KEHITYSBIOLOGIAN OPETUSMONISTE (opiskelijoille Digitaalisessa kurssikirjastossa)

KEHITYSBIOLOGIAN OPETUSMONISTE (opiskelijoille Digitaalisessa kurssikirjastossa) Kirsi Sainio, Hannu Sariola Kuvat (osaksi) Mikko Jalanko Moniste helpottaa Solusta yksilöksi jakson opiskelua. Monisteessa on lyhyt suomenkielinen kuvaus ihmisen varhaiskehityksen perustapahtumista ja siihen vaikuttavista säätelymekanismeista, sekä yleisimmistä kehityshäiriöistä. Tekstissä selvitetään myös alan keskeistä terminologiaa. Terminologiaa Malformaatio = epämuodostuma Malformaatio-oireyhtymä = samanlaisena toistuva epämuodostumien yhdistyminen. Assosiaatio = epämuodostumien assosioituminen tilastollisesti odotettua useammin, mutta hieman erilaisina yhdistelminä. Sekvenssi = Epämuodostumasta seuraava muiden elinten kehityshäiriö. Aplasia = elimen puuttuminen Hypoplasia = normaalia pienempi elin Dysplasia = elimen erilaistumisen häiriintyminen Yleistä Selkärankaisalkion kehityksen perustapahtumat Erilaisista elintavoista ja kasvuympäristöstä johtuen eri selkärankaisille on kehittynyt monia tapoja suvunjatkamiseen. Lajien sukusolut, erityisesti munasolut, eroavat huomattavasti toisistaan esimerkiksi sisältämiensä energia- ja rakennusainevarastojen suhteen. Näistä varhaisista eroista huolimatta useat alkionkehityksen mekanismit ovat samanlaisia eri lajeissa. Mekanististen samankaltaisuuksien seurauksena myös monet selkärankaisalkiot ovat varhaiskehityksen aikana samankaltaisia, mutta lajien väliset erot tulevat selvemmin näkyviin mitä pidemmälle kehityksessä edetään. Nisäkäsalkion varhaiskehityksen keskeinen tehtävä on muodostaa yhteys emoon. Alkio kaavoittuu (engl. pattern formation) jo kehityksensä alkuhetkistä lähtien. Myös solukoilla, jotka eivät itse muodosta kehittyvän alkion rakenteita (esim. istukan ja sikiökalvojen esiasteilla), on alkion ravinto- ja jätehuollosta huolehtimisen lisäksi tärkeä tehtävä alkion alkukehityksen koordinoinnissa. Monisteessa puhutaan kehitys- tai sikiöviikoista kun viitataan sikiön todelliseen ikään. Raskausviikot lasketaan viimeisistä kuukautisista ja ovat noin kaksi viikkoa sikiöviikkoja edellä (esim. 5. kehitysviikko vastaa 7. raskausviikkoa). Ihmisalkion kehityksen perustapahtumat Ihmisen alkion varhaiskehityksessä keskeinen tapahtuma on yhteyden muodostuminen äitiin. Oletettiin, että nisäkkäiden varhaiskehitys poikkeaa muista selkärankaisista sikäli, että alkion eri osat määräytyisivät vasta sangen myöhään. Näyttää kuitenkin siltä, että myös kehittyvä nisäkäsalkio kaavoittuu jo kehityksensä alkuhetkillä. Alkion solukoilla, jotka eivät itse muodosta kehittyvän alkion rakenteita (esim. istukan ja sikiökalvojen esiasteilla), on alkion ravinto- ja jätehuollosta huolehtimisen lisäksi tärkeä tehtävä alkion alkukehityksen säätelijöinä. Hedelmöitys Hedelmöitys, naisen munasolun ja miehen siittiön yhdistyminen, on uuden yksilön alku. Kaikilla nisäkkäillä hedelmöitys tapahtuu munanjohtimen ( engl. oviduct) alkupään ampullassa, jonne siittiöt uivat kohdun ja munanjohtimen kautta (kuva 1). Hedelmöityksen perustapahtumat on esitetty kuvassa 2. 1

Kuva 1. Hedelmöitys ja ensimmäiset solujakautumiset tapahtuvat munajohtimen ampullassa. Hedelmöitys mahdollistaa uudenlaisten geeniyhdistelmien synnyn haploidien kromosomistojen yhdistyessä. On tärkeää, että geneettisen materiaalin yhteenliittyminen tapahtuu häiriöttä siten, että ainoastaan yksi koiraan kromosomisto yhtyy naaraan kromosomiston kanssa. Tästä syystä munasolussa on mekanismeja, jotka estävät useamman kuin yhden siittiön tunkeutumisen munasoluun (polyspermian esto). Nisäkkäissä sekä naaraalta että koiraalta peritty kromosomisto on välttämätön virheettömälle yksilönkehitykselle. Mikäli alkio kehittyy pelkästään naaraan kromosomistosta, jäävät istukan rakenteet vajavaisiksi ja alkio menehtyy. Pelkästään koiraspuolisesta kromosomistosta puolestaan ei synny normaalia alkiota vaan lähinnä istukan ja sikiökalvojen solutyyppejä. Ihmisellä suhteellisen yleinen on ns. tuulimunaraskaus (ovum abortivum), hedelmöittynyt munasolu, josta ei kuitenkaan kehity alkiota vaan istukkaa ja kalvoja. Näissä tapauksissa alkio on tuhoutunut hyvin varhaisessa vaiheessa. Jos tuhoutuneen naaraspuolisen pronukleuksen korvaa koiraan pronukleuksen kahdentuminen tai toinen siittiö, voi seurauksena olla vain kohdun onteloon istukkakudosta muodostava rypäleraskaus (mola hydatidosa). Geneettisen leimautumisen (genetic imprinting) merkitys tuleekin parhaiten esille juuri alkion- ja istukan varhaiskehityksessä. Kuva 2. Hedelmöitys ja ensimmäiset solujakautumiset A. 1.-2. Siittiö tunkeutuu zona pellucidan läpi akrosomaalisesta rakkulasta vapautuvien entsyymien avulla. 3.-4. Kun siittiö läpäisee munasolun kalvon, muuttuu munasolun kalvopotentiaali. 5. Tämän seurauksena mm. munasolun kortikaalirakkulat vapauttavat sisältämänsä entsyymit, jotka muuttavat zonan pellucidan rakenteen siittiöitä läpäisemättömäksi. B. Kromosomit avautuvat, jolloin syntyy miespuolinen pronukleus (esituma). Hedelmöitys saa munasolun tuman jatkamaan toista meioottista jakautumistaan, jolloin muodostuu naispuolinen pronukleus. Näiden yhtyessä syntyy tsygootin diploidi tuma. 2

