Nykykäsitys multippeliskleroosin patogeneesista

Katsaus Irina Elovaara ja erja Soilu Hänninen Nykykäsitys multippeliskleroosin patogeneesista Viimeisten kymmenen vuoden aikana kertyneet tutkimushavainnot ovat täydentäneet aiemmin vallinnutta käsitystä multippeliskleroosista eli S taudista. CD4 + T lymfosyyttien hakeutumista keskushermostoon pidetään edelleen keskeisenä, mutta myös CD8 + T lymfosyyttien tiedetään aiheuttavan invaliditeettiin johtavia rappeutumismuutoksia. yös käsitys immunologisesta kaskadista on täsmentynyt. Uusien tutkimusten mukaan S plakeissa esiintyy tulehdussolukertymiä, vasta aineita, komplementin osatekijöitä sekä myeliinin ja oligodendrosyyttien katoa. Erityyppisten muutosten esiintyvyyden perusteella S tauti on ehdotettu luokiteltavaksi neljään patologiseen alatyyppiin, joissa esiintyy yksilökohtaista vaihtelua mutta samalla potilaalla muutokset säilyvät koko sairauden ajan. S tauti käsitetään nyt patogeneettisesti heterogeeniseksi tilaksi, johon vaikuttavat ratkaisevasti keskushermoston yksilöllinen herkkyys immunologiselle hyökkäykselle ja kyky korjata syntyviä vaurioita. Nykykäsityksen mukaan invaliditeettiin johtavat rappeutumismuutokset käynnistyvät jo taudin varhaisessa vaiheessa, mikä on huomioitava hoitojen ajoituksessa. A iemmin multippeliskleroosin eli S taudin katsottiin käynnistyvän pääosin autoreaktiivisten CD4 + T solujen hakeutuessa hermostoon. Uuden tiedon mukaan hermokudosvaurio syntyy paitsi CD4 + -T-solujen ja niiden toiminnan tuloksena vapautuvien tulehduksenvälittäjäaineiden välityksellä myös muiden solujen kuten CD8 T lymfosyyttien sytotoksisen aktiivisuuden kautta. Sairaus käsitetään nyt tulehduksen ja rappeutumisen muodostamaksi jatkumoksi, jossa aksonivauriota alkaa syntyä jo sairauden varhaisissa vaiheissa ja joka johtaa lopulta invaliditeettiin tyypillisesti sairauden toissijaisen etenemisen alkaessa. S taudin syntymisessä ja etenemisessä vaikuttavat keskeisesti keskushermoston haavoittuvuus immuunihyökkäyksessä ja sen yksilöllinen kyky korjata kudosvaurioita. Patologian heterogeenisuuden takia on pohdittu, onko S tauti enemmän kuin yksi sairaus. Kokeellinen autoimmuunienkefalomyeliitti Vallalla oleva käsitys S taudin immunologisesta patogeneesista perustuu pääosin mallisairauden kokeellisen autoimmuunienkefalomyeliitin (experimental allergic encephalomyelitis, EAE) avulla saatuun näyttöön. Tätä 1930 luvulta lähtien kehitettyä mallia on hyödynnetty eniten S taudin patogeneesiä selvittävissä tutkimuksissa (Wekerle ym. 1994). EAE ja siihen liittyvä Juhani Ruutiaisen ym. pääkirjoitus»ultippeliskleroosin hoito kannattaa aloittaa varhain» sivulla 2181. Duodecim 2006;122:2239 47 2239

hermoston tulehdus aiheutettiin ensiksi immunisoimalla hiiri tai rotta myeliinin emäksisellä proteiinilla (BP). yöhemmin havaittiin, että kohdeantigeenit, demyelinaatio ja tulehdusmuutosten määrä sekä taudinkulku vaihtelivat eläinkannan ja sen geneettisen taustan mukaan. Autoimmuunivasteiden merkitys tässä mallissa varmistettiin adoptiivisilla siirtokokeilla, joissa osoitettiin BP spesifisten T solulinjojen tai kloonien siirtävän taudin sairaalta eläimeltä terveelle. EAE:ssä Th1 tyypin proinflammatorisia sytokiineja, kuten gamma interferonia, tuumorinekroositekijä alfaa ja beetaa (TNF a ja TNF b) sekä interleukiini 2:ta (IL 2) tuottavat CD4 + T solut välittivät sairautta. Sairautta hillitsevä vaikutus taas todettiin Th2 tyypin regulatorisia sytokiineja, kuten IL 10:tä, tuottavilla T soluilla (Hemmer ym. 2003). EAE on pystytty siirtämään CD8 + T soluja käyttäen vain harvoissa tapauksissa, eivätkä demyelinoivat vasta aineet yksinään saa aikaan tautia. CD4 + auttaja T soluja pidetään siksi edelleen keskeisinä taudin synnyn kannalta. Näiden EAE:ssä tehtyjen havaintojen perusteella CD4 + auttaja T soluja pidetään edelleen keskeisinä myös S taudin synnyn kannalta. Tulehdus ja rappeutuminen S taudissa S taudin