiseen tai hypoksiseen aivovaurioon liittyvistä ei-epileptisistä multifokaalisista myoklonioista, joista kärsivän potilaan ennuste on huono ja joiden hoito ei yleensä paranna ennustetta [12]. Paikallisalkuisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ilmenevä status epilepticus Paikallisalkuisina tajunnanhämärtymiskohtauk sina ilmenevä status epilepticus alkaa usein sarjana erillisiä kohtauksia. Tilanteen pitkittyessä potilas reagoi yhä huonommin ympäristöön kohtausten välillä, ja lisäksi hänellä esiintyy muita oireita, kuten automatismeja, toimintojen pysähtymistä tai puhehäiriöitä. Paikallisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ilmenevä status epilepticus on siis usein syklinen tila, jossa täydellinen reagoimattomuus 1344 Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
ja osittainen reagointi vuorottelevat. EEG:n purkaustoiminta korreloi näihin kliinisen tilan vaihteluihin. Tämän tautimuodon diagnostiikka ja erottaminen poissaolokohtauksin ilmenevästä status epilepticuksesta onnistuu usein vain EEG-rekisteröinnin avulla. Tila ei uhkaa vitaalitoimintoja niin nopeasti kuin kouristuksin ilmenevä status epilepticus, mutta hoitamattomana pitkäaikaisennuste on samanlainen [11]. Paikallisalkuisina kohtauksina ilman tajunnanhäiriötä ilmenevä status epilepticus Paikallisalkuisina kohtauksina ilman tajunnanhäiriötä ilmenevä status epilepticus on tila, jossa paikallinen epileptinen aktiivisuus aiheuttaa jatkuvia motorisia, somatosensorisia tai esimerkiksi afasiaoireita. Tilaan ei liity tajunnan heikentymistä. EEG:ssä näkyy ainoastaan paikallinen purkaustoiminta tai se voi olla normaali, jos poikkeava purkaustoiminta rajoittuu hyvin pienelle isoaivokuoren alueelle. Tila ei yleensä uhkaa välittömästi henkeä, mutta pitkäaikaisennuste riippuu etiologisesta tekijästä (aivokasvain, enkefaliitti, aivoabsessi). Näissä tilanteissa on tärkeää sulkea pois kuvantamistutkimuksilla välitöntä kirurgista hoitoa vaativat etiologiat. Hoidon tavoite Hoidon ensisijaisena tavoitteena on kliinisten kohtausoireiden ja aivojen poikkeavan sähköisen purkaustoiminnan mahdollisimman nopea lopettaminen (taulukko 2). Status epilepticuksen mahdollisimman nopea ja tehokas hoito on tärkeää, sillä kouristuksellisen status epilepticuksen kestettyä yli 30 minuuttia elimistön (kuten aivosolujen) vauriot alkavat olla korjaantumattomia ja kuolleisuus lisääntyy. Status epilepticuksen hoidon viivästyminen lisännee kuolleisuutta [13, 14] C. TAULUKKO 2. Status epilepticuksen hoidon tavoitteet. Vitaalitoimintojen turvaaminen Kliinisten kohtausoireiden ja aivojen poikkeavan sähköisen purkaustoiminnan mahdollisimman nopea lopettaminen Kohtausoireiden uusiutumisen esto Systeemisten komplikaatioiden toteaminen ja hoito Etiologisten tekijöiden selvittäminen ja hoito Epilepsiakohtausten ensiapu Epilepsialiitto on julkaissut asiantuntijoiden laatimat ohjeet epilepsiaa sairastavan ensiavusta, ks. http://www.epilepsia.fi/. Ohjeet kattavat tavanomaisen kohtauksen ensiavun ja neuvovat, milloin tulee ottaa yhteyttä ensihoitojärjestelmään. Epilepsiapotilaan omaiselle voidaan neuvoa mahdollisen pitkittyneen kohtauksen varalta diatsepaamirektiolin anto. Rektioli annetaan heti, kun kohtauksen todetaan kestävän normaalia pidempään tai uusiutuvan. Rektaalinen diatsepaami on ilmeisesti tehokas