Statiinilääkkeet uusia vaikutusmekanismeja ja käyttöaiheita

Lääkehoito Statiinilääkkeet uusia vaikutusmekanismeja ja käyttöaiheita Markku Savolainen Enää ei tarvitse käydä keskustelua siitä, onko kolesterolipitoisuuden pienentämisestä hyötyä. Ensin 4S-tutkimus ja sen jälkeen useat muut suuret tutkimukset ovat osoittaneet vakuuttavasti sekä lääkäreille että potilaille, että statiinit eivät ainoastaan pienennä tehokkaasti seerumin kolesterolipitoisuutta vaan myös vähentävät merkittävästi sepelvaltimotautipotilaan vaaraa kuolla sydän- ja verisuonisairauksiin. Statiineilla näyttää olevan myös monia muita vaikutuksia. S tatiinit ovat nopeimmin kasvava lääkeryhmä, ja niihin käytettävä rahamäärä on jo lähes 400 miljoonaa markkaa vuodessa (Klaukka ym. 2000). Nykyisellä 35 %:n vuotuisella kasvuvauhdilla statiinien käyttö lohkaisee Suomen lääkemyynnistä pian jo viidenneksen tai jopa enemmän. Ovatko näihin lääkkeisiin liittyvät odotukset sitten perusteltuja, ja valitsevatko lääkärit oikeat kohderyhmät? Olisiko statiinien käytön lisäys joissakin tapauksissa vielä hyödyllisempää potilaan ennusteen kannalta ja saattaisiko se jopa säästää terveydenhuoltomenoja, ja voisiko statiinilääkityksen parempi kohdentaminen toisaalta säästää lääkekustannuksia? Lääkekorvaukset ja kustannus-hyötysuhde Sairausvakuutus on 1.7.2000 alkaen korvannut 75-prosenttisesti myös sepelvaltimotautipotilaiden statiinilääkityksen. Tämä osoittaa, että yhteiskunta ja viranomaiset ovat havainneet statiinilääkityksen hyödyllisyyden väestön terveyden ja terveydenhuoltokustannusten kannalta. Useat kustannus-hyötyanalyysit ovat osoittaneet, että statiinit ovat kaikissa suurissa tutkimuksissa vähentäneet sekä sairaalahoitopäivien että invasiivisten toimenpiteiden määrää (Pickin Duodecim 2000; 116: 2833 8 ym. 1999). Eräiden erityisryhmien kuten vanhusten (Ganz ym. 2000) ja diabeetikoiden (Grover ym. 2000) osalta on myös tehty kustannushyötylaskelmia. Suurissa statiinitutkimuksissa (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS/Tex- CAPS) sekä vanhusten että diabeetikoiden statiineista saama hyöty on ollut samanveroinen kuin muiden. Näissä ryhmissä sepelvaltimotautitapahtumien todennäköisyys on suurempi kuin muilla ja sen vuoksi statiinihoito voi estää useampia tapahtumia. Toistaiseksi näyttöä on saatu ainoastaan vanhuksista, joilla statiinihoito on aloitettu 75 vuoden iässä, mutta sen perusteella statiinihoidon on arvioitu olevan kannattavaa vielä vanhemmissakin ikäryhmissä (Ganz ym. 2000). Diabeetikoiden tilanne on samanlainen. Tutkimusnäyttöä on vielä varsin vähän, mutta pienten alaryhmäanalyysien kuten 4S-tutkimuksesta tehdyn analyysin (Pyörälä ym. 1997) perusteella diabeetikkoja pitäisi hoitaa tehokkaasti, onhan absoluuttisen vaaran vähenemä heillä huomattava (kuva 1). Diabeetikoille onkin asetettu tiukat tavoitteet: LDL-kolesterolipitoisuus pitäisi saada pienenemään peräti alle arvon 2.6 mmol/l (Taskinen 1999, Ballantyne ym. 2000). Myös insuliiniresistentit potilaat, joilla diabetes- 2833