Hedelmöitys aktivoi munasolun aineenvaihdunnan ja antaa lähtösysäyksen alkionkehitykselle. Siittiön tunkeutuminen munasoluun johtaa sen meioosin loppuunsaattamiseen ja siirtymiseen mitoottisiin solunjakautumisiin. Ensimmäiset erilaistumistapahtumat Sisäsolumassa ja trofoblastit Hedelmöityksen jälkeen alkaa solujen jakautumisvaihe. Alkion alkukehitys tapahtuu äidistä peräisin olevien munasolun lähetti-rna-varastojen turvin. Alkion omien geenien luenta alkaa kaksisoluvaiheessa. Solunjakautumiset ovat aluksi hyvin nopeita, mutta alkion koko ei kasva. Muodostuu useita täsmälleen samankaltaisia tytärsoluja, joita kutsutaan blastomeereiksi. Niistä (8-16 soluvaiheesta lähtien) koostuvaa alkiota kutsutaan morulaksi. Kun alkio on jakautunut noin 16 soluksi, lisääntyy blastomeerien tarttuminen toisiinsa. Solurykelmän sijaan blastomeerit järjestäytyvät pallomaiseksi solujoukoksi, jossa on tiiviitä liitoksia. Ilmiötä kutsutaan kompaktioksi. Uudelleenjärjestäytyminen johtaa myös polarisaatioon: soluilla on epiteelisolujen tavoin ulospäin suuntautunut (apikaalinen) osa ja sisäpuolinen (basolateraalinen) osa. Mikäli solujen jakautumistaso on vaakasuunnassa (tuottaa blastomeerin, joka koostuu apikaalisesta osasta, ja blastomeerin, joka koostuu basolateraalisesta osasta) muodostuu kaksi erilaista solukkoa: sisäsolut ja ulkosolut eli trofoblastit. Sisäkerroksen solujen välille muodostuu aukkoliitoksia ja 64-soluvaiheeseen mennessä nämä kaksi solutyyppiä ovat kokonaan eriytyneet omiksi kehityslinjoikseen (kuva 3). Kuva 3. Ihmisen preimplantaatiokehitys. Hedelmöityksen jälkeinen jakautumisvaihe tuottaa morula-vaiheen alkion. Morulan kompaktio epiteelimäisiksi soluiksi johtaa blastomeerien polarisaatioon. Syntyy kaksi solulinjaa: sisäsolumassa ja trofoblastisolut. Alkiorakkula syntyy blastoseeleontelon auetessa kehittyvän alkion sisälle. Blastoseeleontelon viereiset sisäsolumassan solut erilaistuvat primitiiviseksi endodermiksi. Kehitys alkio-rakkulaksi tapahtuu zona pellucidan sisällä, eikä alkio tänä aikana kasva läpimitaltaan. Kun alkiorakkula on siirtynyt munanjohtimesta kohtuun, se kuoriutuu zona pellucidasta kiinnittyäkseen kohdun seinämään. Ulkokerroksen eli trofoblastin solut (trofektodermi) erilaistuvat istukan ja sikiökalvojen rakenteiksi. Ne muodostavat kontaktipinnan alkion ja äidin välillä ja niillä on tärkeä tehtävä kehittyvän alkion ravinnonsaannissa ja jätehuollossa. Kompaktion tapahduttua trofoblastisolujen välille syntyy tiiviitä soluliitoksia. Solut myös alkavat aktiivisesti pumpata natriumioneja soluvälitilaan. Tämän seurauksena alkion sisälle syntyy laajeneva nesterakkula, blastoseeleontelo. Se muodostuttua alkiota kutsutaan alkiorakkulaksi eli blastokystiksi. Sisäkerroksen soluja kutsutaan sisäsolumassaksi. Se jää alkiorakkulan reunaan blastoseeleontelon ja trofoblastisolukerroksen väliin. Sisäsolumassan solut muodostavat sikiön kaikki solutyypit sekä osan 3

sikiökalvojen ja istukan rakenteista. Sisäsolumassan solut ovat siis monikykyisiä ja niitä kutsutaan myös alkion kantasoluiksi (engl. embryonic stem cells; ES-solut). Sisäsolumassan solut vaikuttavat myös istukkarakenteiden erilaistumiseen ja lähettävät viereisille trofoblastisoluille viestejä, jotka stimuloivat niiden jakautumista. Implantaatio ja istukan kehitys Alkion kehitys rakkulavaiheeseen asti kestää ihmisellä noin neljä päivää ja tapahtuu zona pellucidan glykoproteiinivaipan sisällä. Sen aikana alkio on siirtynyt munanjohdinta pitkin kohtuun. Siellä alkio kuoriutuu ulos zona pellucidasta tuottamiensa proteolyyttisten entsyymien avulla. Trofoblastisolukosta erilaistuu noin kuudentena päivänä hedelmöityksestä kaksi solupopulaatiota, synsytiotrofoblastit ja sytotrofoblastit, jotka muodostavat yhdessä tulevan istukan peruselementit. Sytotrofoblastit ovat yksittäisiä soluja, jotka muodostavat alkiota lähimmäksi jäävän trofoblastikerroksen eli trofektodermin. Uloimmat synsytiotrofoblastit lopettavat jakautumisensa. Niistä tulee monitumaisia jättisoluja, joiden tuottamien proteolyyttisten entsyymien avulla alkio tunkeutuu kohdun seinämään eli implantoituu. Synsytiotrofoblastit muodostavat synsytiumin, joka levittäytyy syvemmälle kohdun seinämään. Koska synsytiumin solut eivät enää jakaudu, sen kasvuun tarvittava massa tulee sytotrofoblasteista, jotka jakautuvat. Nämä ns. villussytotrofoblastit yhdistyvät synsytiumiin. Implantaatio aiheuttaa kohdun seinämässä desiduaalisen reaktion. Kohdun seinämän rakenne muuttuu ja verisuonitus tihenee toisten ns. vaeltavien sytotrofoblastien (extravillus sytotrofoblastit) vaikutuksesta. Näin muodostuu istukka. Se kasvaa ja kasvavaan synsytiumiin muodostuu ensin verionteloita eli lakuunoita ja sitten villuspuustoja kohdun seinämän puoleiseen osaan (kuva 4). Villuspuustoissa ravinto- ja rakennusaineita eritetään suoraan sytotrofoblastien muodostaman suonikalvon (korion) seinämän kautta alkioon. Niiden avulla alkio kasvaa kunnes ravinteiden ja kuonaaineiden suora vaihto istukan ja sikiöön kehittyvän napanuoran kautta käynnistyy. Kohdun limakalvon puolella villukset jäävät pieniksi. Kun sikiö kasvaa, limakalvonpuoleiset villukset surkastuvat kokonaan ja sikiö täyttää kohdun ontelon vähitellen kokonaan (kuva 4). Kohdun seinämä (decidua parietalis) Kohdun ontelo Kohdun limakalvon puoli (decidua capsularis) Villuspuusto (istukka) Amnion Sikiö Sikiökanta (napanuora) Kohdun seinämä (decidua basalis) Kuva 4. Sikiö 5. kehitysviikon alussa. Synsytiumin villuspuustot ovat muodostumassa ja sikiön ja äidin välille muodostuu uteroplasentaalinen yhteys. 4