keskeyttämään sarjakohtaukset tai pitkittyneet kohtaukset ja ehkäisemään kohtauksien uusiutumista [15, 16] B. Rektaalisen diatsepaamin annossuositus alle 15 kg painaville on 5 mg (0,5 mg/kg) ja muille 10 mg. Tämä määrä voidaan uusia kerran. Yhteydenotto ensihoitojärjestelmään Epilepsiapotilaan kohtauksen kestäessä yli viisi minuuttia tai pitkittyessä muutoin poikkeuksellisesti yli hoitavan lääkärin kanssa sovitun ajan tulisi soittaa hätäkeskuksen numeroon 112. Julkisella paikalla tapahtuvan tai tuntemattomasta syystä johtuvan tajuttomuus-kouristuskohtauksen yhteydessä silminnäkijän tulee soittaa heti numeroon 112. Näissä tilanteissa hätäkeskuksen tulisi pystyä sulkemaan pois sydämenpysähdys sekä lähettää paikalle lähin yksikkö ja hoitotasoinen sairaankuljetusyksikkö, jos tarvet- 1345
ta arvioidaan olevan ja sellainen yksikkö on käytettävissä [17]. Lääkäriyksikön käyttö ohjeistetaan paikallisesti. Jos soittaja tietää, että kouristelevalla potilaalla on epilepsia ja on nähnyt aikaisemmin tämän kouristelevan, voi hälytyspäivystäjä antaa ohjeeksi potilaan vammautumisen ehkäisemisen ja jos mahdollista opastaa soittajaa antamaan diatsepaamirektiolin. Jos potilaan kouristelu lakkaa ja potilas hengittää normaalisti hätäpuhelun aikana, riittää paikalle lähetettävä perustasoiseen hoitoon pystyvä sairaankuljetusyksikkö [17]. Päivystyksellinen poliklinikka-arvio on aina perusteltua ensimmäisen kouristelukohtauksen jälkeen riippumatta potilaan voinnista kohtauksen jälkeen. Päivystävä lääkäri arvioi tällöin, suoritetaanko tarvittavat jatkotutkimukset päivystysluonteisina vai myöhemmin kiireellisinä polikliinisesti. Kouristelevan potilaan ensihoito Jos potilas kouristelee edelleen ensihoitohenkilöstön saapuessa paikalle: hoito aloitetaan peruselintoimintojen turvaamisella hengitysteiden varmistamisen yhteydessä nenänieluputki voi olla tarpeen, jos hengitysteiden tukkeutuminen on välittömänä uhkana lisähappea tulee antaa happinaamarilla naamari-paljeventilaatioon tulee varautua kouristelun lauettua, ja jos hengityslama pitkittyy, potilas voidaan joutua intuboimaan kouristelun loputtua potilas asetetaan kylkiasentoon suoniyhteys avataan mahdollisimman nopeasti ja samalla otetaan verinäyte veren glukoosipitoisuuden mittausta varten infuusionesteeksi sopii fysiologinen keittosuolaliuos tai Ringerin tyyppiset liuokset. Ensivaiheen lääkehoito sairaalan ulkopuolella ja sairaalassa Status epilepticus -potilaan hoidon, tutkimusten ja lääkityksen ajoitus on esitetty ajan funktiona oheisessa taulukossa 3. Ellei suoniyhteyttä saada nopeasti avattua, voidaan hoitoa jatkaa diatsepaamirektiolilla, jonka annossuositus on: aikuisille ja yli 15 kg:n painoisille lapsille 10 mg, alle 15 kg:n painoisille lapsille 5 mg (0,5 mg/kg). Suoniyhteyden avaamisen jälkeen lääkevaihtoehdot ovat: diatsepaami aikuisille 10 mg laskimoon alle 40 kg:n painoisille lapsille 0,3 mg/kg (enintään 10 mg) laskimoon loratsepaami aikuisille 4 mg laskimoon alle 40 kg:n painoisille lapsille 0,1 mg/kg (enintään 4 mg) laskimoon Molempien lääkeaineiden vaikutukset alkavat 2 3 minuutissa, mutta diatsepaamin vaikutus kestää vain 15 30 minuuttia, kun taas loratsepaamin vaikutus kestää 12 24 tuntia. Loratsepaamin anto voidaan toistaa kerran; diatsepaamin lyhyemmän vaikutusajan vuoksi sen anto voidaan joutua uusimaan useamman