etiologiaa ei tunneta, mutta keskeisenä pidetään immuunitoimintojen häiriötä, joka geneettisesti alttiilla henkilöllä johtaa sairauden puhkeamiseen. Ympäristötekijöiden ja geenien keskeisestä vaikutuksesta sairastumisalttiuteen kertovat kaksostutkimukset, joiden mukaan identtisten kaksosten yhteissairastuvuus (konkordanssi) on noin 25 %, ei identtisten vain noin 5 %. Epidemiologisten ja migraatiotutkimusten perusteella oletetaan, että erityisesti nuoruusiällä sairastetut virusinfektiot, jotka jäävät elinikäisesti latenteiksi elimistöön, voivat altistaa S taudille. Virusinfektiot saattavat lisäksi häiritä elimistön immunologista tasapainoa, mikä osaltaan altistaa sairastumiselle. Patologia. S taudissa aivoihin ja selkäytimeen kertyy sekä tulehdus että rappeutumismuutoksia. Tulehdusmuutokset painottuvat sairauden alkuvaiheisiin. Taudin edetessä rappeutumismuutokset, kuten aksonikato, lisääntyvät ja tulevat vallitseviksi, mutta tulehdusmuutoksia voi esiintyä myös silloin (Compston ja Coles 2002). S plakeissa havaitaan T ja B soluja, makrofageja, mikrogliasoluja, myeliinin ja sitä muodostavien oligodendrosyyttien katoa sekä remyelinaatiota eli myeliinin uusiutumista. Rappeutumismuutokset muodostuvat aksonikadosta, glioosista ja astrosyyttien proliferaatiosta (Bruck ja Stadelmann 2005, Lassmann 2005). Vaikka S taudin patofysiologiasta on saatu paljon tietoa, on edelleen selvittämättä, saako tulehduksellinen tapahtumaketju alkunsa immuunijärjestelmässä vai häiriintyykö immuunijärjestelmä toissijaisesti seurauksena hermosolujen vauriosta (neuraalinen hypoteesi). Immunologiset tapahtumat. Keskeisenä taudin puhkeamisessa pidetään CD4 + auttaja T solujen aktivoitumista niiden tunnistettua S taudin ehdokasantigeenit myeliinin emäksisen proteiinin (BP) ja proteolipidiproteiinin (PLP) esimerkiksi virusinfektion seurauksena (Prat ja Antel 2005). Nämä taudin ensimmäiset tapahtumat sijoittuvat todennäköisemmin imukudokseen. Siinä dendriittisolut prosessoivat ja esittelevät hermoston antigeeneja, mikä johtaa CD4 + ja CD8 + T solujen aktivaatioon. yös B soluvasteet käynnistyvät, kun liukoiset antigeenit pääsevät pernaan ja imusolmukkeisiin. Veri aivoeste säätelee tulehdussolujen kulkua aivoihin. Solujen kulku veri aivoesteen endoteelin läpi keskushermostoon (transendoteliaalinen migraatio) välittyy veri aivoesteen pinnalla ilmentyvien molekyylien, kuten adheesiomolekyylien, kemokiinien ja niiden reseptorien sekä matriksin metalloproteaasien avulla (iller 1999, Compston 2005, Prat ja Antel 2005). Veri aivoeste sääteleekin aktiivisesti keskushermostoon pääsevien leukosyyttien määrää ilmentämällä adheesiomolekyyleja ja kemokiineja. Kemokiinien houkuttelemat leukosyytit sitoutuvat verisuonen endoteelisolujen pinnallaan ilmentämiin VCA 1 ja ICA 1 adheesiomolekyyleihin vastinmolekyylien VLA 4 ja LFA 1 avulla, mikä mahdollistaa kyseisten solujen pääsyn keskushermostoon. Solujen kulkua veri aivoesteen läpi (transmigraatio) edistävät tukirakenteen metalloproteinaasit (P), jotka lisäävät veri aivo 2240 I. Elovaara ja. Soilu Hänninen

esteen läpäisevyyttä. Tällöin lymfosyyttien ja monosyyttien tukirakenteen metalloproteinaasit aiheuttavat veri aivoesteen vaurion kohdentamalla hyökkäyksensä veri aivoesteen tyvikalvoon, mikä lisää immuunisolujen pääsyä keskushermostoon ja aiheuttaa demyelinaatiota. Tähän mennessä tukirakenteen metalloproteinaasien 23:sta eri tyypistä P 7:n, P 9:n, P 2:n, P 12:n ja P 14:n lisääntyneen ilmentymisen on esitetty liittyvän S tautiin (Prat ja Antel 2005). Soluvälitteinen immuunivaste intratekaalitilassa. Keskushermostossa T solut aktivoituvat uudelleen tunnistettuaan siellä hermoston antigeenia esittelevien solujen kuten mikroglian ja astrosyyttien tarjoamia kohdeantigeeneja ja lisääntyvät klonaalisesti, mikä käynnistää hermokudokseen kohdistuvan hyökkäyksen ja johtaa S plakkien muodostumiseen (artino ym. 2000, Prat ja Antel 2005). CD4 + T solut tunnistavat antigeeninsa mikroglian HLA II molekyylien esitteleminä. Tunnistuksen seurauksena mikroglia aktivoituu, tuottaa sytokiineja ja kemokiineja, jotka houkuttelevat paikalle lisää tulehdussoluja, kuten makrofageja. akrofagit tuottavat hermokudosta vaurioittavia liukoisia tekijöitä, kuten glutamaattia, typpioksidia, vapaita happiradikaaleja, tukirakenteen metalloproteaaseja, sytokiineja ja kalpaiinia (Thomas 1999, Lassmann 2005). Nämä vahingoittavat oligodendrosyyttejä ja aksoneja ja aiheuttavat demyelinaatiota. Haitallisten immuunitapahtumien yhteydessä kalsiumkanavien määrä lisääntyy ja kalsiumia pääsee solun sisälle, mikä puolestaan edistää aksonin tukirakenteen vahingoittumista. TNF α:lla on myös suora toksinen vaikutus myeliiniä tuottaviin oligodendrosyytteihin, ja tämä lisää osaltaan demyelinaatiota. S taudin kudosvaurio aiheutuu siis makrofagien, autovasta aineiden ja komplementtijärjestelmän välityksellä (Lassmann 2005, Hemmer ym. 2003). Neurologisten oireiden ja löydösten syynä on tulehdusvaiheessa hermoimpulssin kulun hidastuminen keskushermostossa aksonia suojaavan myeliinitupen vaurion seurauksena ja myöhemmin itse aksonin tuhoutuminen. Taudin keskeisiä muutoksia aivoissa ovat tulehdukselliset infiltraatiot, myeliinin ja oligodendrosyyttien kato, aksonaalinen degeneraatio ja astroglioosi (Lassmann 2005). CD4 + T solut tuottavat myös hermoston kasvutekijöitä, kuten aivoperäistä neurotrofista tekijää (BDNF), ja niiden arvellaan osallistuvan myös hermosolujen uusiutumista edistäviin tapahtumiin (Hemmer ym. 2003). Vasta-aineet edistävät aksonivauriota. Vasta aineiden merkityksestä S taudissa kertovat B solujen klonaalinen kertyminen hermokudokseen ja IgG:n tuotannon lisääntyminen aivojen alueella. Intratekaalisen IgG tuotannon lisääntymisen osoittamista likvorin oligoklonaalisia vyöhykkeitä (OCB) määrittämällä pidetäänkin yhtenä S diagnostiikan kulmakivistä. Uudet tutkimukset ovat osoittaneet OCB:n sisältävän immunoreaktiivisuutta Epstein Barrin viruksen (EBV) proteiineja vastaan, ja tästä syystä EBV:llä arvellaan olevan merkitystä S taudin patogeneesissä (Cepok ym. 2005). Vasta aineet voivat y d i n a s i a t ultippeliskleroosissa aivoihin ja selkäytimeen kertyy tulehdus ja rappeutumismuutoksia. CD4 + auttaja T solujen käynnistämät tulehdusmuutokset painottuvat sairauden alkuvaiheisiin. CD8 + sytotoksiset T solut, vasta aineet sekä makrofagit ja mikrogliasolut aiheuttavat myeliinin ja oligodendrosyyttien vaurion. Aksonikadosta ja glioosista muodostuvat rappeutumismuutokset tulevat vallitseviksi sairauden edetessä. Tulehdussolukertymien koostumuksen, vasta aineiden osuuden ja oligodendrosyyttien kuoleman perusteella S tauti on ehdotettu jaettavaksi neljään patologiseen alatyyppiin. Nykykäsitys multippeliskleroosin patogeneesista 2241

tunnistaa sekä liukoisia että sitoutuneita proteiineja. Pinta antigeeneihin sitoutuvat IgG1 vasta aineet aktivoivat komplementtikaskadin, mikä johtaa niin sanotun membraanihyökkäyskompleksin muodostumiseen ja komplementtivälitteiseen demyelinaatioon ja aksonivaurioon (ead ym. 2002). yeliinin oligodendrosyyttiglukoproteiini (OG) on mielenkiintoisin ehdokas B soluautoantigeeniksi S taudissa. Komplementtia sitovia anti OG autovasta aineita on löydetty S plakeista (Genain ym. 1999). Toisaalta vasta aineet voivat myös edistää regeneraatiota (Sospedra ja artin 2005). Kokeellisen näytön perusteella vasta aineilla näyttäisi olevan eniten merkitystä S taudin kroonisissa vaiheissa. Kaikki keskushermoston solutyypit, pääasiassa astrosyytit, tuottavat komplementtiproteiineja, joita sitovat vasta aineet edistävät osaltaan myeliinivauriota. Sytotoksiset CD8 + T solut ja varhainen aksonivaurio. Viimeaikaisten havaintojen perusteella myös sytotoksiset CD8 + T solut ovat osallisena aksonien rappeutumismuutoksiin, jotka käynnistyvät jo sairauden varhaisessa vaiheessa (Sospedra ja artin 2005). CD8 + T solut tunnistavat antigeeneja glian ja neuronien HLA I molekyylien esitteleminä (Neumann 2003). HLA I molekyylejä on todettu ilmentyvän mikrogliassa, endoteelisolujen, astrosyyttien sekä oligodendrosyyttien ja neuronien pinnalla, ja tästä syystä ne voivat olla CD8 + T solujen sytotoksisen toiminnan mahdollisina kohteina (Brück ja Stadelmann 2005). Sen sijaan HLA II molekyylejä ei ole löydetty oligodendrosyyttien eikä neuronien pinnalta, joten vain CD8 + T solut voivat tunnistaa antigeeneja näiden solujen pinnalla (Sospedra ja artin 2005). Tunnistettuaan spesifisen peptidin CD8 + T solut tuottavat sytokiineja, jotka voivat heti tappaa neuroneja tai oligodendrosyytteja. Lopulta haitalliset immuunitapahtumat aktivoivat kalsiumille herkät entsyymit, jotka hajottavat myeliinin ja aksonin tukirakenteen. Uuden tiedon mukaan CD8 + soluilla saattaa olla keskeinen merkitys S taudin rappeutumismuutosten synnyssä, sillä CD8 + T soluja on S potilaan aivokudoksessa enemmän kuin CD4 + T soluja (Sospedra ja artin 2005). Lisäksi S plakkien CD8 + T solut ovat suuremmassa määrin klonaalisia eli lähtöisin samasta muistisolusta kuin CD4 + T solut (Babbe ym. 2000). yös HLA I molekyylejä on keskushermostossa runsaasti, mikä tukee ajatusta sytotoksisten CD8 + T solujen osallisuudesta laajaan aksonikatoon ja demyelinaatioon. Antigeenikirjon laajeneminen edistää taudin etenemistä. Taudin etenemisen kannalta on keskeistä, että immuunitoimintojen häiriö vaikeutuu ajan kuluessa, sillä regulatoriset T solut tunnistavat yhä enemmän erilaisiin antigeeneihin liittyviä uusia epitooppeja. Tästä immuunireaktiota synnyttävien antigeeni epitooppien tai antigeenisten determinanttien määrän kasvusta käytetään nimitystä epitooppien kirjon laajeneminen (epitope and determinant spreading). Uudet hermokudoksen antigeenit voivat kulkeutua keskushermostosta kaulan imusolmukkeisiin imusuonia pitkin ja tulla imusolmukkeissa esitellyiksi T soluille. On myös arveltu, että aktivoituneet T solut voisivat itse toimia antigeenia esittelevinä soluina ja että kiertävien B solujen joukossa olisi enemmän aktivoituneita muistisoluja, jolloin nekin osallistuisivat antigeenin esittelyyn. Kuva 1. ultippeliskleroosin taudinkulku, patogeneesi ja hoito. Sairauden alkuvaiheessa esiintyy pääasiassa tulehdusmuutoksilla selittyviä toistuvia pahenemisvaiheita, joihin liittyy oireiston täydellinen korjautuminen. Tällöin saattaa esiintyä myös aksonien täydellistä katkeamista, mutta aivojen plastisuus kompensoi vaurioita tässä vaiheessa. Sairauden edetessä pahenemisvaiheista toipuminen jää osittaiseksi, mikä liittyy jatkuvaan tulehdukseen ja demyelinaatioon. Taudin myöhäisvaiheissa pahenemisvaiheita ei enää esiinny merkittävästi ja aksonaalisen degeneraation seurauksena aivojen tilavuus pienenee (aivoatrofia) ja potilaan toimintakyky huononee tasaisesti. Verisuonten ympärillä esiintyvät tulehdussolukertymät (A) aiheuttavat aksonien akuutteja katkeamisia (B, vihreä sipulimainen rakenne on katkenneen aksonin pää) ja myeliinin fagosytoosia mikrogliasolujen välityksellä (C) sekä jatkuvaa demyelinaatiota huolimatta osittaisesta remyelinaatiosta (D, Luxol fast blue värjäys, sininen normaalia myeliiniä, demyelinaatio näkyy valkoisena). Kroonisissa plakeissa on lisääntyvää aksonikatoa (E) ja glioosia (F). ukailtu Compston ja Colesin (2002) artikkelista. Lyhenteitä: APC = antigeeniä esittelevä solu, VCA-1 = vaskulaarinen adheesiomolekyyli, VLA-4 = very late activation antigen, ICA-1/2 = intersellulaarinen adheesiomolekyyli 1/2, LFA-1 = lymphocyte function-associated antigen 1 2242 I. Elovaara ja. Soilu Hänninen