Epiblastisolukon erilaistuminen Alkion kehityksen seuraavassa vaiheessa sisäsolumassan solut muodostavat uusia solukoita. Osa sisäsolumassan soluista erilaistuu primitiiviseksi endodermiksi, joka levittäytyy ja lopulta peittää koko blastoseeleontelon sisäpinnan. Sisäsolumassan soluista kuolevat ne, jotka eivät ole suorassa yhteydessä primitiiviseen endodermiin (kts. ohjelmoitunut solukuolema). Tämän kavitaatioprosessin seurauksena sisäsolumassasta syntyy levymäinen epiteeli primitiivisen endodermin pinnalle. Tätä levymäistä epiteelikerrosta kutsutaan epiblastiksi eli primitiiviseksi sktodermiksi. Epiblastista ja sitä vasten olevan primitiivisen endodermin epiteelisoluista, joita kutsutaan myös hypoblastista muodostuu kaksikerroksinen alkiolevy (engl. germ disc, kts. kuva 5.). Sikiökalvojen kehitys Amnion eli vesikalvo Tulevaa sikiötä ympäröimään kehittyy ohuesta epiteelisolu- ja fibroblastisolukerroksesta koostuva amnion eli vesikalvo. Ihmisalkion amnionin muodostavien solujen, amnioblastien, alkuperästä on useita näkemyksiä, mutta amnionin epiteelisolut (AEC) erilaistuvat sopivissa viljelyolosuhteissa ainakin neuronaalisiksi sekä haimaa tai maksaa muodostaviksi soluiksi. On arveltu, että amnioblastit irtaantuvat suoraan epiblastista, mikä selittäisi niiden monikykyisyyden. Ne muistuttavat siis sisäsolumassasta peräisin olevia alkion kantasoluja. Amnioblastit muodostavat alkiolevyn dorsaalipuolelle ensin pussimaisen rakenteen (amnio-alkiovesikkeli), joka myöhemmin alkaa täyttyä nesteellä ja suurenee. Amnionontelo on usein nähtävissä yhdeksäntenä päivänä hedelmöityksen jälkeen. Neste, joka myöhemmin koostuu lähes yksinomaan sikiön tuottamasta virtsasta, on lapsivettä. Kehittyvä alkio täyttää vähitellen tämän nesteontelon ja sitä verhoavat amnioblastit ympäröivät myös kehittyvän napanuoran, joka on istukan välityksellä sikiön ainoa suora yhteys äitiin (kts. kuva 4. ja 5..). Amnionin ja lapsiveden tehtävänä on suojata kehittyvää sikiötä, ja turvata kasvuympäristö, jossa on tasainen hydrostaattinen paine ja riittävä kosteus. Sekä amnion- että korionsolut erittävät myös kasvutekijöitä ja hormoneja, jotka vaikuttavat sekä alkion että istukan kehitykseen. Ruskuaispussit ja korionontelo Kaikille nisäkäsalkioille kehittyy ruskuaispussi. Vaikka sen merkitys ihmisalkiollakin ravinto- ja jätetalouden huollossa lienee vähäinen, on ruskuaispussi merkittävä veren kantasolujen ja primitiivisten sukusolujen "pesä" alkionkehityksen varhaisvaiheessa. Alkiolevyn hypoblastista irtaantuu primitiivisen endodermin soluja, jotka vähitellen verhoavat blastoseeleontelon. Näiden solujen muodostamaa rakennetta kutsutaan Heuserin kalvoksi. Kalvo ja blastoseeleontelo mudostavat yhdessä primaarisen ruskuaispussin. Se surkastuu noin 13. kehityspäivänä hedelmöityksen jälkeen, jolloin istukan eli uteroplasentaalinen verenkierto käynnistyy. Hypoblastista irtaantuu kuitenkin uusia soluja, jotka muodostavat sekundaarisen ruskuaispussin. Sitä ja amnionia ympäröivät ulkopuolella sytotrofoblastit. Kalvojen ja trofoblastikerroksen väliin erilaistuu ekstraembryonaalisen mesodermi, joka muodostaa ensin löyhän sidekudosrakenteen ja vähitellen onteloita. Ne suurenevat, jolloin muodostuu korionontelo (engl. chorionic cavity tai extraembryonic cavity, kuva 5). Ennen gastrulaatiota erilaistuvan ekstraembryonaalisen mesodermin alkuperästä ihmisellä on useita arvioita. Se voi olla peräisin joko ruskuaispussin soluista tai trofoblasteista. Amnionontelon yläpuolella ekstraembryonaalinen mesodermi ei muodosta onteloa, vaan tiivistyy ja muodostaa ns. sikiökannan (connective stalk). Myöhemmin, gastrulaation jälkeen, alkion epiblastista peräisin olevia mesodermisoluja vaeltaa myös alkion ulkopuolelle ja muodostaa osan ekstraembryonaalisesta mesodermista. Näistä ja sikiökannasta muodostuu napanuora, kun alkion verisuonet muodostuvat (kts. myös kappale Mesodermi). 5

Allantois eli rakkokalvo Allantois on viimeisenä alkioon kehittyvä kalvorakenne. Sen erilaistuminen liittyy läheisesti gastrulaatiotapahtumiin ja esitetään sen yhteydessä. Varhaisen alkion ympärillä on tämän jälkeen kolme pussimaista rakennetta: alkiolevystä dorsaalisesti muodostuva amnionontelo, johon muodostuu lapsivettä, alkiolevystä ventraalinen ruskuaispussi ja näitä ympäröivä, trofoblastisolujen verhoama korionontelo, johon on kehittynyt kohdun seinämän puolelle kasvava istukka. Alkion ja äidin yhdistävä napanuora on myös kehittymässä. A. B. Kuva 5. Sikiökalvojen kehitys ja alkio ennen gastrulaatiota. A. Blastokystavaiheen alkio 9. kehityspäivänä. Synsytiotrofoblastien lakuunat ovat muodostumassa, samoin amnionin ontelo on muodostunut alkiolevyn yläpuolelle. Primaarinen ruskuaispussi on muodostunut. B. Ihmisalkio noin 13. päivänä hedelmöityksen jälkeen. Primaarinen ruskuaispussi on surkastunut (eksokeloominen kysta) ja sekundaarinen ruskuaispussi on muodostunut. Ekstraembryonaalinen mesodermi on muodostanut suuria onteloita ja korionontelo on muodostunut (engl. extraembryonic coelom tai chorionic cavity). Alkio gastrulaatio on alkamassa. Gastrulaatio alkiokerrosten muodostuminen Alku-uurre ja alkion akselien kehitys Gastrulaatio eli alkiokerrosten muodostuminen käynnistyy kolmannella kehitysviikolla. Gastrulaation myötä alkiolevyn epiblastisolukko erilaistuu kolmikerroksiseksi rakenteeksi: ektodermiksi, mesodermiksi ja endodermiksi. Kaksikerroksisen alkiolevyn