kerran (enimmäisannos aikuisilla 30 50 mg, lapsilla 1 mg/kg) Loratsepaami ja diatsepaami ovat ilmeisesti tehokkaita ensivaiheen lääkkeinä [18] B, eikä niiden vaikutuksessa liene kliinisesti merkittävää eroa [13, 19, 20] C. Loratsepaami on erityislupavalmiste. Sairaalassa selvitetään välittömien hoitotoimien jälkeen anamneesia ja arvioidaan potilaan yleis- ja neurologinen tila. Anamneesissa tärkeitä seikkoja ovat muun muassa mahdollinen tiedossa oleva epilepsia, muut sairaudet, vammat ja huumaavien tai päihdyttävien aineiden käyttö. Kliinisessä tutkimuksessa etsitään paikallisia neurologisia löydöksiä ja viitteitä etiologisista tekijöistä, kuten infektiosta tai traumoista. 1346 Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
TAULUKKO 3. Tajuttomuus-kouristuskohtauksina ilmenevän status epilepticuksen hoitokaavio; ajat kohtauksen alusta. (status epilepticuksen esivaihe) Ensihoito sairaalan ulkopuolella (maallikko tai ensihoitohenkilöstö) Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset 5 min Aikuiset: Lapset: ilmatiet verenglukoosin sokerin diatsepaami 10 mg rekt. diatsepaami 5 mg rekt. (0,5 mg/kg) hengitys verenkierto pikamittaus Voidaan uusia tarvittaessa Uhkaava status epilepticus Ensivaiheen hoito sairaalan ulkopuolella (ensihoitohenkilöstö) tai sairaalassa Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset sairaalassa Aikuiset: verenglukoosi, sokeri, 5 30 min Loratsepaami 4 mg i.v. tai diatsepaami 10 mg i.v. Lapset: Loratsepaami 0,1 mg/kg i.v. (enintään 4 mg) tai diatsepaami 0,3 mg/kg i.v.(enintään 10 mg) Voidaan uusia tarvittaessa Status epilepticus Toisen vaiheen hoito sairaalan päivystyspoliklinikalla imu, happinaamari, tarvittaessa paljeventilaatio SpO 2, verenpaine, EKG korjaa hypoglykemia, tarvittaessa asidoosi, suoniyhteys; 0,9- prosenttinen NaCl/Ringer muista: tiamiini 100 mg i.v. (aikuiset) verikaasuanalyysi, natrium, kalium Kalsium, perusverenkuva, CRP, kreatiinikinaasi myrkkynäytteet maksan ja munuaisten toiminta epilepsialääkkeiden pitoisuudet Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset 20 30 60 min Fosfenytoiini i.v. 15 18 mg FE/kg, 150 mg FE/min tai lapsilla fenobarbitaali i.v. 15 mg/kg, 30 100 mg/min vitaalitoimintojen turvaaminen tarvittaessa verenpaineen tuki pääpuoli koholle, pää keskiasentoon varaudu intubaatioon muista: pyridoksiini 100 mg i.v. (alle 18 kuukauden ikäiset) perussyyn selvittely thoraxröntgen tietokonetomografia aivo-selkäydinneste EEG Hoitoon vastaamaton status epilepticus Kolmannen vaiheen hoito sairaalan teho- tai valvontaosastolla Aika Lääkehoito Muu hoito Tutkimukset yli 60 min Riittävän syvä anestesia: tiopentaali i.v. 3 5 mg/kg boluksena, sitten 3 5 mg/kg/h tai midatsolaami i.v. 0,2 mg/kg boluksina tarvittaessa ad 2 mg/kg, sitten 0,05 2 mg/kg/h tai aikuisilla propofoli i.v. 1 2 mg/kg boluksina tarvittaessa ad 10 mg/kg, sitten 2 10 mg/kg/h ja lisäksi aloitettua i.v. fenobarbitaalitai fosfenytoiinilääkitystä jatketaan ilmatien turvaaminen, kontrolloitu ventilaatio seuranta: verenkierto, EKG, ventilaatio muista kallonsisäinen paine, tarvittaessa seuranta ja hoito aiemman epilepsialääkityksen jatkaminen ja tehostaminen tarvittaessa anestesian jatkaminen 12 tuntia, propofolin annon hidas lopettaminen jatkuva EEGseuranta irritatiivisen aivosähkötoiminnan loppumisen varmistamiseksi ja anestesian syvyyden arvioimiseksi seurantanäytteet: verikaasuanalyysi, kalium, natrium, verensokeri, laktaatti, kreatiinikinaasi tai myoglobiini, lääkeainepitoisuudet 1347
