Käypä hoito -suositus Tavoite ja kohderyhmät Tämä hoitosuositus ajanmukaistaa ja tarkentaa alaraajan syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) ehkäisy-, diagnosointi- ja hoitotapoja aikuispotilailla. Suositusta sovelletaan potilaskohtaisesti paikallisten tutkimus- ja hoitomahdollisuuksien mukaan. Jokainen yksikkö voi laatia omia tarpeitaan vastaavan hoitoketjun hoitoon osallistuville tahoille. Keskeinen sanoma SLT:n ja KE:n kliininen kuva vaihtelee täydestä oireettomuudesta hengenvaaraan tai äkkikuolemaan. Suuri osa syvistä laskimotukoksista syntyy altisteisissa tilanteissa, kuten leikkauksien traumojen raskauden ja lapsivuodeajan vuodelepoon johtavien sairauksien yhteydessä. Tukosprofylaksista tulee huolehtia tukosvaaralle altistavien tilanteiden yhteydessä. Tukosprofylaksin kesto on vähintään 4 viikkoa suurissa ortopedisissa ja syöpäleikkauksissa. Samoin tukoksen sairastanut ja/tai perinnöllistä tai hankinnaista tukosalttiutta kantava henkilö tarvitsee pitkäkestoisen profylaksin, vaikka leikkaus olisi pienempikin. Tukoksen poissulkututkimuksena voidaan käyttää D-dimeerin määritystä. Kun sen tulos on negatiivinen ja tukoksen kliininen todennäköisyys on pieni, muita tutkimuksia ei tarvita. SLT tai KE löytyy vain vajaalta puolelta D- dimeeripositiivisista potilaista, joten diagnoosi perustuu kuvantamistutkimuksiin; kaikukuvaukseen tai venografiaan. KE diagnosoidaan lisäksi spiraalitietokonetomografialla tai ventilaatio-perfuusiokartalla. SLT:n ja KE:n hoito aloitetaan pienimolekyylisella hepariinilla, johon liitetään jatkohoitoon käytettävä varfariini. Trombolyysihoidon selvä aihe on kliinisesti massiivinen KE, mutta hoidosta koituva hyöty tulee suhteuttaa vuotoriskiin. Komplisoitumattoman SLT:n hoito on mahdollista toteuttaa kotona. Tukosaltista potilasta voidaan hoitaa esimerkiksi syöpätapauksissa antamalla pienimolekyylistä hepariinia pitkään tai pysyvästi. Tukoksen sairastaneen potilaan antikoagulaatiohoidon keston määräävät yksilöllinen tukosalttius aiempi tukosanamneesi (tilapäinen altiste versus idiopaattinen tukos) tukokselle altistavat tekijät. Tukoksen jälkitilana saattaa seurata vaikeita kroonisia oireita, kuten keuhkoverenpaineen nousu tai posttromboottinen oireyhtymä. Epidemiologia Laskimoperäisen tromboembolian vuotuinen ilmaantuvuus on 1,6 tapausta tuhatta henkilöä kohti [1]. 1028 Duodecim 2004;120:1028 45
Laskimotukokset ovat miehillä hieman yleisempiä kuin naisilla [2, 3]. Laskimotukosten yleisyys lisääntyy 40 ikävuoden jälkeen, ja jokainen kymmenen ikävuoden lisäys kaksinkertaistaa ilmaantuvuuden [1, 2]. Patofysiologia ja vaaratekijät SLT:n ja KE:n aiheuttaa sama patofysiologinen tapahtumasarja. Laskimotukos aiheutuu suonen seinämän vauriosta veren hidastuneesta virtauksesta ja lisääntyneestä tukosalttiudesta, joka voi olla perinnöllinen tai hankinnainen. Tukos saattaa syntyä myös laskimon mekaanisen virtausesteen vuoksi esimerkiksi raskauden tuumorin imusolmukkeen suurentuman tai virtsaummen yhteydessä. Raajaa ympäröivät tiukat siteet, lastat ja kipsit lisäävät tukosriskiä. Keskuslaskimokatetri voi aiheuttaa laajan laskimotukoksen. Sen pitkäaikaisen käytön yhteydessä suositellaan tukosprofylaksia [4 7]. Laskimovammat ja laskimoihin kohdistuneet leikkaukset lisäävät tukosriskiä. Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian kliiniset vaaratekijät [8, 9] ovat: Aiemmin sairastettu laskimotukos Ikä, ylipaino, tupakointi Immobilisaatio (esimerkiksi halvaus, selkäydinvamma, muut vammat) ja akuutti sairaus (sydämen vajaatoiminta, infektio, dehydraatio) Pitkä matka tai muu paikallaan istuminen, esimerkiksi mannertenvälinen lentomatka Leikkaus, erityisesti ortopedinen lonkka- tai polvileikkaus, alaraajojen, lantion tai selän murtumien leikkaushoito, neurokirurgia, (mahan ja lantion alueen) syöpäkirurgia, laparoskopia Pään trauma, laaja kudostrauma, luunmurtuma jo ennen leikkausta Mekaaninen este laskimopaluulle: tuumori, virtsaumpi, raskaus, vena cavan ja muut laskimopuuston anomaliat, raajaa ympäröivät kipsit, lastat tai tiukat sidokset Ehkäisypillerit, hormonikorvaushoito, raskaus, lapsivuodeaika (kuusi viikkoa), tamoksifeenilääkitys rintasyövän liitännäishoitona Tulehdussairaus, vaskuliitti tai LED, infektio Uremia, nefroottinen oireyhtymä Syöpäsairaus, erityisesti adenokarsinooma, sädehoito, eräät sytostaattihoidot ja niihin liittyvä sytolyysi Keskuslaskimokatetri Myeloproliferatiivinen sairaus: polysytemia vera, essentiaalinen trombosytoosi Kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria Syöpätaudit Syöpätauteihin, erityisesti adenokarsinoomiin, liittyy yleistynyt tukosalttius ja syöpä voi paljastua laskimotukoksen ilmaannuttua. Noin 5%:lta niistä potilaista, joiden ei SLT:n diagnosoinnin aikaan tiedetä sairastavan syöpää, löydetään syöpä vuoden kuluessa tukokseen sairastumisen jälkeen [10]. Syöpää sairastavien tukospotilaiden yhden vuoden elossaolo-osuus on noin 40% [11, 12]. Antikoagulaatiohoidon toteuttaminen syöpäpotilailla vaatii kokonaishemostaasin huomioon ottamista (esimerkiksi solunsalpaajahoitoihin liittyvä sytopenia) ja vuotovaaran ennakointia [13]. Syöpäleikkaus edellyttää vähintään kuukauden kestävää tukosprofylaksia [14]. Trombofiliat Terveistä ihmisistä noin 10 15 %:lla on piilevä tukosalttius, joka voi ilmetä laskimotukoksena altisteisessa tilanteessa, esimerkiksi ehkäisypillereiden käytön raskauden leikkauksen tai immobilisoivan sairauden yhteydessä. 1029
Poikkeavaa tukosalttiutta esiintyy 60 70 %:lla tukoksen sairastaneista. Tukosalttiuden tutkiminen on tärkeää antikoagulaatiohoidon kestosta ja myöhemmästä tukosprofylaksista päätettäessä. On todennäköistä, että löydetään uusia veren, sen solujen ja suonen seinämän patologiaan liittyviä tukosalttiustiloja. Elämäntapoihin liittyviä vaaratekijöitä Enemmän kuin 20 savuketta päivässä tupakoivilla on kaksinkertainen vaara saada syvä laskimotukos tupakoimattomaan verrattuna, ja yli 40 savuketta polttavilla vaara on kolminkertainen [15]. Ylipaino (painoindeksi yli 29 kg/m 2 ) lisää keuhkoembolisaation vaaran kolminkertaiseksi verrattuna niihin, joiden painoindeksi on edellä mainittua pienempi [15]. Ehkäisypillereiden ja hormonikorvaushoidon käyttöön liittyvä laskimotukosvaara Toisen sukupolven ehkäisypillereiden käyttäjien KE-vaara on kolminkertainen ehkäisypillereitä käyttämättömiin naisiin verrattuna [16] B, [8]. Uusimpiin kolmannen sukupolven ehkäisypillereihin liittyy 1,7-kertainen tukosvaara toisen sukupolven valmisteisiin verrattuna [16]. Estrogeenikorvaushoito lisää laskimotukoksen vaaraa 2 3-kertaiseksi [17 21] A. SLT:n ja KE:n vaara on 0,09 tuhatta naisvuotta kohti estrogeenia käyttämättömillä naisilla ja 0,32 estrogeenin käyttäjillä [22]. Pilleriehkäisyä ja hormonikorvaushoitoa aloitettaessa pitää selvittää potilaan ja hänen lähisukunsa tukoshistoria suvun tukosalttius (esimerkiksi ehkäisypillereiden ja APC-resistenssin yhteisvaikutus tukosvaaraan on 35-kertainen [20]) tukoksen kliiniset vaaratekijät. Suunnattu trombofiliaselvittely tehdään ennen hoidon aloittamista epäiltäessä perinnöllistä tai hankinnaista tukosalttiutta [23]. Muihin sairauksiin liittyviä vaaratekijöitä Suuriin leikkauksiin, etenkin polven ja lonkan tekonivelleikkauksiin, ja vuodelepoon liittyy suurentunut SLT:n ja KE:n vaara. SLT ilmaantuu 6 7 %:lle leikkauspotilaista, mutta suuren vaaran potilaista jopa yli 60% saa ilman tukosprofylaksia venografialla diagnosoitavan syvän laskimotukoksen [8]. Leikkauksen jälkeen SLT:n vaara jatkuu vähintään kuukauden ajan ja trombofiilisilla potilailla pitempäänkin. Tietyt murtumat (sääri-, reisi-, lantio- ja selkärankamurtumat), vaikeat pehmytkudosvammat ja erityisesti halvauksiin johtaneet vammat lisäävät tukosriskiä. Pinnallisista laskimotukoksista 5 10% etenee SLT:ksi. Psykoosilääkkeistä klotsapiinin on esitetty lisäävän SLT:n riskiä [24, 25], mutta näillä potilailla on usein muitakin