toinen kerros, hypoblasti, muodostaa ennen häviämistään alkion tulevan pään puolelle orofaryngeaalisen kalvon (lat. oral=suu) jonka kohdalle kehittyy myöhemmin suu. Gastrulaatio alkaa epiblastin takareunassa. Tänne muodostuu solujen paikallisen voimakkaan jakautumisen seurauksena rakenne, jota kutsutaan alku-uurteeksi (engl. primitive streak). Osa epiblastin soluista irtoaa tyvikalvostaan, menettää epiteelisoluille tyypillisen polaarisuuden ja muuttuu mesenkymaalisiksi soluiksi, jotka alkavat vaeltaa alku-uurteen kautta epiblastin alapuolelle. Jäljelle jäävät epiblastin solut menettävät monikykyisyytensä ja muodostavat ektodermin. Poikkeuksena ovat alkion sukusolut (engl. primordial germ cells). Ne sijaitsevat lähellä epiblastin takareunaa, eivätkä vaella alku-uurteeseen ja säilyvät monikykyisinä. Primitiiviset sukusolut vaeltavat ruskuaispussin seinämään, josta ne palaavat takaisin alkioon vasta, kun ruskuaispussi lopullisesti surkastuu ja alkion sukurauhasten kehitys käynnistyy viidennellä kehitysviikolla. 6

Ensimmäiset gastruloituvista soluista syrjäyttävät hypoblastin primitiiviset endodermisolut ja muodostavat uuden alkiokerroksen, definitiivisen eli lopullisen endodermin (kts. kappale Endodermi). Tämän solukon päänpuoleiseen osaan syntyy signaalikeskus, joka säätelee alkion etupään syntyä. Kolmas alkiokerros, mesodermi, muodostuu ektodermin ja endodermin väliin vaeltavista soluista. Alku-uurteen läpi vaeltavien solujen liikettä säätelevät solukalvojen adheesiomolekyylit. Alku-uurre kasvaa alkiolevyn takareunasta sen puoliväliin asti ja sen kärjen solukko, solmuke (node) on sekin signaalikeskus. Se vastaa sammakkoeläinten Spemannin organisaattoria. Signaalikeskukset vastaavat alkion etu taka-akselin (esim. etuaivo vs. selkäydin) ja selkä vatsa-akselin muodostumisesta. Tämä vartalon kaavoitusjärjestelmä on hyvin konservoitunut evoluution aikana ja se löydettiin ensiksi banaanikärpäsestä. Alkio on epäsymmetrinen myös kolmannen akselinsa, vasen oikea-akselin suhteen (esim. sydän ja monet muut sisäelimet). Vasen oikea-akselin kehityksessä solmukkeen värekarvoilla (engl. cilia) näyttäisi olevan keskeinen tehtävä. Kartagenerin oireyhtymässä vasen oikea-akselin määräytyminen on sattumanvaraista. Kartagener-potilailla on häiriöitä myös keuhkoputkien värekarvojen ja siittiöiden hännän toiminnassa, mikä tukee värekarvojen ja vasen oikea-akselin kehityksen yhteyttä myös ihmisellä. Gastrulaatiotapahtumat jatkuvat ihmisalkiossa aina alkion viidennelle kehitysviikolle asti. Ektodermi Hermostolevyn ja pintaektodermin kehitys Ektodermista muodostuu ensin hermostolevy, joka taipuu keskilinjasta ja sivuiltaan ja muodostaa hermostoputken. Hermostolevyn ja sen viereisen myös ektodermistä peräisin olevan epidermin solut ilmentävät erilaisia adheesiomolekyylejä, esim. kadheriiniperheen jäseniä, jotka edistävät ihon epidermin ja hermostoputken erottautumista toisistaan. Hermostoputken taipumista hermostolevystä kutsutaan primaariseksi neurulaatioksi ja se johtaa keskushermoston syntyyn. Taipuminen alkaa hermostolevyssä tulevan selkäytimen etuosan kohdalta ja jatkuu siitä etu- ja takasuuntaan. Hermostoputken päihin jäävät aukot, anteriorinen ja posteriorinen neuropoori, sulkeutuvat viimeisinä. Pintaektodermiin kehittyy pään alueelle paksunnoksia, plakodeja. Osa näistä kehittyy aistinelinten rakenteiksi kuten hajuepiteeliksi, silmän mykiöksi ja sisäkorvaksi. Pään alueen epibrankiaaliset plakodit puolestaan osallistuvat ääreishermoston sensoristen ganglioiden kehitykseen. Hermostopiena Hermostopienan (engl. neural crest) solut erilaistuvat pinnan ektodermissä hermostolevyn ja epidermin väliin lähes koko sikiön pituudelta. Hermostopienan induktio tapahtuu ilmeisesti useammassa vaiheessa. Varhaisen määräytymisen jälkeen solut muuttuvat ensin rakenteeltaan epiteliaalisista mesenkymaalisiksi, jakautuvat ja sitten vaeltavat kehittyvän alkion eri osiin muodostaakseen kohteissaan lukuisia solutyyppejä. Hermostopienan solut kykenevät muodostamaan hämmästyttävän monia solutyyppejä hermosoluista pigmenttiä ja rustoa muodostaviin soluihin. Hermostopienan solut lähtevät liikkeelle juuri ennen hermostoputken sulkeutumista tai heti sen jälkeen. Soluväliaineen molekyylit vaikuttavat hermostopienan solujen vaellukseen. Hermostopienan solujen erilaistumiseen puolestaan vaikuttaa se, mitä reittiä ne vaeltavat ja minne ne asettuvat. Ympäröivien solujen lähettämät vistit, kuten monet neurotrofiset tekijät (mm. hermokasvutekijä), säätelevät hermostopienan eri solujen jakautumista tai eloonjäämistä. Sen sijaan tunnetaan hyvin vähän tekijöitä, jotka vaikuttavat suoraan hermostopienan solujen erilaistumiseen tiettyyn suuntaan. Taka-aivojen jaokkeelliset sikiönaikaiset rakenteet, rombomeerit, ovat keskeisiä pää alueen hermostopienan soluvirtojen suuntautumiselle. Ilmeisesti kudosten väliset vuorovaikutukset määräävät, miltä rombomeerialueilta hermostopienaa syntyy. Jokainen erillinen vaeltava soluvirta osallistuu tietyn kudoksen kehitykseen. Pään alueella hermostopienan solut kulkeutuvat jaokkeellisiin sikiöaikaisiin rakenteisiin, kiduskaariin (engl. branchial arches) ja osallistuvat niistä kehittyvien kudosten kuten kallon ja kasvojen luiden ja rustojen muodostukseen. Kiduskaarten kautta vaeltavat myös kehittyvään sydänputkeen hermostopienan soluja, jotka muodostavat osan 7