Hoitovasteen arviointi ensimmäisen vaiheen lääkityksen jälkeen Jos kohtaukset eivät lopu tai ne uusiutuvat ensivaiheen lääkityksen jälkeen, aloitetaan toisen vaiheen lääkehoito. Kaikissa tapauksissa tulee arvioida kohtausten uusiutumisen riski. Jos riski on suuri, potilas tarvitsee ensivaiheen lääkitystä pidempivaikutteisen lääkehoidon. Tässä hoidossa annetaan kyllästysannos toisen vaiheen lääkettä (fosfenytoiinia tai fenobarbitaalia) suoneen. Tavallisilla suun kautta annettavilla epilepsialääkkeillä ei tavoitepitoisuuksia saavuteta riittävän nopeasti [21]. Jos potilas on saanut saman vuorokauden aikana kolme yleistynyttä tajuttomuuskouristuskohtausta, on tilanteeseen suhtauduttava samoin kuin uhkaavaan status epilepticukseen ja epilepsialääkitys kannattaa yleensä aloittaa antamalla kyllästysannos toisen vaiheen lääkettä. Toisen vaiheen lääkehoito sairaalassa Sairaalaolosuhteissa toisen vaiheen lääke on ensisijaisesti fosfenytoiini (aihiolääke, joka muuttuu elimistössä fenytoiiniksi noin 20 minuutissa). Fosfenytoiinia suositellaan annettavaksi kyllästysannos 18 mg FE/kg (FE = fenytoiiniekvivalentti) laskimoinfuusiona nopeudella 150 mg FE/min. Lapsille ja iäkkäille voidaan turvallisuussyistä antaa pienempi, viranomaisten hyväksymä annos 15 mg FE/kg. Laskimoinfuusiota varten fosfenytoiini laimennetaan 0,9-prosenttiseen natriumkloridi-infuusionesteeseen (25 mg FE/ml). Laimennuksesta kannattaa tehdä ohje päivystyspoliklinikkaa varten (valmisteyhteenvedosta löytyy laimennusohje kyllästysannokselle 15 mg FE/kg). Fosfenytoiinin kyllästysannoksella 18 mg FE/kg, joka annetaan laskimoinfuusiona nopeudella 150 mg FE/min, saavutettaneen riittävän pitkään (yli 24 tuntia) hoitoalueilla säilyvä lääkeainepitoisuus [22] C. Annokset on alun perin määritetty käyttäen fenytoiinia, mutta fosfenytoiinilla ilmeisesti saavutetaan ekvivalentilla annoksella ja nopeudella fenytoiinin lailla hoitopitoisuus status epilepticuksessa [21, 23] B. Lapsille voidaan antaa fosfenytoiinin sijasta fenobarbitaalia. Fenobarbitaalia suositellaan annettavaksi 15 mg/kg (enintään 500 mg) hitaana laskimoinfuusiona (30 mg/min, enintään 100 mg/min). Tällä annoksella saavutettaneen riittävän pitkään (yli 24 tuntia) hoitoalueella säilyvä lääkeainepitoisuus [24] C. Potilaille, jotka ovat yliherkkiä fenytoiinille tai jotka sairastavat etenevää myoklonusepilepsiaa tai joilla on myokloninen tai poissaolostatus, voidaan antaa suoneen valproaattia fosfenytoiinin sijasta, vaikka status epilepticus ei ole valproaatin virallisesti hyväksytty käyttöaihe. Laskimoon annettavan valproaatin kyllästysannos lienee 15 20 mg/kg, ja se annetaan infuusionopeudella 3 mg/kg/min (tai 200 mg/min) [25 27] C. Valproaatti voidaan antaa injektionesteenä tai laimennettuna 0,9-prosenttiseen natriumkloridi-infuusionesteeseen. Kyllästysannoksen jälkeen ylläpitohoidossa aikuisille voidaan antaa alkuun 3,5 mg/kg kuuden tunnin välein ja lapsille 7,5 mg/kg yhtä pitkin välein [28]. Jos käytössä on maksaentsyymejä indusoivia lääkkeitä, saattaa sekä valproaatin kyllästysannoksen [29] D että ylläpitoannoksen tarve olla selvästi normaalia suurempi, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu. Kaikkien toisen vaiheen lääkkeiden annon aikana ja sen jälkeen on potilaan peruselintoimintoja seurattava. Toisen vaiheen lääkehoito sairaalan ulkopuolella Jos potilas kouristelee diatsepaamin tai loratsepaamin tai molempien annon jälkeen sairaalan ulkopuolella ja paikalle saadaan yksik- 1348 Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