vaaratekijöitä kuten immobilisaatio ja runsas tupakointi. Syvän laskimotukoksen oireet ja diagnostinen strategia SLT:n oireina voi esiintyä koko alaraajan tai pohkeen turvotusta [26] leposärkyä arkuutta tai kävelykipua pohkeessa. SLT saattaa myös olla pitkään täysin oireeton etenkin vuodepotilailla, jolloin heillä ensimmäinen ilmenemismuoto voi olla KE. Tässä suosituksessa keskitytään SLT:n ja KE:n hoitoon ja ehkäisyyn, minkä vuoksi diagnostiikkaa käsitellään vain lyhyesti. Yksittäisillä kliinisillä oireilla tai löydöksillä ei ole riittävää ennustearvoa, eikä niitä voida käyttää laskimotukoksen pois sulkemiseen tai toteamiseen [26] B. Esitietojen ja kliinisen tutkimuksen avulla arvioidaan laskimotukoksen todennäköisyys [27] A. Apuna voidaan käyttää riskipisteitä (taulukko 1) D-dimeerin käyttö syvässä laskimotukoksessa D-dimeeripitoisuus heijastaa elimistössä tapahtuvaa fibriinin hajoamista. 1030
Taulukko 1. Syvän laskimotromboosin (SLT) todennäköisyyden arvioiminen [27]. Riski arvioidaan esitietojen ja potilaan tilan perusteella. (Käännös: Marian sairaala) Status Pisteet Aktiivinen syöpä (hoito meneillään tai annettu 1 viimeisten kuuden kuukauden aikana, palliatiivinen hoito) Paralyysi, pareesi tai jalan äskettäinen kipsaus 1 Vuodepotilaana yli kolme vuorokautta tai 1 isompi leikkaus viimeisten neljän viikon aikana Paikallinen palpaatioarkuus pitkin syvää 1 laskimojärjestelmää Koko alaraaja turvonnut 1 Säären ympärysmitta yli kolme senttimetriä suurempi 1 oireettomaan jalkaan nähden (mitataan 10 cm tuberositas tibiaen alapuolella)»pitting»-turvotus (pahempi oireellisessa jalassa) 1 Hyvin näkyvät pinnalliset laskimot 1 Vaihtoehtoinen diagnoosi todennäköisempi kuin SLT 2 Yli 3 pistettä = suuri todennäköisyys, SLT:n riski noin 75 % 2 pistettä = kohtalainen todennäköisyys, SLT:n riski noin 17 % 0 pistettä = pieni todennäköisyys, SLT:n riski noin 3 % Viitealueella oleva arvo sulkee SLT:n ja KE:n pois 95 %:n todennäköisyydellä vähäoireisilla potilailla [28 30] B, [31], mutta SLT:n ja KE:n varmistajana D-dimeeripitoisuuden positiivinen ennustearvo on heikko, noin 50 %. Tämä johtuu siitä, että muihin sairauksiin (esimerkiksi syöpä, tulehdus, pitkälle edennyt aterotromboosi), leikkauksiin ja raskauteen liittyy lisääntynyt fibriininmuodostus [32, 33]. Eri D-dimeeritestien välillä on huomattavia eroja tulostasoissa, joten tulosten suora vertailu eri laboratorioiden välillä ei onnistu. Poikkeavan pitoisuuden raja-arvo on riippuvainen määritysmenetelmästä [31, 34, 35] C. D-dimeerin puoliintumisaika on 36t, joten pitkään kehittyneissä tukoksissa D-dimeeri saattaa olla negatiivinen D-dimeeritesti sopii laskimotukoksen poissulkemiseen potilailla, joilla tukoksen todennäköisyys on pieni [28 30] B. Useammassa prospektiivisessa tutkimuksessa sekä SLT:n että KE:n poissulkevat D-dimeeripitoisuudet ovat osoittaneet tukostaajuuden olevan vain noin 0,6 1,6 % kolmeen kuukauteen asti kaikututkimuksiin perustuen [28, 29]. Tukoksen kohtalainen tai suuri todennäköisyys aiheellistaa kuvantamistutkimukset, vaikka D-dimeerilöydös olisi negatiivinen. SLT tai KE löytyy vain vajaalla puolella D- dimeeripositiivisista potilaista, joten diagnoosi perustuu kuvantamistutkimuksiin. Varmistavia tutkimuksia ei ole yleensä tarpeen tehdä päivystysaikana; tutkimukset voidaan tehdä seuraavana arkipäivänä. Lähettämiskäytännöstä on syytä sopia paikallisesti. Potilailla, joilla SLT:n todennäköisyys on kohtalainen tai suuri, pienimolekyylisen hepariinin käytön aloittaminen heti jo ennen varmistustutkimusta on suositeltavaa, ellei D-dimeeritestiä ole saatavilla tai jos sen tulos on positiivinen. Hoito lopetetaan, jos varmistavassa tutkimuksessa ei todeta laskimotukosta. Syvän laskimotukoksen kuvantamisdiagnostiikka Kompressiokaikututkimus on alaraajojen SLT:n primaarinen kuvantamismenetelmä. Kaikututkimus on luotettava polvilaskimotason ja sitä proksimaalisempien oireisten trombien diagnostiikassa [36] A. Isoloituneen