ulosmenokäytävien (aortan ja keuhkovaltimon) välisestä seinämästä. Muualla hermostopienan soluilla on kaksi pääasiallista kulkureittiä: pinnan epiteelin (tulevan epidermiksen) alla kulkevat solut muodostavat ihon pigmenttiä tuottavat solut. Hermostoputken ja somiittien välistä kulkevat solut muodostavat muut hermostopienan johdannaiset. Hermostopienan johdannaiset on lueteltu taulukossa 1. Taulukko 1. Hermostopienasta erilaistuvia solutyyppejä. Ääreishermosto Endokriiniset solut Iho Rusto ja luu Hammas Sidekudos Sydän Ääreishermosolut ja tukisolut (Schwannin solut) Lisämunuaisytimen solut, kalsitoniinia erittävät solut, karotiskappaleen I tyypin solut Ihon melanosyytit Pääosa kasvojen rustoa ja luuta muodostavista soluista (kondrosyytit ja osteoblastit) Kaikkien hampaiden hammasluuta muodostavat solut (odontoblastit) Pään alueen kudosten kuten sileiden lihasten, sarveiskalvon, hampaan, dermiksen ja rasvakudoksen sidekudossolut Pään rauhasten sidekudossolut Aortankaaren ja eri valtimoiden sileän lihaksen sidekudossolut, pään alueen verisuonten perisyytit Ulosvirtauskanavan sydänlihassolut Endodermi Alku-uurteen etupäässä epiblastista irtoaa soluja, jotka tunkeutuvat hypoblastisolujen ja epiblastin väliin ja korvaavat hypoblastin. Muodostuvaa uutta alkiokerrosta kutsutaan lopulliseksi endodermiksi tai lyhyesti endodermiksi. Etupään endodermillä on tärkeä rooli pään kehityksen säätelyssä (ks. edellä). Aluksi levymäinen endodermi kiertyy pian putkimaiseksi rakenteeksi, joka jakautuu etusuoleen, keskisuoleen ja takasuoleen. Etusuolen solut ovat yhteydessä ektodermiin bukkofaryngeaalimembraanin kohdalla, jonka puhjetessa alkion nielu avautuu. Takasuoli muodostaa ektodermin kanssa kloaakkikalvon tulevan peräaukon kohdalla (kuva 6). Endodermin soluista erilaistuvat ruoansulatuskanavan epiteeli: nielu, ruokatorvi, mahalaukku sekä ohut-, paksu- ja peräsuoli. Endodermistä silmukoituu myös haaroja, joista ympäröivän mesodermin kanssa kehittyvät kilpirauhanen, lisäkilpirauhanen, kateenkorva, keuhkot, maksa ja haima. Allantois eli rakkokalvo erilaistuu kloaakkikalvon kohdalle aukeavasta takasuolen pullistumasta ja sekundaarisen ruskuaispussin jäänteistä. Allantois on siis on endodermaalista alkuperää. Allantoisin merkitystä on pidetty ihmisalkion kehityksessä vähäisenä, mutta se aukeaa sikiökantaan ja muodostaa myöhemmin napanuoran rakenteita ja sillä saattaa olla merkitystä napanuoran verisuonten erilaistumisessa (kuva 6). 8

Kuva 6. Endodermi ja allantois. Endodermin erilaistuminen 3.-5. kehitysviikon aikana. Primitiivisestä alkusuolesta (etusuoli-keskisuoli-takasuoli) erilaistuvat ruoansulatuskanava, sen elimet ja keuhkot. Rakkokalvo eli allantois saa alkunsa takasuolen pullistumasta ja sekundaarisen ruskuaispussin jäänteistä ja se suurenee vähittelen ja muodostaa osan napanuoraa. Mesodermi Alkion keskikerros eli mesodermi muodostuu noin 15. kehityspäivänä. Mesodermi jakautuu heti solujen gastrulaation jälkeen erityyppisiin osiin, jotka erilaistuvat eri kudoksiksi (kuva 7A). Siitä syntyvät aksiaalinen eli kordamesodermi (selkäjänne=chorda), paraksiaalinen mesodermi (somiitit), intermediaarinen eli välimesodermi (munuaiset ja sukuelimet) ja lateraalinen mesodermi (ruumiinontelo, raajat). Osa lateraalisesta mesodermista jakautuu edelleen somaattiseen mesodermiin, jonka soluja vaeltaa ympäröimään amnionia ja muodostaa sitten osan ekstraembryonaalista mesodermia. Toisesta, splanknisesta mesodermista vaeltaa soluja ruskuaispussin seinämään, jossa ne erilaistuvat veren ja verisuonten kantasoluiksi. Kuva 7A. Mesodermi 9

Selkäjänne solmuke alku-uurre 7B. Selkäjänne on signaalikeskus, joka syntyy alku-uurteen solmukkeen solukosta, joka jakaantuu ja tiivistyy hermostoputken alapuolella putkimaiseksi rakenteeksi. Selkäjänne säätelee hermostoputken vatsanpuoleisten osien kehitystä (pohjalevy, liikehermosolut). Se ohjaa myös somiittien erilastumista. Selkäjänteen etupää, prekordaalinen mesodermi, säätelee puolestaan pään ja aivojen kaavoittumista ja erilaistumista. Selkäjänne on alkionaikainen rakenne ja hermostoputken sulkeuduttua ja kaavoittumisen Monisoluisen eläimen kehityksen perusmekanismit Hedelmöittyneen munasolun kehitys monisoluiseksi eläimeksi on monimutkainen prosessi. Se koostuu useista samanaikaisista ja toisiinsa liittyvistä tapahtumaketjuista. Samalla kun solujen määrä lisääntyy nopeasti, ne erilaistuvat eri tehtäviin ja muodostavat eri solutyypeistä koostuvia kudoksia ja elimiä. Koko alkion kolmiulotteisen kehityksen ja akseleiden muodostuksen taustalla on eräänlainen pohjapiirustus, kaava, joka ohjaa eri rakenteet tarkasti oikeille paikoilleen. Kasvu Solujen jakaantuminen eli proliferaatio on ominaista alkion kehitykselle kaikissa sen vaiheissa. Solujen jakaantuminen ei kuitenkaan ole rajatonta kehityksenkään aikana vaan sen tarkka paikallinen säätely on keskeistä kaikissa vaiheissa. Solujen määrä vaikuttaa suoraan eri rakenteiden kokoon ja niiden keskinäisiin suhteisiin. Solujen jakaantumisen hienosäätö elinten kehityksessä vaikuttaa ratkaisevasti niiden muotoon. Solujen määrää säädellään kehityksen aikana myös ohjelmoituneella solukuolemalla eli apoptoosilla, joka hävittää turhat solut. Apoptoosin avulla voidaan myös muovata elimiä; esimerkiksi raajoissa sormet erkanevat toisistaan kun niiden välissä oleva kudos poistetaan apoptoottisesti. Sikiön ja sen eri elinten kasvu ei