kö, johon kuuluu ensihoitolääkäri, voidaan aloittaa anestesia tiopentaalilla, midatsolaamilla tai aikuispotilaalle propofolilla kuljetuksen ajaksi. Luotettava näyttö anesteettien käytöstä toisen vaiheen lääkityksenä puuttuu [30] D. Potilaalle olisi pyrittävä antamaan fosfenytoiinin kyllästysannos heti sairaalan saavuttua. Fosfenytoiinin käyttö sairaalan ulkopuolella ei usein ole mahdollista lääkkeen huonon säilyvyyden vuoksi. Sairaalaan tultua arvioidaan jatkoanestesian tarve. Propofolianestesiaa ei tule käyttää alle 16- vuotiailla lapsilla, koska siihen saattaa liittyä vakavia haittavaikutuksia [31 33] D. Lyhytaikainen, sairaalan ulkopuolella aloitettu propofolianestesia, jota ei jatketa sairaalassa, suositellaan lopettavaksi hitaasti. Propofoli voi lisätä kohtausaktiivisuutta anestesian aloitus- tai lopetusvaiheessa tai heti lopetusvaiheen jälkeen, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu [34] D. Hoitovasteen arviointi toisen vaiheen lääkityksen jälkeen Aikuispotilaista ensimmäisen vaiheen lääkkeisiin reagoi 31 %, toisen vaiheen lääkehoitoon 37 %, ja 31 % status epilepticuksista kestää lääkehoidoista huolimatta yli 60 minuuttia [35]. Alkuhoitoon huonosti reagoivassa status epilepticuksessa kuolleisuus on suuri ja vain pieni osa potilasta toipuu kohtausta edeltäneelle toiminnalliselle tasolle [35, 36]. Kohtauksen loppumisen varmistuminen ilman EEG-tutkimusta edellyttää motoristen oireiden loppumisen lisäksi potilaan tajunnan palautumista ainakin osittain (alkaa reagoida puhutteluun). Ellei näin käy 30 minuutin kuluessa motoristen oireiden loppumisesta, on EEG:llä varmistettava, että myös jatkuva sähköinen purkausaktiivisuus (sähköinen status epilepticus) on loppunut [12, 13]. Sairaalassa on tärkeää selvittää status epilepticuksen syy myös tilanteissa, joissa tajuttomuus-kouristuskohtauksena ilmenevä status epilepticus lakkaa toisen vaiheen lääkityksen avulla. Syyn selvittämisen jälkeen keskitytään etiologian mukaiseen hoitoon tilan uusimisen ehkäisemiseksi. EEG-tutkimus Päivystys-EEG:tä tarvitaan status epilepticuksen diagnoosin ja tyypin sekä hoidon tehon varmistamiseksi [12]. Osaa status epilepticus -tiloista ei ole mahdollista diagnosoida pelkkien kliinisten oireiden perusteella. Teho-osastolla tajunnan epäselvän vaihtelun takia hoidettavista potilaista jopa 10 40 %:lla on todettu diagnosoimaton status epilepticus [12, 37]. Noin kymmenesosalla potilaista, joiden katsotaan sairastavan status epilepticusta, ei kyseessä olekaan tämä tila, vaan oireisto on psykogeeninen, niin sanottu pseudostatus [13]. Tällaisen potilaan diagnosointi onnistuu vain EEG:n avulla, ja näin vältytään aiheettomalta tehohoidolta. Pelkän kliinisen tilanteen perusteella pseudostatuksen diagnoosin tekeminen ja tehohoidon antamatta jättäminen on käytännössä mahdotonta, kun potilas kouristelee. Yli kymmenesosalla potilaista sähköinen purkausaktiivisuus aivoissa jatkuu, vaikka kliiniset kohtausoireet