Taudinkulku Relapsoiva-remittoiva Toissijaisesti etenevä Kliininen oirekynnys Aivojen tilavuus Tulehdus Aksonikato Patologia Tiheästi toistuvat tulehdusjaksot Demyelinaatio Aksonien katkokset Plastisuus ja remyelinaatio Jatkuva tulehdus Pysyvä demyelinaatio A C E Harvat tulehdusjaksot Krooninen aksonivaurio Glioosi B D F Hoitostrategiat T-solu Tyypin II astrosyytti ikroglia HLA II APC Fc-reseptori yeliinivasta-aine Aksoni Reaktiivinen astrosyytti yeliini Oligodendrosyytti Typpioksidi yeliini Rappeutunut aksoni Autoreaktiivisten T-solujen aktivaatioon ja/tai soluliiikenteeseen vaikuttaminen itoksantroni Atsatiopriini etotreksaatti Syklofosfamidi Paksitakseli Luuydinsiirto Teriflunomidi Alemtutsumabi (Campath-1H) Natalitsumabi (Tysabri, anti-vla4) uunnellut peptidiligandit T-solurokotus Limakalvovälitteinen toleranssi T-solujen ja mikrogliasolujen vuorovaikutukseen vaikuttaminen Beetainterferoni Glatirameeriasetaatti Geeniterapia Sytokiinihoidot etalloproteinaasien estäjät akrofagien toiminnan estäjät Alfainterferoni Aksonien suojaaminen Suonensisäinen metyyliprednisoloni Rilutsoli Epilepsialääkkeet Vaurioita korjaavat hoidot Kasvutekijät Suonensisäinen immunoglobuliini Solunsiirrot Nykykäsitys multippeliskleroosin patogeneesista 2243

Sairauden pahenemisvaiheiden uusiutumista on selitetty regulatoristen CD25 + CD4 + solujen ja luonnollisten tappajasolujen (NKCD95) toiminnan häiriöillä (Sospedra ja artin 2005). Toisaalta sairauden pahenemisvaiheiden esiintyminen bakteeri ja virustautien laukaisemana selittyy ns. molekyylien samankaltaisuusteorian (molecular mimicry) pohjalta (Oldstone 1987). Tällöin mikrobien ja hermokudoksen omien antigeenien samankaltaisuus molekyylitasolla johtaa siihen, että immuunisolut kohdentavat mikrobien sijasta toimintansa hermoston omia antigeenideterminantteja vastaan, mikä aiheuttaa tulehdusmuutoksia ja kudosvaurio alueelta syntyviä kliinisiä oireita ja löydöksiä. Hermoston rappeutuminen toissijaisessa etenemisessä. Keskimäärin seitsemän vuoden kuluttua aaltomainen S tauti siirtyy ns. toissijaiseen pahenemiseen tai etenemiseen (Wikström ja Panelius 1992). Sille on tyypillistä toimintakyvyn heikentyminen myös oirejaksojen välisenä aikana. Taudin myöhäisvaiheissa pahenemisvaiheita ei enää esiinny merkittävästi ja toimintakyky huononee tasaisesti. agneettikuvauksella ja histopatologisilla tutkimuksilla on osoitettu, että taudin alkuvaiheessa tulehdusmuutokset ja demyelinaatio ovat vallitsevia mutta ne vähenevät taudin edetessä krooniseksi (kuva 1). Aksonien vauriot S taudissa havaittiin jo yli sata vuotta sitten mutta varhainen vaurioituminen vasta verrattain vähän aikaa sitten (Ferguson ym. 1997, Trapp ym. 1999). Histopatologisilla tutkimuksilla on osoitettu, että aksonivaurion ensimmäisenä merkkinä on aksonaalisen kuljetuksen häiriytyminen, jota seuraa aksonin täydellinen katkeaminen ja rappeutuminen. Näiden muutosten syntyminen liitetään mikroglian, makrofagien ja sytotoksisten CD8 + T solujen toimintaan. Diffuusi aksonaalinen patologia voi kehittyä valkeaan aineeseen demyelinaatiosta riippumatta (Neumann 2003). Tällöin aksonaalisen degeneraation seurauksena aivojen tilavuus pienenee (aivoatrofia) ja toimintakyky alkaa heiketä pysyvästi. S taudin kulun yleisenä piirteenä on, että sairauden edetessä aivokudoksen rappeutumismuutokset tulevat vallitseviksi ja tulehdusmuutosten määrä vähenee vähitellen (Compston ja Coles 2002) (kuva 1). Kroonisen kudosvaurion mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomat, mutta mikroglia ja makrofagit sekä jatkuvasti aktiiviset B soluvasteet ovat tässä prosessissa tärkeämpiä kuin lymfosyyttien välittämät tapahtumat. ikrogliasolujen ja makrofagien yhtenä keskeisenä tehtävänä on poistaa hermokudoksesta haitallisia tekijöitä fagosytoosin avulla, ja ne saavatkin suurelta osin aikaan haitallisen immuunitapahtuman heikkenemisen tai päättymisen. S taudin eteneviin muotoihin liittyvät mikrogliasolujen laaja aktivaatio paitsi plakeissa myös normaalilta vaikuttavassa valkeassa aivoaineessa sekä kortikaalisen harmaan aineen laaja alainen demyelinaatio. Enää ei puhuta pelkästään valkean aineen sairaudesta vaan etenevien tautimuotojen osalta laaja alaisemmasta aivovauriosta (Kutzelnigg ym. 2005). B soluvasteiden ylläpidossa keskeinen merkitys on ektooppisilla lymfoideilla follikkeleilla eli imusolmukkeiden kaltaisilla rakenteilla, joita on todettu toissijaista S tautia sairastavien aivokalvoissa. Niiden ajatellaan liittyvän kortikaalisen harmaan aineen vaurioihin. Sairauden eteneminen liittyy suurelta osin myös regeneratiivisen potentiaalin hiipumiseen, joka voi johtua esiastesolujen vähenemisestä tai niihin kohdistuvasta muusta haitallisesta vaikutuksesta (Prat ja Antel 2005). yeliinin ja aksonien vaurioherkkyyttä ja korjautumiskykyä yksilöllisesti sääteleviä mekanismeja ovat apoptoosiin liittyvän Bcl 2 molekyylin ilmeneminen oligodendrosyyteissä, herkkyys glutamaatin välittämälle eksitotoksisuudelle ja oligodendrosyyteissä niiden kehityksen aikana esiintyvien tunnistusmolekyylien (Jagged1/Notch) uudelleen ilmeneminen (Werner ym. 2001, John ym. 2002, Sospedra ja artin 2005). Neuraalinen hypoteesi On esitetty myös näkemyksiä, että S tauti saisi alkunsa keskushermostossa (Prat ja Antel 2005). Tämän hypoteesin mukaan hermosolujen kroonisen infektion seurauksena soluista vapautuu kudosantigeeneja, mistä seuraa autoimmuunivasteen kehittyminen näitä kudosantigeeneja kohtaan. Theilerin enkefalomyeliittiviruksen on todettu aiheuttavan tämäntyyppistä patologiaa. 2244 I. Elovaara ja. Soilu Hänninen

Epstein Barrin virus, S retrovirus, ihmisen herpesvirus 6 (HHV6) ja ihmisen endogeeniset retrovirukset (HERV) on liitetty keskushermoston patologiaan molekyylien samankaltaisuuden (molecular mimicry) välityksellä. Jos viruksen antigeenit muistuttavat riittävästi elimistön omia antigeeneja, niihin kohdistuva immuunivaste voi suuntautua vieraiden kohdeantigeenien sijasta omia rakenteita vastaan (Prat ja Antel 2005). Oligodendrosyyttien apoptoosia on myös esi Tyyppi I Tyyppi II Tyyppi III Tyyppi IV OG OG OG Y I C Y akrofagivälitteinen demyelinaatio TNF-a Vapaat happiradikaalit Proteinaasit Vasta-ainevälitteinen demyelinaatio Anti-OG Antigangliosidi Distaalinen oligodendrogliopatia ja apoptoosi Iskemia, toksinen, viruksen aiheuttama Primaari oligodendrogliadegeneraatio etabolinen puutos Akuutti aksonivaurio aktiivisen demyelinaation aikana akrofagien toksiinit: Proteinaasit, vapaat happiradikaalit, TNF-a Sytotoksiset T-solut Krooninen aksonivaurio inaktiivisissa demyelinoituneissa plakeissa Oligodendrosyyttien aikaansaaman troofisen tuen puute Kuva 2. ultippeliskleroosin patologiset alatyypit sekä demyelinaation ja aksonivaurion mekanismit. OG tarkoittaa oligodendrosyyttiä ja siniset pallot edustavat demyelinoituneita ja punaiset normaaleja myeliinituppia. Tyypissä I vallitsevat T solut ja makrofagit () ja demyelinaatiota välittävät todennäköisesti tuumorinekroositekijä-a (TNF a), gammainterferoni (IFN g) ja vapaat happiradikaalit. Tyypissä II vallitsevat vasta aineet (Y) ja komplementti (C I ) ja demyelinaation mekanismit ovat samankaltaisia kuin Guillain Barrén syndroomassa. Tyyppejä I ja II esiintyy relapsoivaa remittoivaa tautia sairastavilla. Tyyppiä II puhtaimmillaan edustaa Devicin tauti (neuromyelitis optica). Tyypissä III demyelinaation mekanismit muistuttavat paikallisessa aivoiskemiassa tavattavia, ja oligodendrosyyttien on havaittu kuolevan apoptoottisella mekanismilla tämän iskemian seurauksena. Kliinisesti tyypin III vaurioon korreloi vakava, myös Balón konsentriseksi skleroosiksi kutsuttu S taudin variantti. Tyypissä IV oligodendrosyytit kuolevat nonapoptoottisella mekanismilla. Sitä tavataan lähinnä primaaristi etenevässä S taudissa. Aksonivauriota välittävät demyelinaation akuutissa vaiheessa todennäköisesti makrofagien tuottamat toksiset välittäjäaineet tai sytotoksisten T solujen suora vaikutus. Krooninen aksonivaurio inaktiivisissa plakeissa voi johtua oligodendrosyyttien troofisen tuen puuttumisesta tai useimmissa kroonisissa aktiivisissa plakeissa pysyvien makrofagien tuottamista toksiineista. OG = myelin oligodendrocyte glycoprotein. (ukailtu Lassmannin ym. 2001 artikkelista.) Nykykäsitys multippeliskleroosin patogeneesista 2245