johdu pelkästään solumäärän lisääntymisestä. Joissakin kudoksissa solujen koon suureneminen kasvattaa rakenteita. Vielä suurempi on soluväliaineen merkitys. Suurimmassa osassa elimiä soluväliainetta on enemmän kuin soluja, ja joissakin rakenteissa kuten luissa, solujen osuus massasta on vähäinen. Soluväliaineen tuottavat erilaistuneet solut itse. Sikiön ja sen eri elinten kokoon voidaan siis vaikuttaa myös säätelemällä soluväliaineen tuottoa erilaistuneissa soluissa. Erilaistuminen Elinten muoto, toiminta ja rakenteiden ominaispiirteet kehittyvät eri kudoksissa olevien erilaisten solutyyppien mukaisesti. Solujen erilaistuminen tapahtuu vaiheittain ja alkaa solujen vielä jakaantuessa. Lopullisesti erilaistuneet solut jakaantuvat hitaasti verrattuna esimerkiksi sikiön soluihin tai niiden jakaantuminen loppuu kokonaan. Määräytymisellä (determinaatio, kommittoituminen) tarkoitetaan sitä varhaista tapahtumaa, jolloin solut suuntautuvat jollekin kehityslinjalle. Solujen muoto ja ominaisuudet muuttuvat tämän jälkeen asteittain, ja lopulta syntyvät kyseiselle erilaistuneelle solutyypille ominainen ulkomuoto ja toiminnalliset ominaisuudet. Monisoluisten organismien solut toimivat yhdessä, organismin yhteiseksi hyväksi ja palvelevat kokonaisuutta. Jokaisen solutyypin toiminta tukee elimistön tasapainoa ja yksilön hengissä säilymistä. Muotoutuminen Muotoutuminen eli morfogeneesi on alkion kehitykselle tunnusomainen tapahtuma. Sen seurauksena eri elimet ja ruumiinosat saavat niille tyypillisen ja tarkasti määrätyn muodon ja koon. Muotoutumista tapahtuu kaikissa kehityksen vaiheissa ja kaikissa rakenteissa. Alkion varhaiskehityksen tärkein morfogeneettinen 10

tapahtuma on gastrulaatio. Epiteelisolukon silmuista käynnistyvä laskostuminen ja haarautuminen ja toisaalta järjestäytymättömien ja toisistaan kauempana olevien mesenkyymisolujen tiivistyminen (kondensaatio), on myös tyypillistä useimpien elinten varhaiselle kehitykselle eli organogeneesille. Morfogeneesiä ohjaavat solujen väliset induktiiviset vuorovaikutukset. Siihen liittyy aina myös solujen jakaantumista, apoptoosia ja asteittaista erilaistumista. Morfogeneesiin kuuluu myös solujen vaeltaminen eli migraatio. Jotkut soluryhmät syntyvät kaukana sieltä, missä ne lopulta toimivat ja ne vaeltavat kehityksen aikana pitkiäkin matkoja. Esimerkiksi ituradan solut (sukusolut) vaeltavat alkiota ympäröivän ruskuaispussin seinämästä alkusuolen seinämää myöten sukuharjanteisiin. Hermostopienan solut puolestaan irtoavat ektodermista, vaeltavat ja muodostavat useita kudoksia eri puolelle alkiota. Solujen migraatiota ohjaavat induktiiviset vuorovaikutukset eri solujen välillä sekä vaeltavien solujen ja soluväliaineen väliset vuorovaikutukset. Kaavoittuminen Alkion kehitykselle välttämätöntä on eräänlaisen asemakaavan syntyminen eli kaavoittuminen (engl. pattern formation) kolmiulotteisen pohjapiirustuksen mukaisesti. Jotta taloa pääsee rakentamaan, tehdään piirustukset, jotka määrittelevät ensin talolle perustukset, seinät ja katon paikan. Näin muodostuvat myös alkion akselit: selkä-vatsa, pää-häntä, oikea-vasen. Alkion eri osat saavat identiteettinsä, ja niissä on jo varhain tieto siitä, mihin pitää muodostua pää, raajat ja kyljet. Perusrakenteisiin yhtä tarkasti määrätyille paikoille syntyvät sitten silmät, sormet ja kylkiluut. Kuten taloissa eri huoneille tehdään käyttötarpeen mukaan omat pohjapiirustukset, myös jokaisen elimen kehitys kaavoitetaan. Esimerkiksi munuaisen haarautumiskohdat määräytyvät, aivot jakautuvat tarkasti eri osiin ja selkäydinhermot lähtevät liikkeelle oikeista paikoista. Kaavoittuminen ja muotoutuminen nivoutuvat läheisesti toisiinsa siten, että muotoutuminen seuraa kaavoittumista, joka ei vielä näy kudosten rakenteessa. Kaavoitus tapahtuu geenien ilmentymisen tasolla, ja tunnetaan lukuisia geenejä, jotka säätelevät kaavoittumista eri eläinlajeilla. Esimerkiksi banaanikärpäseltä alun perin löytyneet homeoottiset geenit määräävät ruumiin kaavoituksen pää-häntä akselilla kaikissa eläimissä. Eri eläinlajien keskeisen erot ovat kullekin lajille ominaisissa pohjapiirustuksissa, ei niinkään erilaisissa geeneissä tai niiden tuottamissa proteiineissa. Kehityksen ohjelma on kirjoitettu geeneihin Hedelmöittyneessä munasolussa yhdistyvät äidin ja isän perintöaines. Jos se rullattaisiin auki ja pantaisiin pötköön, siitä muodostuisi noin 1.8 metriä pitkä DNA-rihma, joka sisältää kehitystä ohjaavan koodin. Kaikki geenit ovat hedelmöittyneen munasolun tumassa ja ne ovat pakattuna kromosomeihin. Ihmisellä kromosomeja on yhteensä 46, ja niistä kaksi on sukukromosomeja, tytöillä kaksi X kromosomia ja pojilla X ja Y kromosomit. Geenien sisältämä ohje kopioidaan tumassa lähetti-rna:ksi, joka siirtyy sytoplasmaan. Sen ohjeen mukaan aminohapoista muodostetaan ketjuja, joista syntyvät valkuaisaineet eli proteiinit. Kullekin proteiinille on oma tarkka reseptinsä. Hedelmöittyneessä munasolussa on itsessään koneisto, joka määrää mitä geenejä siinä ilmennetään (eli ekspressoidaan). Kehityksen edetessä, kun erilaistuvat solut alkavat ilmentää eri geenejä, solujen ulkopuoliset tekijät, ns. epigeneettiset tekijät tuovat soluihin tiedon siitä, mitä geenejä ilmennetään. Keskeisessä asemassa on solun ympäristö, jonka muodostavat naapurisolut ja soluväliaine. Solujen välinen viestintä on geenien ilmentämisen epigeneettisessä säätelyssä tärkein yksittäinen tekijä. Myös sikiön ulkopuolelta tulevat ärsykkeet voivat olla tärkeitä kehityksen säätelijöitä. Esimerkiksi krokotiileilla ympäristön lämpötila säätelee sukupuolen määräytymistä. Vaikka nisäkäillä epigeneettisten tekijöiden vaikutus ei ole niin merkittävä kuin monilla muilla eliöryhmillä, kuitenkin kehitystä voivat häiritä merkittävästi ns. teratogeeniset vaikutukset kuten alkoholi, lääkeaineet, säteily tai virusinfektiot. Kaikissa soluissa ovat samat geenit. Kehityksen kannalta on oleellista missä soluissa ja mihin aikaan kutakin geeniä ilmennetään. Erilaistumattomat solut: monikykyisiä hyvässä ja pahassa On tiedetty kauan, että varhaisalkion solujen määräytyminen ei ole lopullista. 