Elossa, osuus 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 Diabeetikot, simvastatiini Diabeetikot, lume p = 0.06 Ei-diabeetikot, simvastatiini Ei-diabeetikot, lume p = 0.001 0.00 0 1 2 3 4 5 6 Seuranta, vuotta Kuva 1. Simvastatiinin vaikutus sepelvaltimotaudin ennusteeseen diabeetikoilla ja ei diabeetikoilla (Pyörälä ym. 1997). ta ei vielä ole diagnosoitu mutta joiden veren glukoosipitoisuus on normaalia suurempi, hyötyvät statiinilääkityksestä (Haffner ym. 1999). Statiinihoidon kohderyhmät Perinnöllistä hyperlipidemiaa potevat ja sepelvaltimotautipotilaat ovat selkeitä hoidon kohderyhmiä, mutta kuinka hoidetaan muut potilaat, ja kuinka paljon LDL-kolesterolipitoisuutta pitäisi pyrkiä pienentämään? Varmoja tutkimusnäyttöön perustuvia vastauksia LDL-kolesterolin pienimmästä mahdollisesta tavoitetasosta ei ole olemassa, ja sen vuoksi on syytä toistaiseksi pitäytyä Euroopan sydän- ja verisuonisairauksien järjestöjen suosituksiin (LDL-kolesteroli < 3.0 mmol/l tai jopa < 2.6 mmol/l, jos potilaalla on sepelvaltimotauti tai diabetes) (taulukko 1) (Wood ym. 1999). Merkittävän helpotuksen sepelvaltimotaudin vaaran arviointiin antavat laajoihin seurantatutkimuksiin perustuvat vaaranarviointilaskurit, joita on saatavilla myös suomenkielisinä (Pre- Card, Sydänliitto, Bristol Myers-Squibb; Riski- Laskin, Pfizer; Infarktiriski, Leiras). Niiden avulla lääkäri voi melko nopeasti oppia hahmottamaan todella merkittävät vaaratekijät ja varsinkin vaaratekijöiden kasaumat paremmin kuin väriruututaulukoista, joissa lisävaaratekijöiden merkitys saattaa jäädä huomioimatta. Sen vuoksi riskilaskinten käyttö on suositeltavaa, ellei jokaisen potilaan tapauksessa, niin ainakin silloin tällöin suoritettavana harjoituksena. Laskinten käytön hyödyllisyydestä on jo olemassa jonkin verran tieteellistä näyttöä (Starkey ym. 2000). Onko statiinien välillä eroja? Päätetapahtumiin perustuvia vertailuja eri statiinien tehosta ei ole vielä tehty. Useissa tutkimuksissa on sen sijaan vertailtu statiinien kolesterolipitoisuutta pienentävää tehoa. Tulokset ovat olleet melko ristiriitaisia LDL-kolesteroliarvon pienenemisen suhteen (Smith ym. 1999, Badia ym. 1999) ja varsinkin tulokset tietyn tehon saavuttamisen kustannuksista (Cobos ym. 1999, Prosser ym. 2000). Vielä vaikeampi on vertailla muiden lipidien kuten HDL-kolesterolin ja triglyseridien vähentämisen tehokkuutta ja hintaa. Statiinit ovat aineenvaihdunnaltaan erilaisia. Suomalaiset tutkijat ovat selvittäneet perusteellisesti statiinien farmakokinetiikkaa (Kantola 1999). Useimmat statiinit (atorvastatiini, lovastatiini, simvastatiini) metaboloituvat CYP3A4- järjestelmän kautta ja serivastatiini osittain myös CYP2C8-tien kautta. Fluvastatiini metaboloituu CYP2C9-entsyymien avulla. Pravastatiini poikkeaa hydrofiilisena huomattavasti muista statiineista, sillä sen aineenvaihdunta tapahtuu muiden entsyymien kuin CYP-järjestelmän entsyymien kautta ja osittain ei-entsymaattisesti. Muut lääkkeet eivät siten vaikuta pravastatiinin eliminaatioon ja pitoisuuteen plasmassa samalla tavoin kuin muiden statiinien pitoisuuksiin. Statiinien muut vaikutukset Statiinien sepelvaltimotautitapahtumia estävä teho on laajoissa tutkimuksissa osoittautunut paremmaksi kuin pelkän lipidivaikutuksen perusteella pystyttiin alun perin ennakoimaan. Tähän on esitetty monia syitä, ja muista kuin lipidivaikutuksista on vastikään julkaistu kattavia yleiskatsauksia (Davignon ja Laaksonen 1999, 2834 M. Savolainen

Taulukko 1. Eurooppalaiset suositukset kolesterolipitoisuuden pienentämiseksi. Vaara 10-vuotisvaara LDL-tavoite (mmol/l) Hoito Primaaripreventio Pieni < 5 % < 3 Ruokavalio Vähäinen 5 10 % < 3 Ruokavalio Kohtalainen 10 20 % < 3 Ruokavalio Suuri 20 40 % < 3 Ruokavalio ja lääke Sekundaaripreventio Todettu valtimosairaus < 3 Ruokavalio ja lääke Taulukko 2. Statiinien vaikutusmekanismit LDL-kolesterolin vähentäminen Vaikutukset muiden lipidien pitoisuuksiin HDL-pitoisuus suurenee triglyseridipitoisuus pienenee Muut lipidivaikutukset mevalonaattireaktiotien esto (farnesyylin, dolikolin ym. synteesin väheneminen) LDL:n hapettumisen esto»scavenger»-reseptorien ilmentymisen lisäys muuntuneen LDL:n endosytoosin väheneminen Muut ateroskleroosia estävät vaikutukset endoteelin toiminnan typpioksidivälitteinen paraneminen hapettumisen esto (antioksidanttivaikutukset) tulehdusreaktion esto (anti-inflammatoriset vaikutukset) soluproliferaation esto veren hyytymisen esto (vaikutukset kudostekijään ja fibrinolyysiin) Muut vaikutukset syövän kasvun estovaikutukset luun kasvun lisääminen solunsisäisen kalsiumin mobilisaation estovaikutus luunmurtumien ehkäisy elinsiirteen hylkimisen ehkäisy Bellosta ym. 2000). Statiinien tähän mennessä tunnetut monimuotoiset eli pleiotrooppiset vaikutukset on lueteltu taulukossa 2. Endoteelin toiminta. Statiinien on osoitettu vaikuttavan endoteelin toimintaan sekä in vitro että in vivo. Ihmisillä saadut tulokset ovat edelleen ristiriitaisia (Vita ym. 2000). On myös huomattava, että monet kokeista on tehty koeputkiolosuhteissa ja että osassa on käytetty lääkkeiden esiasteita eikä lääkkeen varsinaista aktiivista metaboliittia. Tästä syystä kokeiden tulosten tulkinta ja erityisesti eri statiinien vertailu on erittäin vaikeaa. Statiinien vaikutuksista osa välittynee kolesterolimuutosten kautta, mutta ainakin osa saattaa välittyä muillakin mekanismeilla, kuten kolesterolisynteesin välituotteiden isoprenoidien synteesin estymisen kautta. Statiinit vaikuttavat myös verisuonten muihin soluihin. Atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, serivastatiini ja simvastatiini estävät sileälihassolujen proliferaatiota. Sen sijaan pravastatiinilla ei tällaista ominaisuutta ole (Davignon ja Laaksonen 1999). Hapettumisen esto. Statiinit sitoutuvat lipoproteiinien pintaan ja estävät lipoproteiinihiukkasten hapettumista. Tässäkin näyttäisi olevan jonkin verran eroja eri statiinien välillä. Rasvaliukoiset statiinit lienevät tässä suhteessa jonkin verran pravastatiinia tehokkaampia. Atorvastatiini ei itse estä hapettumista, mutta sen aineenvaihduntatuotteet estävät. Tulehdusreaktion esto. Tulehduksen on osoitettu olevan hyvin keskeinen tekijä valtimoiden kovettumisessa ja ateroomaplakkien repeämisessä. C-reaktiivisen proteiinin oletetaan kuvaavan ateroskleroosin astetta, ja eräiden statiinien on osoitettu vähentävän seerumin CRP-pitoisuutta (Ridker ym. 1998, Davignon ja Laaksonen 1999, Strandberg ym. 1999, Bellosta ym. 2000). Vaikutukset solujen kasvuun. Statiinien vaikutukset kolesterolisynteesiin muuttavat myös solujen kasvua sääteleviä tekijöitä. Vaikutusmekanismeja ei tunneta tarkkaan, mutta vaikutusten arvellaan ainakin osittain johtuvan säätelyproteiineihin liittyvien lipidien farnesolin ja geranyyligeraniolin määrän vähenemisestä. Vaikutus ei kuitenkaan liity kolesterolipitoisuuden pienenemiseen. Ateroskleroosin alkuvaiheessa sileälihassolujen proliferaatio saattaa olla haitallinen, koska se voi lisätä plakin muodostumista. Myöhemmässä vaiheessa sileälihassolut saattavat stabiloida ateroomaplakkia tuottamalla kollageenia ja muita sidekudoskomponentteja. Hyytymistä ehkäisevät vaikutukset. Monen statiinin (atorvastatiinin, fluvastatiinin ja pravastatiinin) on joissakin tutkimuksissa havaittu suurentavan seerumin fibrinogeenipitoisuutta, Statiinilääkkeet uusia vaikutusmekanismeja ja käyttöaiheita 2835