loppuvat [38]. EEG-seuranta mahdollistaa anestesian syvyyden arvioinnin ja helpottaa sitä [36, 39]. Paikallisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ilmenevän ja poissaolokohtauksina ilmenevän status epilepticuksen erottaminen toisistaan on vaikeaa ilman EEG:tä. Erottamisella on merkitystä hoidon kannalta, sillä käytettävät lääkkeet ja kohtausten ennusteet ovat erilaiset. EEG-tutkimus voidaan suorittaa joko täydellisenä, vähintään 12-kanavaisena tai suppeana 2 8-kanavaisena seurantatutkimuksena. Sta- 1349
tus epilepticuksen diagnostiikassa olisi suositeltavaa tehdä täydellinen tutkimus. Hoitovasteen ja erityisesti anestesian syvyyden seurannassa voidaan käyttää myös suppeaa tutkimusta. EEG-tutkimuksella voidaan selvittää, onko kyseessä status epilepticus ja tehoaako hoito, sekä useimmiten tyydyttävästi kysymys status epilepticuksen tyypistä erotusdiagnostisissa ongelmatapauksissa. Täydellistä päivystys-eeg-rekisteröintiä ei kaikissa tilanteissa ja hoitopaikoissa ole saatavissa, mutta sen puute ei saa viivästyttää hoidon antamista, kun kliiniset oireet viittaavat status epilepticukseen. Status epilepticuksen tyypin vaikutus toisen vaiheen lääkityksen valintaan Poissaolokohtauksina ilmenevän status epilepticuksen ensilinjan lääkkeinä käytetään suonensisäisiä bentsodiatsepiineja tavalliseen tapaan annettuina. Poissaoloepilepsiakohtaukset voivat provosoitua fenytoiinin ja fenobarbitaalin kaltaisista lääkkeistä [40 42], ja sen vuoksi toisen linjan lääkkeeksi sopii paremmin valproaatti. Kolmannen linjan lääkkeitä ei yleensä tarvita, mutta kohtaustyypin mukaista peruslääkitystä on syytä tehostaa heti status epilepticuksen jälkeen. Myoklonisina kohtauksina ilmenevä status epilepticus hoidetaan ensisijaisesti suonensisäisellä bentsodiatsepiinilla. Myoklonisissa kohtauksissa voidaan antaa diatsepaamin ja loratsepaamin lisäksi myös klonatsepaamia suoneen aikuisille 0,5 1 mg ja lapsille 0,05 0,1 mg/kg, enintään 1 mg. Myös myokloniset kohtaukset myoklonusepilepsioissa saattavat provosoitua fenytoiinin annon jälkeen [40, 42], minkä takia fenytoiinin käyttöä ei suositella myoklonisessa status epilepticuksessa. Paikallisina tajunnanhämärtymiskohtauksina ja paikallisina kohtauksina ilman tajunnan muutosta ilmenevä status epilepticus hoidetaan kuten tajuttomuus-kouristuskohtauksina ilmenevä tautimuoto. Jatkohoito ja kolmannen vaiheen hoito sairaalassa Jos status epilepticus jatkuu, potilas tarvitsee hoitopaikan, jossa verenkierron seuranta ja ventilaattorihoito voidaan toteuttaa. Myös status epilepticuksen etiologian selvitys ja hoito ovat ensiarvoisen tärkeitä (onko esimerkiksi aivovamma, aivoverenkierron häiriö tai enkefaliitti jäänyt toteamatta). Mahdollisuuksien mukaan tehdään pään tietokonetomografia. Hoitoon reagoimattoman status epilepticuksen diagnoosi täytyy arvioida uudelleen: onko kyseessä todellakin toonis-klooninen status epilepticus vai voisiko kyseessä olla (esimerkiksi hapenpuutteen aiheuttama) myoklonus tai vaikean aivovaurion aiheuttama voimistunut lihastonus (niin sanottu deserebraatiorigiditeetti). Anestesiaa syvennetään, kunnes kouristukset loppuvat. Sen jälkeen pyritään seuraamaan anestesian syvyyttä jatkuvan EEG-seurannan avulla. Riittävän syvä anestesia lienee tehokas aikuisten status epilepticuksen hoidossa, olipa lääkityksenä