32-soluisen alkion solut ovat vielä kaikkikykyisiä eli totipotentteja ja jokainen solu kykenee muodostamaan kokonaisen uuden yksilön. Myös alunperin kompaktiossa ulommaisiksi jääneet solut voivat yksin muodostaa koko alkion, jos niiden annettiin ensin muodostaa tiivis solurykelmä. Normaalisti näistä ulkosoluista muodostuu trofektodermiä. Rykelmässä muiden ympäröimiksi joutuvat solut ohjelmoituvat uudelleen alkiota muodostavalle linjalle. Blastokystan epiblastin soluilla on kyky muodostaa kaikki alkion kudokset istukkaa lukuun ottamatta. Ne ovat 11

lähes kaikkikykyisiä eli pluripotentteja. Ihmisalkiolla on vielä alkiolevy-vaiheessakin säilynyt pluripotenttisuus, koska samanmunaiset kaksoset, joiden korion ja amnion-rakenteet ovat yhteisiä, ovat erkaantuneet toisistaan vasta tässä vaiheessa ja ovat muodostuneet kahdeksi täydelliseksi yksilöksi. Tyypillisesti myös pahanlaatuisessa kasvaimessa, syövässä, solujen erilaistumisaste laskee ja solukko alkaa jakautua nopeasti ja muodostaa kasvaimia. Monista syöpätyypeistä onkin löydetty samoja geenejä, joiden avulla sikiön solut voivat jakautua. Syöpää voidaankin pitää väärille raiteille johtaneena solujen kasvulinjana, jossa erilaistumisen kelloa käännetään taaksepäin ja solu saa kantasolujen piirteitä. Miten aikuisen elimistössä aktivoidaan uudelleen sikiöaikaisia geenejä, jotka sitten johtavat pahanlaatuiseen kasvuun? Tähän on monia epigeneettisiä syitä, mutta myös joidenkin syöpätyyppien kohdalla on löydetty tekijöitä, jotka altistavat syövälle ja ovat periytyviä. Geenit ja niiden vaikutukset ovat samankaltaisia eri eläinryhmissä Kehitysbiologisessa ajattelussa oli pitkään vallalla käsitys, että esim. hyönteisten ja ihmisen elinten kehitystä säätelevät eri geenit, ts. rakenteet voivat toimittaa samantyyppistä tehtävää, mutta ne ovat syntyneet eri aikaan ja itsenäisesti evoluutiossa (analogia). Viimeisten kahdenkymmenen vuoden tutkimusten tärkeimpiä tuloksia on kuitenkin ollut, että huolimatta näennäisistä erovaisuuksista, eri eläinryhmien yksilönkehitystä ja toiminnallisesti samanlaisia elimiä säätelevät pitkälti samat geenit ja että useimpia rakenteita voidaan hyvällä syyllä kutsua homologisiksi (samasyntyisiksi). Tämä tarkoittaa sitä, että ihmisen alkionkehitystä säätelevistä geeneistä voidaan oppia paljon tutkimalla yksinkertaisempia mallieliöitä, esim. sukkulamatoa ja banaanikärpästä (Drosophila), tai selkärankaisista esim. kynsisammakkoa, seeprakalaa ja kanaa. Nisäkkäistä hiiri on käytetyin malliorganismi. Redundassi Redundanssilla tarkoitetaan sitä, että samaa tehtävää suorittaa useampi kuin yksi proteiini. Kehitysbiologiassa tämä tarkoittaa, että useamman kuin yhden geenin geenituote, proteiini, osallistuu täsmälleen samaan yksilön kehitystapahtumaan. Monien geenien tuotteet ovat hyvin samanlaisia. Redundanssi on kehittynyt evoluution kuluessa mm. geenien kahdentumisen (duplikaatioiden) kautta. Yksilön ilmiasussa redundanssi näkyy siten, että mutaatio geenissä A ei aina aiheuta ilmiasun muutosta, koska geeni B:n tuote pystyy korvaamaan geeni A:n tuottaman proteiinin toiminnan. Vasta kun molemmissa geeneissä on mutaatio, ilmiasussa tapahtuu muutos. Ilmiö mahdollistaa uusien geenitoimintojen syntymisen evoluution kuluessa, kun kahdentunut geeni saattaa muuttua toiminnaltaan tai vaikutusalueeltaan alkuperäisestä geenistä poikkeavaksi. Geenien redundanssi on yleistä korkeammissa eliöryhmissä kuten nisäkkäillä. Geenien ilmentymisen säätely Monisoluisten eliöiden kymmenistä tuhansista geeneistä vain pieni osa ilmentyy tietyssä solutyypissä ja tietyssä kehitysvaiheessa. DNA vaatii toimiakseen aktivaatiota. Aktivaatioon vaikuttavat tekijät vaihtelevat huomattavasti alkion eri kudosten ja solutyyppien välillä ts. geeniaktivaation kannalta solujen ympäristöt vaihtelevat suuresti sekä ajallisesti ja paikallisesti. Tähän vaikuttaa myös solun historia ja mihin kohtaan esim. kehittyvää elintä solu on sijoittunut. Ympäristövaikutukset tulevat selvimmin esille tarkasteltaessa solujen välistä kommunikaatiota solusta erittyvien tekijöiden vaikuttaessa vastaanottavan solun geenien toimintaan solukalvossa olevien reseptorien välityksellä. Suoraan geenien ilmentymistä ts. lähetti-rna:n synteesiä sääteleviä proteiineja kutsutaan transkriptiotekijöiksi. Transkriptiotekijät ovat proteiineja, jotka sitoutuvat geenien säätelyalueisiin. Niitä ilmennetään ajallisesti ja paikallisesti hyvin rajatusti kudoksissa tai soluissa joissa ne laukaisevat tai estävät kohdegeeninsä toiminnan. Usein transkriptiotekijät eivät toimi yksin vaan komplekseina säädellen kohdegeeniensä aktiivisuutta. Geenin ilmentyminen tietyssä solussa ja