pohjetrombin diagnostiikassa epävarmoja löydöksiä esiintyy usein oireisilla potilailla [37] C. D-dimeeritesti auttaa diagnostiikassa, jos kuvantamistutkimuksen tulos on epävarma. Ellei kaikututkimusta ole saatavissa, voidaan primaarimenetelmänä käyttää venografiaa. Leikatuilla potilailla se on varmin tutkimusmenetelmä [38]. Venografian käyttö on aiheellista myös epävarmojen kaikututkimuslöydösten lisätutkimuksena tai jos kaikututkimuslöydöksen ja kliinisen kuvan välillä on ristiriita ja D-dimeeri on positiivinen. Ellei venografiaa ole saatavissa, kaikututkimuksen toistaminen noin viikon kuluessa on 1031
vaihtoehtoinen tutkimusstrategia [39, 40] B. Kuvantamisdiagnostiikka voi olla hankalaa raskauden aikana. Keuhkoembolian oireet ja tutkimusmenetelmät Keuhkoembolia jaetaan kliinisen kuvan perusteella kolmeen vaikeusasteeseen: massiiviseen submassiiviseen ja KE:hen ilman oikean puolen kuormitusta (ks. kohta KE:n liuotushoito). Tyypillisiä oireita ovat hengenahdistus, rintakipu ja kollapsi. KE voi aiheuttaa myös lämpöilyä. Takypnea ja takykardia korreloivat KE:n vaikeusasteeseen. Hypokapnia ja hypoksemia ovat KE:n klassisia löydöksiä, mutta verikaasuanalyysin normaali tulos ei sulje pois KE:aa. EKG:ssä voidaan todeta T-inversio tai oikean puolen kuormituksen merkkejä (osittainen RBBB tai SIQIII), mutta usein EKGlöydöskin on normaali. Thoraxkuvassa saatetaan havaita atelektaaseja, keuhkoinfarktaatioon sopivia infiltraatioita tai epäspesifisiä löydöksiä. Jos KE:n todennäköisyys on pieni, voidaan KE sulkea pois normaalin D-dimeeriarvon perusteella. Jos KE aiheuttaa sydämen oikean puolen kuormituksen, saattaa verenkiertoon ilmaantua sydänlihasmerkkiaineita. Jos KE:n todennäköisyys on vähintään kohtalainen ja jos D-dimeeriarvo on suurentunut, on potilas syytä lähettää sairaalatutkimuksiin. Jos epäily on vähintään kohtalaisen vahva ja diagnostiikkaa joudutaan odottamaan pitempään, voidaan hepariinihoito aloittaa jo ennen lisätutkimuksia. Keuhkoembolian kuvantaminen Keuhkovaltimoiden angiografia spiraalitietokonetomografialla (spiraali-tt) ja 99m teknetium -kartoitus ovat KE:n ensisijaisia kuvantamismenetelmiä. Normaali löydös sulkee hyvin todennäköisesti KE:n pois, mutta vääriä positiivisia löydöksiä esiintyy. Spiraali-TT-tutkimuksessa tulkitsijoiden välinen korrelaatio on jonkin verran parempi kuin ventilaatio-perfuusiotutkimuksessa [41]. TT-tutkimus on luotettava segmenttitasoisen embolian diagnostiikassa, mutta osuvuus perifeerisempien embolioiden diagnostiikassa riippuu käytettävissä olevan laitteen teknisestä kehittyneisyydestä [42] B. Primaarisen kuvantamismenetelmän valintaan vaikuttaa siis käytettävissä oleva laitekanta, mutta TT-tutkimus on hyödyllisempi, koska muiden diagnoosivaihtoehtojen tulkinta paranee sitä käytettäessä. Toisaalta TT:n aiheuttama säderasitus on suurempi kuin ventilaatio-perfuusiotutkimuksessa ja jodivarjoaineen munuaistoksisuus on huomioitava erityisesti munuaisten vajaatoimintaa potevia tutkittaessa. Alaraajojen kompressiokaikukuvauksen yhdistäminen KE:n TT-kuvaukseen parantaa KE:n pois sulkemisen luotettavuutta, etenkin jos käytössä on yhden detektorin TT-laite [43]. Sydämen kaikututkimus keuhkoembolian diagnostiikassa Sydämen kaikukuvaus on nopeutensa ja diagnostisen antinsa takia ensisijainen tutkimus, jos epäillään massiivista KE:aa. Massiiviselle embolialle on ominaista, että laajentunut oikea kammio on litistänyt vasemman kammion suikaleeksi [44]. Jos oireet ovat äkillisiä, on lähes varmasti kyseessä KE, ja hoitoratkaisu voidaan tehdä verenkiertoa uhkaavassa tilanteessa ilman muita tutkimuksia. Ellei oikean puolen kuormitusta todeta, kaikututkimus auttaa toteamaan tai sulkemaan pois muita verenkierron vakavan häiriön syitä. Submassiivisessa KE:ssä todetaan vähäisempiä oikean puolen akuutin kuormituksen löydöksiä: 1032