tetty akuutin S-taudin primaariksi tapahtumaksi (Barnett ja Prineas, 2004). Tällöin virusinfektio, iskemia tai trauma käynnistää apoptoottisen solukuoleman, minkä jälkeen paikalle ilmaantuu mikroglia-soluja ja T-soluvasteet käynnistyvät toissijaisesti. Hoidoista opittua S taudin immunomoduloivasta hoidosta on julkaistu Käypä hoito suositus keväällä 2002 (ultippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito). Taudin kulkuun vaikuttavia hoitoja on ollut käytössä runsaan kymmenen vuoden ajan. Tänä aikana on tehty paljon hoitokokeiluja, joiden tuloksista suurin osa on ollut negatiivisia. Kokeellisilla hoidoilla on ollut myös paradoksaalisia ja yllättäviä vaikutuksia. Esimerkiksi TNF a:n estäjät ovat lisänneet pahenemisvaiheita (The Lenercept ultiple Sclerosis Study Group 1999), vaikka toisessa autoimmuunitaudissa nivelreumassa ne hillitsevät taudin aktiivisuutta ja ovat osa aktiivisen nivelreuman modernia hoitoa. T solut verenkierrosta poistava vasta aine alemtutsumabi (Campath 1) käytännössä esti Colesin ym. (1999) tutkimuksessa kokonaan pahenemisvaiheet ja uusien magneettikuvamuutosten synnyn 18 kuukauden ajaksi, mutta puolella potilaista sairaus kuitenkin eteni. Tällöin tauti paheni eniten potilailla, joilla oli todettu eniten tulehduksellisia magneettikuvamuutoksia ennen hoidon alkua. Havainto viittaa siihen, että S taudin etenemiseen liittyy tulehduksen laukaisema mutta siitä riippumattomien mekanismien välityksellä etenevä aksonivaurio (Compston 2005). Sairauden alkuvaiheessa esiintyvän tulehduksen yhteyttä myöhempään haitta asteeseen tuki myös oma havaintomme herkän CRP määrityksen kyvystä ennustaa haitta asteen lisääntyminen beetainterferonilla hoidetuilla relapsoivaa remittoivaa S tautia sairastavilla (Soilu Hänninen ym. 2005). onta polkua samaan sairauteen? S taudin patologinen heterogeenisuus on noussut tutkimuksen valokeilaan viime vuosina sen jälkeen, kun alan johtava tutkijaryhmä julkaisi laajaan biopsia ja obduktioaineistoon perustuvan analyysinsä S plakkien histopatologisista ja immunohistokemiallisista löydöksistä (Lucchinetti ym. 2000, Brück ja Stadelmann 2005). Tutkijat löysivät neljä patologista alatyyppiä S plakkien tulehdussolukertymien koostumuksen, vasta aineiden ja komplementin kertymisen sekä myeliinikadon ja oligodendrosyyttien kuoleman perusteella (kuva 2). ielenkiintoinen havainto oli, että nämä patologiset alatyypit vaihtelevat potilaittain mutta pysyvät samankaltaisena koko sairauden ajan samalla potilaalla. Tänä vuonna ryhmä vahvisti löydöstensä kliinisen merkityksen julkaisemalla Lancetissa tutkimuksen, jossa he selvittivät plasmafereesin tehoa eri patogeneesialatyyppien potilailla. Alatyypitys oli varmistettu biopsialla (Keegan ym. 2005). He osoittivat plasmafereesin tehoavan vain niillä potilailla, joilla on niin sanottu tyypin II leesio eli plakeissa on todettavissa komplementtia sitovia vasta aineita. Biopsia on käytännön työhön liian järeä ase, mutta Keeganin ym. tutkimus on vauhdittanut erilaisten noninvasiivisten serologisten, geneettisten ja magneettikuvausmarkkereiden tutkimusta S taudin patologisten alatyyppien erottamiseksi. Tulevaisuudessa S taudin hoito lienee entistä täsmällisempää ja sen ansiosta tehokkaampaa. Kirjallisuutta Babbe H, Roers A, Waisman A, ym. Clonal expansions of CD8 + T cells dominate the T cell infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J Exp ed 2000;192:393 404. Barnett H, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004;55:458 68. Brück W, Stadelmann C. The spectrum of multiple sclerosis: new lessons from pathology. Curr Opin Neurol 2005;18:221 4. Cepok S, Zhou D, Sritastava R, ym. Identification of Epstein-Barr virus proteins as putative targets of the immune response in multiple sclerosis. J Clin Invest 2005;115:1352 60. Coles AJ, Wing, olyneux P, ym. onoclonal antibody treatment exposes three mechanisms underlying the clinical course of multiple sclerosis. Ann Neurol 1999;46:296 304. Compston A. Neurobiology of multiple sclerosis. Kirjassa: Compston A, Confavreux C, Lassmann H, cdonald I, Noseworthy J, Smith K, Wekerle H, toim. calpine s multiple sclerosis. 4. painos. 2005, s. 449 90. Compston A, Coles AJ. ultiple sclerosis. Lancet 2002;359:1221 31. 2246 I. Elovaara ja. Soilu Hänninen