mutta tulokset ovat vielä kovin ristiriitaisia. Pravastatiinin on osoitettu pienentävän monen muun hyytymistekijän pitoisuutta tai aktiivisuutta ja pienentävän plasminogeenin aktivaattorin estäjän (PAI-1) pitoisuutta. Ruokavalio sekä kasvisterolit ja -stanolit Lääkitys ei saisi koskaan jäädä hyperlipidemian ainoaksi hoidoksi. Sikandin ym. (2000) tuoreessa tutkimuksessa osoitettiin, että ravitsemussuunnittelijan antama ruokavalio-ohjaus alentaa lipidiarvoja ja vähentää merkittävästi lääkekustannuksia. Myös kasvisterolien käytön on osoitettu antavan lisätehoa statiinihoitoon (Vuorio ym. 2000). Milloin statiinilääkitys pitäisi aloittaa infarktin jälkeen? Hoitosuosituksen mukaan sepelvaltimotaudin sekundaaripreventio on statiinihoidon ensisijainen aihe (Wood ym. 1999, Syvänne 1998). Juuri infarktin sairastaneet potilaat ovat erinomaisen otollisessa tilanteessa sekundaariprevention aloittamisen kannalta, ja sen vuoksi lääkityksen aloittaminen sairaalassa olisi lääkehoitoon sitoutumisen kannalta tärkeää. Tämän vuoksi on useissa sairaaloissa aloitettu statiinilääkitys heti infarktin jälkeisinä päivinä. Muutama pienehkö tutkimus viittaa siihen, että tämä käytäntö saattaisi olla perusteltu (Arntz 1999). Ensimmäisen laajan tutkimuksen tulos julkaistiin juuri (American Heart Associationin kokous, marraskuu 2000, New Orleans). Atorvastatiinilääkityksen aloittaminen kolmantena päivänä rintakivun alusta vähensi infarktipotilaiden sydäntapahtumia 16 %, ja aivoverisuonitapahtumia peräti 50 % neljän kuukauden aikana. Nykyään siis on näyttöä jo vakiintuneen hoitokäytännön tueksi. Seuraavassa vaiheessa tutkimuksen on osoitettava, olisiko peräti välitön statiiniruiske eduksi infarktin akuutissa vaiheessa tai epästabiilissa anginassa. Statiinien pleiotrooppisten vaikutusten laajan kirjon pohjalta tällainenkin hoito saattaisi olla tulevaisuudessa mahdollinen. Perintötekijät Viime vuosikymmenen aikana on tehty lukuisia tutkimuksia, joissa on pyritty löytämään lääkehoidon vasteeseen vaikuttavia yksilöiden välisiä eroja aiheuttavia tekijöitä. Farmakogenetiikaksi kutsutulla tutkimusalueella etsitään geenejä, jotka vaikuttavat lääkehoidon tehoon. Toistaiseksi tulokset ovat olleet melko laihoja suuriin odotuksiin verrattuna. Vastikään julkaistussa 4S-tutkimuksen suomalaisiin ja tanskalaisiin potilaisiin perustuvassa analyysissä selvitettiin apolipoproteiini E:n (apoe) geenivaihtelun vaikutusta simvastatiinihoidon tehoon (Gerdes ym. 2000). Lääkkeen vaikutuksessa kolesterolipitoisuuteen ei havaittu eroa ryhmien välillä. Sen sijaan henkilöt, joilla oli e4-alleeli, säilyivät merkitsevästi paremmin hengissä simvastatiinihoidolla kuin lumelääkkeellä (kuva 2). Henkilöillä, joilla oli e3- tai e2-alleeli, simvastatiinin antama hyöty oli selvästi vähäisempi. Mikäli tämä havainto pystytään toistamaan muissa laajoissa tutkimuksissa, se olisi erittäin suuri edistysaskel farmakogenetiikassa ja ehkä suurin käytännön lääkehoitoon vaikuttava perintötekijöihin liittyvä seikka tähän mennessä. Verenpaine Ravitsemustutkimukset ovat osoittaneet, että kolesterolipitoisuuden pienentäminen ravinnon Elossa, osuus 1.00 0.95 0.90 E4, simvastatiini 0.85 Muut, simvastatiini Muut, lume E4, lume 0.80 0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 Seuranta, vrk Kuva 2. Simvastatiinin ja apoe-alleelin yhteisvaikutus kuolleisuuteen 4S-tutkimuksessa (Gerdes ym. 2000). 2836 M. Savolainen