tiopentaali, propofoli tai midatsolaami, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu [36, 39] D. Lapsilla vaihtoehdot ovat tiopentaali ja midatsolaami. Propofolianestesiaa ei tule käyttää alle 16-vuotiaiden status epilepticuksen hoidossa, koska sen käyttöön saattaa liittyä vakavia haittavaikutuksia [31 33] D. Myös aikuisilla tehohoitopotilailla propofolin pitkäaikaiskäyttöön suurina annoksina saattaa liittyä vakavia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia (propofoli-infuusio-oireyhtymä), mutta luotettava näyttö tästä puuttuu [43, 44] D. Aivovamma lienee propofoli-infuusio-oireyhtymän riskitekijä, mutta luotettava näyttö siitäkin puuttuu [45] D. Propofolia käytettäessä on syytä seurata merkkejä verenkiertovajauksesta, laktaattiasidoosista tai rabdomyolyysista. Ensisijaisena tavoitteena anestesian syvyyden suhteen on purkauksellisen aktiivisuuden loppuminen aivosähkökäyrässä ja toissijaisena 1350 Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
EEG:llä osoitettava purkausvaimentumamuutos. Status epilepticus saattaa laueta barbituraatilla niissäkin tilanteissa, joissa se ei laukea pysyvästi propofolilla tai midatsolaamilla [36]. Anestesiaa jatketaan status epilepticuksen laukeamisen jälkeen 12 tuntia, minkä jälkeen propofolin anto lopetetaan hitaasti, esimerkiksi 6 12 tunnin aikana EEG:tä seuraten, sillä lopetusvaiheessa epileptiset kohtaukset saattavat ilmaantua uudelleen [34] D. Tästä ei tosin ole luotettavaa näyttöä. Tiopentaalin ja midatsolaamin käytön asteittainen lopettaminen ei ole tarpeen, koska nämä lääkkeet kumuloituvat pitkän anestesian aikana elimistöön ja niiden poistuminen elimistöstä on hidasta [46]. Jos status epilepticus uusiutuu, syvennetään anestesiaa, kunnes saavutetaan purskevaimentuma EEG:ssä, ja anestesiaa jatketaan uudelleen vähintään 12 tuntia. Jälkihoito Kun status on lauennut, on varmistettava riittävän pitkä parenteraalinen epilepsialääkitys antamalla fosfenytoiinia viimeistään 24 tunnin kuluttua kyllästysannoksesta, ja sen jälkeen seurataan fenytoiinipitoisuuksia (pitoisuudet suositellaan pidettäväksi viitealueen ylärajoilla), kunnes voidaan antaa oraalisia epilepsialääkkeitä tehokkaina ylläpitoannoksina. Suonensisäistä valproaattia saaneilla potilailla jatketaan valproaatin antoa valproaattipitoisuuksia seuraten. Oraaliset epilepsialääkkeet annetaan tarvittaessa nenä-mahaletkun kautta ennen anestesian lopettamista. Potilaan käyttämien epilepsialääkkeiden ja statuksen hoitoon käytettyjen lääkkeiden lisäksi voidaan tarvittaessa antaa lääkityksen tehostamiseksi topiramaattia tai levetirasetaamia, jotka ovat tehokkaita kaikissa kohtaustyypeissä ja joiden annosta voidaan suurentaa nopeasti ylläpitotasolle ilman idiosynkraattisten reaktioiden lisääntynyttä vaaraa [47]. Status epilepticuksen jälkeen on syytä tehostaa pitkäaikaisesti epilepsiapotilaan peruslääkitystä uusien pitkittyneiden kohtausten estämiseksi ja epilepsian paremman hoitotasapainon takaamiseksi. SUOMEN LASTENNEUROLOGINEN YHDISTYS RY:N JA SUOMEN NEUROLOGINEN YHDISTYS RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: REETTA KÄLVIÄINEN, dosentti, osastonylilääkäri KYS:n neurologian klinikka Jäsenet: ILONA AUTTI-RÄMÖ, LKT, lastenneurologian erikoislääkäri ja asiantuntijalääkäri HUS:n lasten ja nuorten sairaala, STAKES, FinOHTA (Käypä