Ferguson B, atyszak K, Esiri, Perry VH. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesion. Brain 1997;120:393 9. Genain CP, Cannella B, Hauser SL, Raine CS. Identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis. Nat ed 1999;5:170 5. Hemmer B, Kieseier B, Cepok S, Hartung HP. New immunopathologic insights into multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2003; 3:246 55. John GR, Shankar SL, Shafit-Zagardo B, ym. ultiple sclerosis: reexpression of a developmental pathway that restricts oligodendrocyte maturation. Nat ed 2002;8:1115 21. Keegan, König F, cclelland R, ym. Relation between humoral pathological changes in multiple sclerosis and response to therapeutic plasma exchange. Lancet 2005;366:579 82. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, ym. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 2005;128:2705 12. ultippeliskleroosin diagnostiikka ja lääkehoito [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2002 [päivitetty 10.05.2002]. http://www.kaypahoito.fi Lassmann H. Pathology of multiple sclerosis. Kirjassa: Compston A, Confavreux C, Lassmann H, cdonald I, Noseworthy J, Smith K, Wekerle H, toim. calpine s multiple sclerosis. 4. painos. 2005, s. 557 99. Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, ym. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000;47:707 17. artino G, Furlan R, Brambilla E, ym. Cytokines and immunity in multiple sclerosis: the dual signal hypothesis. J Neuroimmunol 2000;109:3 9. ead RJ, Singhrao SK, Neal JW, Lassmann H, organ BP. The membrane attack complex of complement causes severe demyelination associated with acute axonal injury. J Immunol 2002;168:458 65. Neumann H. olecular mechanisms of axonal damage in inflammatory central nervous system diseases. Curr Opin Neurol 2003;16:247 52. Oldstone BA. olecular mimicry and autoimmune disease. Cell 1987; 50:819 20. Prat A, Antel L. Pathogenesis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2005;18:225 30. Salonen R, Ilonen J. S potilaan immuunijärjestelmän poikkeavuudet ja immunologisen hoidon mahdollisuudet. Duodecim 1992;108:82 92. Soilu-Hänninen, Koskinen J, Laaksonen, Lilius E-, Hänninen A, Waris. High sensitivity measurement of CRP and disease progression in multiple sclerosis. Neurology 2005;65:153 5. Sospedra, artin R. Immunology of multiple sclerosis. Annu Rev Immunol 2005;23:683 747. The Lenercept ultiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia S/RI Analysis Group. TNF neutralization in S: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology 1999;53:444 5. Trapp BP, Bö L, örk S, Chang A. Pathogenesis of tissue injury in S lesions. J Neuroimmunol 1999;98:49 56. Thomas WE. Brain macrophages: on the role of pericytes and perivascular cells. Brain Res Rev 1999;31:42 57. Wekerle H, Kojima K, Lannes-Vieira J, ym. Animal models. Ann Neurol 1994;36 Suppl:47 53. Werner P, Pitt D, Raine CS. ultiple sclerosis: altered glutamate homeostasis in lesions correlates with oligodendrocyte and axonal damage. Ann Neurol 2001;50:169 80. Wikström J, Panelius. S-taudin esiintyvyys, kulku ja ennuste. Duodecim 1992;108:76 81. Irina Elovaara, professori, ylilääkäri irina.elovaara@uta.fi Tampereen yliopisto, lääketieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto ja TAYS, neurologian ja kuntoutuksen vastuualue erja Soilu Hänninen, LT, erikoislääkäri TYKS:n neurologian klinikka PL 52, 20521 Turku