rasvan vähentämisellä tai rasvojen laadun muuttamisella tyydyttymättömien rasvahappojen suuntaan laskee sekä systolista että diastolista verenpainetta. Statiinit pienentävät tehokkaasti kolesterolipitoisuutta, joten ei ole ihme, että statiinihoidon on osoitettu alentavan verenpainetta enemmän kuin ravinnon muutokset. Statiinilääkitys laski Borghin ym. (2000) tutkimuksessa systolista verenpainetta noin 11 % ja ruokavalio 6 7 %. Statiinien ja ruokavalion yhteisvaikutusta ei ole tutkittu, mutta joka tapauksessa molempia keinoja suositetaan potilaille, joilla on merkittävän hyperlipidemian lisäksi myös kohonnut verenpaine. Aivoverenkierron häiriöt Kolesterolia ei ole pidetty kaikkein tärkeimpänä aivoverenkierron häiriöiden vaaratekijänä. Statiinien yllättävän positiiviset vaikutukset aivoinfarktien estämisessä saattavat johtua kolesterolipitoisuuden pienenemisen lisäksi myös verenpaineen laskusta tai muista tekijöistä. Vaikka vaikutusmekanismia ei tunnetakaan tarkasti, ovat kaikkien tähänastisten tutkimusten tulokset hyvin samansuuntaisia: statiinit vähentävät aivoinfarktien määrää 20 30 %. Aivoinfarktien esto on hyväksytty pravastatiinin jo viralliseksi käyttöaiheeksi. Jonkin verran käydään vielä keskustelua siitä, onko ns. luonnollisten statiinien vaikutus parempi kuin synteettisten statiinien (Furberg 1999). Syöpä Statiinien tullessa kliiniseen käyttöön niiden pelättiin aiheuttavan syöpää. Tutkimustulokset ovat osoittaneet, että vaikutus on jopa päinvastainen. Suurten tutkimusten (4S, CARE, LIPID) perusteella voidaan jo melko varmasti päätellä statiinien vähentävän syöpien ilmaantumista tai kasvua (Pedersen ym. 2000). Kolesteroli on elimistön kaikkien solujen kalvorakenteiden keskeinen komponentti. Syöpäsolujen kalvojen synty rajoittuu kolesterolisynteesin estyessä. Mevalonaattireitin estyminen vaikuttaa lisäksi moniin solujen kasvua ja aineenvaihduntaa sääteleviin tekijöihin, kuten Ras-proteiinin muuntumiseen, farnesylaatioon (Gibbs ym. 1994). Lisäksi jotkut tutkimukset ovat osoittaneet statiineilla olevan yhteisvaikutusta solusalpaajien kanssa. Elinsiirteiden hyljinnän vähentyminen Ateroskleroosi vaikuttaa merkittävästi elinsiirtopotilaiden ennusteeseen. Statiinien on osoitettu vähentävän paitsi ateroskleroosia myös siirteen hyljintää. Toistaiseksi on olemassa tietoa vain simvastatiinin ja pravastatiinin edullisesta vaikutuksesta elinsiirtopotilaiden hylkimisreaktioihin, ennusteeseen ja kuolleisuuteen (Kobashigawa ym. 1995, Wenke ym. 1997). Mekanismia ei tunneta, mutta vaikutus saattaa liittyä statiinien vaikutuksiin, jotka kohdistuvat elimistön puolustusjärjestelmään, sillä kumpikin statiini estää B-lymfosyyttien proliferaatiota in vitro. Elinsiirtopotilaiden statiinihoitoa haittaavat yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden varsinkin syklosporiinin kanssa. Osteoporoosi ja lonkkamurtumat Vaikka statiinit ovat osoittautuneet poikkeuksellisen monipuolisiksi lääkkeiksi, ehkä yllättävin tulos on kuitenkin niiden edullinen vaikutus osteoporoosiin ja lonkkamurtumiin (Chan ym. 2000, Wang ym. 2000). Kahden tapaus-verrokkitutkimuksen tulosten perusteella statiinien käyttö vähentäisi lonkkamurtumien vaaraa jopa 50 70 %. On kuitenkin huomattava, että aiheesta ei ole tehty vielä yhtään satunnaistettua prospektiivista tutkimusta, eikä sen vuoksi ole syytä muuttaa käytäntöjä osteoporoosin ja lonkkamurtumien ehkäisyssä. Tulokset kuitenkin osoittavat joko kolesterolin aineenvaihdunnan muutosten merkittävän vaikutuksen luun aineenvaihduntaan tai sitten statiinien poikkeuksellisen laajan vaikutusprofiilin elimistön eri toimintoihin. Lopuksi Statiinihoidon peruskysymykseen on jo vastattu: lääkitys estää tehokkaasti sepelvaltimotautitapahtumia ja niihin liittyvää kuolleisuutta. Mo- Statiinilääkkeet uusia vaikutusmekanismeja ja käyttöaiheita 2837