hoito -toimittaja) KAI ERIKSSON, LT, lastenneurologian erikoislääkäri TAYS:n lastenneurologian yksikkö OLLI HÄPPÖLÄ, dosentti HYKS:n neurologian klinikka TAPANI KERÄNEN, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö JAANA KUOPPALA, LT, epidemiologi Sievi JOUNI KUROLA, LL, erikoislääkäri, apulaisopettaja KYS:n anestesiologian ja tehohoidon klinikka ANNA-LEENA KUUSELA, LT, apulaisylilääkäri TAYS:n lastenklinikka TAPANI SALMI, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, Meilahden sairaala, kliinisen neurofysiologian osasto (KNF) MINNA TALLGREN, LT, anestesiologian erikoislääkäri HYKS, Meilahden sairaala, teho-osasto Asiantuntijat: MATTI KOTILA, LL, osastonylilääkäri, kardiologi Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri LIINA SANG, terveyskeskuslääkäri Suomussalmen terveyskeskus LEENA TAITTONEN, LT, lastentautien erikoislääkäri Vaasan keskussairaala, lastentaudit 1351
Kirjallisuutta 1. Gastaut H. Dictionary of epilepsy. Part 1: definitions. Geneva: WHO, 1973, 48 2. Knake S ym. Epilepsia 2001;42:714-8 3. Metsäranta P ym. Dev Med Child Neurol 2004;46:4-8 4. DeLorenzo RJ ym. Neurology 1996;46:1029-35 5. Theodore WH ym. Neurology 1994;44:1403-7 6. Shinnar S ym. Ann Neurol 2001;49:659-64 7. De Lorenzo RJ ym. Epilepsia 1999;40:164-9 8. Towne AR ym. Epilepsia 1994;35:27-34 9. Eriksson KJ ym. Dev Med Child Neurol 1997;39:652-8 10. DeLorenzo RJ ym. J Clin Neurophys1995;12:316-25 11. Kaplan PW. Prognosis in non-convulsive status epilepticus. Kirjassa: Prognosis of epilepsies. Jallon P ym. (toim.) John Libbey Eurotext. Pariisi 2003:311-25 12. Privitera MD ym. Emerg Med Clin North Am 1994;12:1089-100 13. Treiman DM ym. N Engl J Med 1998;339:792-8 14. Logroscino G ym. Neurology 2002;58:537-41 15. Cereghino JJ ym. Arch Neurol 2002;59:1915-20 16. Kriel RL ym. Pediatr Neurol 1999;20:282-8 17. Abarbanell NR. Am J Emerg Med 1993;3:210-2 18. Alldredge BK ym. N Engl J Med 2001;345:631-7 19. Leppik IE ym. JAMA 1983;249:1452-4 20. Appleton R ym. Dev Med Child Neurol 1995;37:682-8 21. Swadron SP ym. Acad Emerg Med 2004;11:244-52 22. Cranford RE ym. Neurology 1978;28:874-80 23. Boucher BA ym. Pharmacotherapy 1996;16:638-45 24. Kokwaro GO ym. Br J Clin Pharmacol 2003;56:453-7 25. Ramsay RE ym. Epilepsy Res 2003:52;189-201 26. Yu KT ym. Epilepsia 2003;44:724-6 27. Limdi NA ym. Epilepsia 2000;41:1342-5 28. Dutta S ym. Epilepsy Res 2003;53:29-38 29. Hodges BM ym. Ann Pharmacother 2001;35:1465-70 30. Kuisma M ym. Epilepsia 1995;36:1241-3 31. Parke TJ ym. Br Med J 1992;305:613-6 32. Bray RJ. Paediatr Anaesth 1998;8:491-9 33. Kang T. Ann Pharmacother 2002;36:1453-6 34. Walder B ym. Neurology 2002;58:1327-32 35. Mayer SA ym. Arch Neurol 2002;59:205-10 36. Claassen J ym. Epilepsia 2002;43:146-53 37. Towne AR ym. Neurology 2000;54:340-5 38. DeLorenzo RJ ym. Epilepsia 1998;39:833-40 39. Parviainen I ym. Neurology 2002;59:1249-51 40. Genton P ym. Neurology 2000;55:1106-9 41. Panayiotopoulos CP. Arch Dis Child 1999;81:351-5 42. Perucca E ym. Epilepsia 1998;39:5-17 43. Cremer OL ym. Lancet 2001;357:117-8 44. Lääkelaitos. Tiedote 2/2001: Propofolin annostuksessa noudatettava varovaisuutta tehohoitopotilaiden sedaatiossa 45. Vasile B ym. Intensive Care Med 2003;29:1417-25 46. Turcant A ym. Anesthesiology 1985;63:50-4 47. Deckers CL ym. CNS Drugs 2003;17:405-21 1352