tietyssä kehitysvaiheessa onkin useimmiten riippuvainen useiden transkriptiotekijöiden yhteisvaikutuksesta. Transkriptiotekijöiden ilmenemistä säätelevät joko toiset transkriptiotekijät tai solun ulkoiset signaalitekijät (ks. alla). Eräitä transkriptotekijöitä tuottavia geenejä kutsutaan sikiökehityksen ns. pääkytkingeeneiksi (master regulatory genes), koska ne säätelevät kokonaisten elinten tai elinten osien ja solutyyppien kehitystä (esim. eyeless ja Pax6 silmän kehityksessä) Viestimolekyylit ja signaaliverkostot Solujen välistä viestintää välittävät signaalit, joita viestin lähettävä solu valmistaa ja joiden vastaanottaminen edellyttää toiselta solulta sopivaa koneistoa. Kehitystä säätelevät viestimolekyylit ovat useimmiten liukoisia viereisiin soluihin vaikuttavia ns. parakriinisia signaaleja. Jos ne lisäävät kasvua, niitä kutsutaan myös kasvutekijöiksi. Ne vaikuttavat viereisiin soluihin ja voivat myös kulkeutua useiden solukerrosten päähän ja vaikuttaa erilaistumiseen konsentraatiosta riippuvalla tavalla ns. morfogeenina. Jotkut signaalit ovat solun pinnan lävistäviä molekyylejä, jolloin niiden vaikutus kohdistuu vain naapurisoluun ja edellyttää solujen välistä kontaktia. Vastaanottava solu tunnistaa signaalit, sekä liukoiset että solupinnassa olevat, solukalvolla olevien 12

erityisten reseptorien avulla. Sitoutuminen reseptoriin aikaansaa sytoplasmassa monimutkaisen ketjureaktion, jonka lopullinen seuraus on transkriptiota säätelevän molekyylin siirtyminen tumaan. Tumassa tämä säätelee geenien ilmenemistä mm. yhdessä muiden transkriptiotekijöiden kanssa. Signaaleita on useita satoja, ehkä tuhansia ja nekin muodostavat perheitä. Samaan perheeseen kuuluvat signaalit käyttävät samoja reseptoreita, jotka nekin muodostavat perheitä. Yhden perheen reseptorien aktivoimat solunsisäiset signaalireitit ovat keskenään samanlaisia ja ne aktivoivat yleensä yhden perheen transkriptiotekijöitä. Signaaliperheen eri jäsenien vaikutukset solun toimintaan ovat siksi usein samankaltaisia. Keskeisistä kehitystä säätelevistä signaaliperheistä useimmat löytyivät alun perin banaanikärpäsestä mutaatioseulontojen kautta. Kehitysbiologian tutkijat ovat viime vuosina nopeasti selvittäneet signaalipolkujen eri komponenttien merkitystä alkion kehityksessä. Muuntogeeniset hiiret ovat tuoneet tärkeää tietoa signaalien funktioista nisäkkäiden eri rakenteiden kehityksessä. Banaanikärpästutkimukset ovat puolestaan valottaneet erityisesti signaalipolkujen geenien hierarkisia suhteita. Kaikille signaaleille on tyypillistä, että ne eivät vaikuta vain tiettyyn solun toimintaan, vaan että ne voivat aikaansaada monia erilaisia muutoksia solujen käyttäytymisessä. Suurin osa signaaleista on stimuloivia. Lisäksi ne indusoivat solujen erilaistumista, houkuttelevat solujen vaeltamista, ja vaikuttavat niiden adheesioon. Jotkut signaalit indusoivat solujen apoptoosin. Miten on mahdollista, että sama signaali saa eri soluissa aikaan erilaisen vasteen? Signaalin vaikutus riippuu solun tilanteesta sillä hetkellä kun se vastaanottaa viestimolekyylin. Tätä kutsutaan solun kompetenssiksi, ja sen määrää solun historia eli sen aikaisemmat kehitysvaiheet. Kompetenssiin vaikuttaa solun proteiinien ja muiden molekyylien kirjo, mm. sen ilmentämät reseptorit, sytoplasmassa signaalipolkuun vaikuttavat modulaattorit, transkriptiotekijät ja muut yhtä aikaa vaikuttavat signaalit. Viestintä vaikuttaa solussa transkriptiotekijöiden ilmenemiseen, ja erityisen tärkeää on pääkytkingeenien ilmenemisen säätely kehityksen avainkohdissa. Tällä tavalla signalointi ja pääkytkingeenit nivoutuvat yhteen ja eri komponentit muodostavat yhdessä signaaliverkostoja, joissa eri geenien vaikutukset kytkeytyvät toisiinsa. Tyypillistä on, että signaalin seurauksena aktivoituu geenejä, jotka tuottavat uusia viestimolekyylejä. Viestimolekyylin saanut solu voi vuorostaan vaikuttaa ympäristössä olevien solujen toimintaan. Tai muodostuu reseptoreita, joilla solu voi vastaanottaa uusia signaaleja. Yleisimmät kehityshäiriöt Sikiön kehitys jaetaan blastogeneesiin (hedelmöityksestä 4. sikiöviikkoon), organogeneesiin (4. viikon lopusta 8. sikiöviikon loppuun) ja fetogeneesiin (9. viikosta synnytykseen). Sikiön kehitys häiriintyy herkimmin organogeneesin aikana. Tavallisimmat syyt epämuodostumille ovat perimän muutokset (20-30% epämuodostumista), teratogeeniset eli ulkoiset tekijät (10 %). Noin 60 % epämuodostumien syistä on tuntemattomia. Teratogeenisiä tekijöitä ovat mm. eräät lääkeaineet, äidin nauttima alkoholi, ympäristömyrkyt, vitamiinien puutos, säteily ja virusinfektiot. Myös äidin sairaudet kuten diabetes aiheuttavat sikiön epämuodostumia. Suurin osa kromosomipoikkeavuuksista abortoituu sikiöaikana. Yksittäiseen geeniin tai koko kromosomistoon liittyviä non-disjunktiohäiriöitä syntyy gametogeneesin eli sukusolujen kypsymisen eri vaiheissa. Kromosomipoikkeavuuksista tavallisin on Downin oireyhtymä eli 21- trisomia, jossa kromosomia 21 on kolme kappaletta. Myös 13- ja 18-trisomia voivat joskus johtaa elävän lapsen syntymiseen, mutta he kuolevat yleensä pian syntymän jälkeen. Sukupuolikromosomien poikkeavuuksista tavallisimmat ovat naisella Turnerin oireyhtymä (X0-kromosomisto eli yksi X-kromosomi) ja miehellä Klinefelterin oireyhtymä (XXY-kromosomisto). Näihin palataan tarkemmin 2. vuosikurssin Endokrinologia ja genitaalit jaksolla. 13