oikean ja vasemman kammion loppudiastolisen läpimitan suhde (RVEDD/LVEDD) 0,9 tai enemmän (parasternaali-ikkuna, mitataan pitkittäisakselista hiippaläpän kordien puolivälin tasolta) septumin diastolinen liikehäiriö tai trikuspidaalivuodon virtausnopeus 2,5 m/s merkkinä paineen noususta [45]. Virtausnopeus, joka ylittää arvon 3,5 m/s, on merkki pitempikestoisesta embolisaatiosta tai muusta syystä, joka on johtanut pulmonaalihypertension kehittymiseen (sydänsairaudet, keuhkosairaudet jne.) [44]. Massiiviseen (ja submassiiviseen) keuhkoemboliaan annetun liuotushoidon tehoa on helppo seurata kaikututkimuksen avulla. Vaste ilmenee tuntien kuluttua liuotuksen jälkeen [46]. Jos keuhkovaltimopaine jää suurentuneeksi keuhkoembolian seurauksena, on kaikututkimus syytä uusia kahden kuukauden kuluttua. Embolian aiheuttama pulmonaalihypertensio edellyttää pysyvää antikogulanttihoitoa ja sentraaliset emboliat keuhkovaltimoiden endarterektomian harkitsemista. Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitolinjat hepariini- ja trombolyysihoito Hoidon valinta Hepariinia voidaan suositella ensilinjan hoidoksi SLT- ja KE-potilaille [9, 47 49] A. Kun otetaan huomioon pienimolekyylisen hepariinin käytännön edut fraktioimattomaan laskimonsisäisesti annettavaan hepariiniin verrattuna, se on käytännön vaihtoehto myös massiivisen KE:n hoidossa. Trombolyysihoito parantaa potilaan ennustetta kliinisesti massiivisessa KE:ssä [9, 50 52] C. Sitä tulee harkita tapauskohtaisesti. Submassiivisessa KE:ssä trombolyysihoidon merkitys on ristiriitainen [9, 48, 49, 53 58] B. Akuuttivaiheessa trombolyysihoito voi helpottaa hapensaannin- ja verenkierron vajetta, mutta sairaalakuolleisuutta se ei vähennä [9, 53]. Pitkäaikaisennusteesta ja pulmonaalihypertension kehittymisestä ei ole tutkimusnäyttöä. Kun keuhkoverenkierrosta on tukossa alle 50% tai oikean kammion kuormitusta ei ole osoitettavissa, on epätodennäköistä, että trombolyysihoidolla saataisiin lisähyötyä hepariinihoitoon verrattuna [9]. Jos sydämen oikean kammion kuormituksesta ei todeta merkkejä, trombolyysihoitoa ei tule antaa, jollei hemodynamiikka ole huonontunut aiemman sydän- tai keuhkosairauden takia [9, 50 52] C. SLT:n trombolyysihoito voidaan toteuttaa joko systeemisesti tai paikallisesti. Systeemisestä trombolyysihoidosta on harvoin hyötyä. Paikallishoidosta saattaa olla hyötyä potilaille, joilla on massiivinen, tuore (alle viikon oireillut) ileofemoraalinen laskimotukos [47]. Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian antitromboottisen lääkehoidon valinta (keuhkoembolian osalta lähteenä Task Force on Pulmonary Embolism 2000): Pienimolekyylinen hepariini on peruslääke syvässä laskimotukoksessa ja keuhkoemboliassa Trombolyysihoito on aiheellinen, kun alle viikon vanha yläraajan syvä laskimotukos tai nivussiteen tasolle tai ylemmäs ulottuva alaraajan syvä laskimotukos aiheuttaa huomattavan turvotuksen tai kivun Trombolyysihoito on aiheellinen potilaille, joilla on massiivinen keuhkoembolia (sokki tai hypotensio) Massiivisen keuhkoembolian yhteydessä suurin osa trombolyysihoidon vasta-aiheista on suhteellisia Päätös trombolyysihoidosta tulisi tehdä objektiivisten diagnostisten tutkimusten perusteella Liuotushoidon antamista submassiivisessa keuhkoemboliassa (oikean kammion kuormitus) ei voida yksiselitteisesti suositella (saatetaan antaa, ellei ole vasta-aiheita) 1033
Jos potilaalla ei todeta oikean kammion kuormituksen merkkejä, ei liuotushoitoa pidä antaa, ellei aiempi sydän- tai keuhkosairaus vaikeuta selviytymistä. Vuotovaara tulee huomioida liuotushoitoa suunniteltaessa antotavasta riippumatta. Varfariinihoito on turvallisinta aloittaa vasta liuotuksen jälkeen. Jos tukos on uusinut asianmukaisella tasolla olevan varfariinihoidon aikana, suositellaan siirtymistä pitkäaikaiseen hepariinihoitoon. Tukostaipumus tulee kartoittaa. Jos se on jo aikaisemmin tehty, se voidaan toistaa hankinnaisen taipumuksen osalta. Syöpäpotilaiden ja fosfolipidivasta-aineoireyhtymää potevien on osoitettu hyötyvän hepariinihoidosta enemmän