nia kysymyksiä on kuitenkin vielä avoinna. Kuinka paljon LDL-kolesterolipitoisuuden pitäisi pienentyä? Onko kynnysarvoa, vai onko sitä parempi, mitä enemmän pitoisuutta pienennetään? Kuinka muiden lipidien (HDL-kolesteroli, triglyseridit) vähentämiseen pitäisi suhtautua? Mihin muihin tekijöihin pitäisi kiinnittää huomiota statiinihoitoa aloitettaessa? Kuinka nuorella iällä hoito pitäisi aloittaa? Kuinka vanhalle potilaalle lääkitys vielä aloitetaan? Aloitetaanko se myös aivoverenkierron häiriöiden tai ääreisvaltimoiden ahtaumien hoidoksi? Pitäisikö diabeetikkoja, munuaispotilaita, verenpainepo- tilaita ja elinsiirtopotilaita hoitaa sittenkin eri tavalla kuin muita? Moniin näihin kysymyksiin saadaan vastaukset jo lähivuosina meneillään olevien tutkimusten valmistuttua. Terveystaloudelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinihoidon kohderyhmät ja lääkeannokset eivät käytännön työssä ole samoja kuin laajoissa tutkimuksissa (Feely ym. 2000). Uudet tutkimukset antanevat lisätietoa statiinien käytöstä erityistilanteissa ja eri potilasryhmissä. Näin statiinilääkitys voidaan kohdistaa oikeina annoksina juuri niille potilaille, jotka hyötyvät siitä eniten. Kirjallisuutta Arntz H-R. Evidence for the benefit of early intervention with pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events. Atherosclerosis 1999; 147 Suppl1:S17 S21. Badia X, Russo P, Attanasio E. A comparative economic analysis of simvastatin versus atorvastatin: results of the Surrogate Marker Cost- Efficacy (SMaC) study. Clin Ther 1999;21:1788 96. Ballantyne CM, Grundy SM, Oberman A, ym. Hyperlipidemia: diagnostic and therapeutic perspectives. J Clin Endocrin Metab 2000; 85: 2089 112. Bellosta S, Ferri N, Bernini F, Paoletti R, Corsini A. Non-lipid related effects of statins. Ann Med 2000;32:164 76. Borghi C, Prandin MG, Costa FV, Bacchelli S, Degli Esposti D, Amgrosioni E. Use of statins and blood pressure control in treated hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:549 55. Chan KA, Andrade SE, Boles M, ym. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet 2000;355:2185 8. Cobos A, Jovell AJ, Garcia-Altes A, Garcia-Closas R, Serra-Majem L. Which statin is most efficient for the treatment of hypercholesterolemia? A cost-effectiveness analysis. Clin Ther 1999;21:1924 36. Davignon J, Laaksonen R. Low-density lipoprotein-independent effects of statins. Curr Opin Lipidol 1999;10:543 59. Feely J, McGettigan P, Kelly A. Growth in use of statins after trials is not targeted to most appropriate patients. Clin Pharmacol Ther 2000;67:438 41. Furberg CD. Natural statins and stroke risk. Circulation 1999;99:185 8. Ganz DA, Kuntz KM, Jacobson GA, Avorn J. Cost-effectiveness of 3- hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor therapy in older patients with myocardial infarction. Ann Intern Med 2000;132:780-7. Gerdes LU, Gerdes C, Kervinen K, ym. The apolipoprotein (4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of Simvastatin in survivors of myocardial infarction: a substudy of the Scandinavian Simvastatin survival study. Circulation 2000;101:1366 71. Gibbs JB, Oliff A, Kohl NE. Farnesyltransferase inhibitors: ras research yields a potential cancer therapeutics. Cell 1994;77:175 8. Grover SA, Coupal L, Zowall H, Dorais M. Cost-effectiveness of treating hyperlipidemia in the presence of diabetes. Who should be treated? Circulation 2000;102:722 7. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ, Boccuzzi SJ, Musliner TA, Pedersen TR, Kjekshus J, Pyörälä K. Reduced coronary events in simvastatintreated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels. Arch Intern Med 1999;159:2661 7. Kantola T. Effects of itraconazole and some other CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of HMG-CoA reductase inhibitors. (Väitöskirja). Helsingin yliopisto 1999. Klaukka T, Helin-Salmivaara A, Huupponen R, Idänpään-Heikkilä J. Suomi sijoittaa edelleen statiineihin. Tietoja reseptilääkkeiden käytöstä tammi-kesäkuulta 2000. Suom Lääkäril 2000;33:3230 2. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, ym. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995;333:621 7. Pedersen TR, Wilhelmsen L, Færgeman O, ym. Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian simvastatin survival study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000;86:257 62. Pickin DM, McCabe CJ, Ramsay LE, ym. Cost effectiveness of MHG-CoA reductase inhibitor (statin) treatment related to the risk of coronary heart disease and cost of drug treatment. Heart 1999;82: 325 32. Prosser LA, Stinnett AA, Goldman PA, ym. Cost-effectiveness of cholesterol-lowering therapies according to select patient characteristics. Ann Intern Med 2000;132:769 79. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, Færgeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Cholesterol lowering with Simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analsysi of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20:614 20. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, ym. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998;98:839 44. Sikand G, Kashyap ML, Wong ND, Hsu JC. Dietitian intervention improves lipid values and saves medication costs in men with combined hyperlipidemia and a history of niacin incompliance. J Am Diet Assoc 2000;100:218 24. Smith DG, Leslie SJ, Szucs TD, ym. Cost of treating to a modified European Atherosclerosis Society LDL-C target. Comparison of atorvastatin with fluvastatin, pravastatin and simvastatin. Clin Drug Invest 1999;17:185 93. Starkey C, Michaelis J, Lusignan S. Computerised systematic secondary prevention in ischaemic heart disease: a study in one practice. Public Health 2000;114:169 73. Syvänne M. Dyslipidemian hoito sepelvaltimotaudin sekundaaripreventiossa. Duodecim 1998;114:1503 8. Strandberg TE, Vanhanen H, Tikkanen MJ. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet 1999;353:118 9. Taskinen M-R. Dyslipidemian hoito ja sen hyöty. Duodecim 1999;115:1138 44. Wang PS, Solomon DH, Mogun H, Avorn J. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of the hip fractures in elderly patients. JAMA 2000;283:3211 6. Wenke K, Meiser B, Thiery J, Nagel D, von Scheidt W, Steinbeck G, Seidel D, Reichart B. Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation a four-year randomized trial. Circulation 1997;96:1398 402. Vita JA, Yeung AC, Winniford M, ym. Effect of cholesterol-lowering therapy on coronary vasomotor function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102:846 51. Wood G, de Backer G, Faergeman O, ym. Sepelvaltimotaudin ehkäisy käytännön lääkärintyössä. Suom Lääkäril 1999;54:2107 16. Vuorio AF, Gylling H, Turtola H, Kontula K, Ketonen P, Miettinen TA. Stanol ester margarine alone and with simvastatin lowers serum cholesterol in families with familial hypercholesterolemia caused by the FH-North Karelia mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:500 6. MARKKU SAVOLAINEN, professori markku.savolainen@oulu.fi Oulun yliopisto, sisätautien klinikka Kajaanintie 50 90220 Oulu 2838 M. Savolainen