kuin varfariinista [13, 59 61]. Osalla potilaista voidaan varfariinihoitoa tehostaa pieniannoksisella asetyylisalisyylihappolääkityksellä (50 100 mg/vrk), mutta yhdistelmän käyttö vaatii tihennettyä laboratorioseurantaa vuotovaaran hallitsemiseksi. Näin voidaan menetellä erityisesti silloin, kun potilaalla on myös valtimopuolen tukoksia, esimerkiksi sepelvaltimon tukos tai aivoverenkierron tromboembolia tekoläppäpotilaalla [62, 63]. fosfolipidivasta-aineoireyhtymä Hepariinin ja varfariinin käyttö tromboembolian hoidossa SLT:n ja KE:n hoidoksi suositellaan antikoagulaatiota, joka aloitetaan käyttäen hepariinia varfariinin rinnalla, kunnes INR on ollut hoitotasolla 2 3 vuorokautta [64] C. Alkuun on turvallisinta käyttää pelkkää hepariinia, jos tiedossa on leikkaus vuotovaaralle altistavia toimenpiteitä varfariinihoidon toteuttamista vaikeuttavia lääkeaineinteraktioita pitkäaikaisia laajakirjoisia antibioottihoitoja tai suolistosairaus (ripuli, malabsorptio). Hepariini ja varfariini ovat yleensä samanaikaisesti käytössä 5 7 vuorokautta (www. kuh.fi/~eap-web/antikoag_hoito_inr_ lassila_laakso.htm). Suositeltavin varfariinin aloitusannos on 5 mg kolmena päivänä peräkkäin, ja hoitoa jatketaan INR-arvon mukaan [65]. Pienimolekyylinen hepariini on syrjäyttänyt fraktioimattoman laskimonsisäisen hepariinin selkeän annettavuutensa ja vähintään yhtä hyvän tehonsa ja turvallisuutensa ansiosta. Edellä mainittu suositus ei koske raskaana olevia naisia. Raskaana olevan potilaan SLT:n ja KE:n hoitona on pienimolekyylinen hepariini tai suonensisäinen fraktioimaton hepariini (vähintään viisi vuorokautta APTT-seurannan perusteella) [66]. Jatkohoito toteutetaan hepariinilla loppuraskauden ajan. Ennen synnytystä hoito keskeytetään 24 tunniksi. Jos on kyseessä suuren tukosvaaran potilas (esimerkiksi kaksi viikkoa aiemmin sairastettu proksimaalinen tukos), hoito tulee toteuttaa suonensisäisellä fraktioimattomalla hepariinilla, jonka käyttö keskeytetään 4 6 tuntia ennen arvioitua synnytystä. Antikoagulaatiohoitoa jatketaan synnytyksen jälkeen vähintään kuusi viikkoa [66, 67] C. Varfariinihoito soveltuu käytettäväksi imetyksestä huolimatta. Pienimolekyyliset hepariinit ovat yhtä tehokkaita ja turvallisia kuin varfariini oireisen SLT:n ja KE:n pitkäaikaishoidossa ja estossa [66, 68 70] B. Syöpäpotilailla, joilla on aktiivinen perustauti ja korkea laskimotukos tai KE, pienimolekyylisen hepariinin pitkäaikaiseen (kuusi kuukautta) käyttöön on liittynyt 50% vähemmän tukoksia kuin varfariinihoitoon [61]. Myös vuoto-ongelmat ovat olleet vähäisempiä pienimolekyylisen hepariinihoidon aikana. Pitkäaikaista pienimolekyylistä hepariini- 1034
hoitoa voi seurata kohdennetusti anti-fxamittauksin. Syvän laskimotukoksen liuotushoito Trombolyysihoito Liuotushoitoa voidaan harkita nivussiteen yläpuolelle ulottuvassa SLT:ssä, jos oireet ovat kestäneet enintään viikon ja tukos aiheuttaa vaikeita oireita. Hoitoa voidaan harkita myös vastaavanlaisissa yläraajatukoksissa. Laskimotromboosin trombolyysihoito annetaan joko systeemisesti tai paikallisesti. Trombolyysihoidon vasta-aiheet on lueteltu taulukossa 2. Vuotovaaraa suurentavat myös yli 75 vuoden ikä alle 65 kg:n paino naissukupuoli munuaisten ja maksan vajaatoiminta sekä pään vamma. Systeeminen liuotushoito Systeeminen liuotushoito on totunnaisesti annettu usean vuorokauden kestoisena infuusiona. Laskimotukokset ovat yleensä kookkaampia ja vanhempia kuin valtimotukokset, ja liuotushoidon avulla laskimotukos voidaankin sulattaa vain poikkeustapauksessa. Syvän laskimotukoksen liuotushoito saattaa vähentää posttromboottisen oireyhtymän esiintyvyyttä, mutta sen ei ole osoitettu vähentävän keuhkoembolisaatiota tai kuolleisuutta [71] B. Hyötyä arvioitaessa on huomioitava hoitoon liittyvä lisääntyneiden komplikaatioiden vaara [72] B, (ks. taulukko 2). Tästä syystä SLT on joissakin yksiköissä hoidettu sydäninfarktin tavanomaisten liuotusohjeiden mukaisesti, mutta kyseisestä hoitotavasta ei ole tutkimustietoa (ks. Meilahden akuuttihoito-opas, Systeemisen liuotushoidon toteutus). Korkean laskimotukoksen invasiivinen hoito Paikallinen katetritrombolyysi näyttää kokemuksen mukaan liuottavan trombin tehokkaammin kuin systeeminen trombolyysi, mutta asiasta ei ole tehty vertailututkimuksia. Selektiivistä katetriliuotusta voidaan käyttää akuutin, vaikeaoireisen, vähintään iliaca-ta- Taulukko 2. Liuotushoidon vasta-aiheet. Mukailtu artikkelista [9]. Ehdottomat Aktiivinen sisäinen verenvuoto Spontaani kallonsisäinen vuoto kahden kuukauden aikana Keskushermoston pahanlaatuinen kasvain tai etäpesäke Suhteelliset Iso leikkaus, synnytys, elinbiopsia tai ei-komprimoitavissa olevan suonen punktio kymmenen päivän aikana Maha-suolikanavan vuoto kymmenen päivän aikana Vakava vamma 15 päivän aikana Neurokirurginen tai -oftalmologinen toimenpide viime kuukauden aikana Iskeeminen aivohalvaus kahden kuukauden aikana Hallitsematon verenpaine (systolinen paine yli 180 mmhg ja diastolinen yli 110 mmhg) Äskettäinen elvytys Verihiutalemäärä alle 100 x 10 9 /l; tromboplastiiniaika (TT) alle 50 %, INR yli 1,5 Raskaus Bakteeriendokardiitti Aktiivinen diabeettinen hemorraginen retinopatia Syöpä Hematuria 1035
solle ulottuvan syvän laskimotromboosin hoitoon [73]. Selektiivinen katetritrombolyysi auttaa akuutteihin oireisiin, mutta teho posttromboottisen oireyhtymän estossa on osoittamatta [73, 74] B. Hoito aloitetaan angiolaboratoriossa viemällä tukosalueelle sivureiällinen infuusiokatetri esimerkiksi vena poplitean tai vastakkaisen puolen nivuslaskimon punktiosta. Infuusiohoito alteplaasilla eli plasminogeenin kudosaktivaattorilla (tissue-type plasminogen activator, tpa) toteutetaan valvotusti, ja infuusion kokonaiskesto on yleensä 1 3 vuorokautta. Maksimiannos on 100 mg. Potilaalle annetaan samanaikaisesti pienimolekyylista hepariinia. Varfariinihoito aloitetaan aikaisintaan trombolyysin päätyttyä. Jos trombi ulottuu alaonttolaskimoon, sinne voidaan asentaa tilapäinen suodatin. Hoito on potilaalle melko raskas, eikä sitä tule antaa monisairaille tai vanhoille potilaille. Erityistä varovaisuutta vuotovaaran vuoksi tulee noudattaa, jos potilaalla on syöpä tai muu vuotoalttius. Paikallista ja systeemiliuotusta ei ole verrattu toisiinsa satunnaistetuissa tutkimuksissa. Paikallisliuotuksen aiheuttama vuotovaara vaikuttaisi olevan joko samansuuruinen tai vähäisempi kuin systeemiliuotuksessa [74] C. Valtaosassa katetritrombolyysihoidosta tehdyissä tutkimuksista on käytetty urokinaasia, mutta nykyään käytetään yleisimmin tpa:a. Alaraajan kuoliouhkan aiheuttavassa massiivisessa tukoksessa kirurginen trombektomia on ensisijainen hoitomuoto, koska katetriliuotuksen tehon ilmaantumiseen kuluu yleensä vähintään vuorokausi. Toimenpiteen aikana tai heti sen jälkeen tehdään venografia, ja jos siinä todetaan ahtautuma, se hoidetaan pallolaajennuksella ja stentillä kuten katetrihoidossakin [75]. Stentin asentamisen jälkeen käytetään antikoagulaatiota. Tutkimuksia asetyylisalisyylihapon tai klopidogreelin liittämisestä hoitoon ei ole, mutta ongelmatilanteissa sitä suositellaan, ellei ole ilmeistä verenvuotovaaraa. Keuhkoembolian liuotushoito Massiivinen KE johtaa hypotensioon ja sokkiin. Submassiivisessa KE:ssä hemodynamiikka on vakaa mutta havaitaan merkit sydämen oikean puolen kuormituksesta. Oikean kammion akuutti painekuormitus voi aiheuttaa subendokardiaalista iskemiaa ja sydänlihasmerkkiainepäästöä. Troponiinipäästöön näyttää liittyvän huonontunut eloonjäämisennuste [76]. Liuotus- eli trombolyysihoito parantaa potilaan ennustetta kliinisesti massiivisessa KE:ssä [9, 50 52] C. Massiivisen KE:n trombolyysi elvytyksen yhteydessä saattaa myös parantaa ennustetta [52]. Submassiivisessa KE:ssä trombolyysihoidosta voi olla hyötyä [9, 48, 49, 53 58] B. Liuotushoito alteplaasilla nopeuttaa hemodynamiikan ja happeutumisen häiriötilan korjaantumista ja on turvallista, mutta se ei vaikuta sairaalakuolleisuuteen. Kun keuhkoverenkierrosta on tukossa alle 50% tai oikean kammion kuormitusta ei ole ollut osoitettavissa, on kuolleisuus ollut viimeaikaisissa tutkimuksissa alle 5%[48, 49]. Siten on epätodennäköistä, että trombolyysihoidolla voitaisiin näissä tapauksissa saada lisähyötyä hepariinihoitoon verrattuna [9]. Yli kaksi viikkoa oireillutta KE:aa ei yleensä kannata hoitaa liuotuksella. Poikkeuksellisesti liuotushoidon antoa voidaan harkita tätä pitempäänkin jatkuneessa KE:ssa, jos keuhkovaltimopaine on selvästi kohonnut (kaikututkimus) ja oireet viittaavat embolisaation jatkumiseen viimeisten kahden viikon aikana. KE on streptokinaasi- ja alteplaasiliuotushoidon virallinen aihe. 1036
Käypä streptokinaasiannos on 1,5 miljoonaa KY 60 minuutissa. Alteplaasia (tpa) annetaan yli 65-kiloiselle 10 mg laskimoon boluksena ja sen jälkeen 90 mg kahden tunnin aikana jatkoinfuusiona. Alle 65-kiloisen potilaan alteplaasihoidon kokonaisannos ei saa olla yli 1,5 mg/kg (esimerkiksi 50 kg painavalle 75 mg). Reteplaasia on käytetty sydäninfarktin liuotusannoksin, mutta KE ei ole sen virallinen käyttöaihe. Hepariini annetaan alteplaasin ja reteplaasin annon yhteydessä, mutta vasta kuusi tuntia streptokinaasin annon jälkeen. Trombolyysihoidon etuna on keuhkoverenkierron nopeampi korjautuminen hepariinihoitoon verrattuna [55], mutta vaste on yhtäläinen noin viikon kuluttua [57, 58]. Liuotushoidon vaikutusta sekundaarisen pulmonaalihypertension riskiin ei ole selvitetty satunnaistetuissa tutkimuksissa. Liuotushoito on mahdollinen massiivisessa keuhkoemboliassa myös raskauden aikana [77]. Keuhkoembolian katetriembolektomia ja kirurginen embolektomia Jos potilaalla on massiivinen, verenkiertoa uhkaava akuutti KE, ja erityisesti, jos trombolyysihoito on vasta-aiheinen, voidaan keuhkoemboliaa hajottaa ja poistaa viemällä erikoiskatetri nivuslaskimosta selektiivisesti keuhkovaltimoon [78, 79] C. Samassa toimenpiteessä trombia voidaan myös poistaa katetri-imulla ja hoidon vaikutusta tehostaa paikallisilla tehostetuilla tparuiskutuksilla, ellei trombolyysille ole vastaaihetta. Hoidon toteutus edellyttää hyvää perehtyneisyyttä angioradiologisiin toimenpiteisiin ja potilaan tehohoitotasoista monitorointia. Jos tromboosi sijaitsee sentraalisella alueella tai suuren valtimon lähtökohdassa, tulee harkita kirurgista embolektomiaa. Tästä hoidosta on julkaistu useita yksittäisiä raportteja [80, 81]. Näihin leikkauksiin liittyy kuitenkin vähintään 10 %:n kuolleisuus [82]. Myös kroonisessa pulmonaarihypertensiossa voidaan harkita trombendarterektomiaa tai joskus harvoin keuhkonsiirtoa, ellei lääkehoito auta [83, 84]. Keuhkonsiirtoon liittyy suurempi kuolleisuus kuin trombendarterektomiaan [85]. Alaonttolaskimosuodattimen asentaminen keuhkoembolian estämiseksi Pysyvän suodattimen selkeitä aiheita ovat ileokavaalinen tukos potilaalla, jolla on vasta-aihe antikoagulaatio- tai trombolyysihoidolle sekä asianmukaisesta antikoagulaatiosta huolimatta toistuvat keuhkoembolisaatiot. Alaonttolaskimosuodatin estää keuhkoembolisaatiota. Siihen liittyy kuitenkin myöhäiskomplikaatioita, kuten siirtyminen verivirran mukana ja etenkin trombin kasvu [86] B. Tilapäinen suodatin voidaan asentaa laskimotrombin selektiivisen katetritrombolyysin ajaksi (ks. kyseinen kappale) tai kirurgisen toimenpiteen ajaksi tilanteissa, joissa keuhkoembolisaation vaara on huomattavasti suurentunut ja AK-hoito vasta-aiheinen. Muilla potilailla maksimaalinen AK-hoito jatkuu suodattimen lisätessä tukosvaaraa. Varfariini syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian jatkohoidossa ja ehkäisyssä Varfariinihoitoa seurataan riittävän usein toistetuilla laboratoriokokeilla. INR-tavoite on 2,0 3,0 [64, 87 95] A. Ilman tehostettua seurantaa INR-arvo on 30 % hoitoajasta tavoitealueen ulkopuolella [96]. Hiljattaisen tutkimuksen mukaan INR-tavoitealue 1,5 2,0 olisi laskimotukoksen tavanomaisen hoidon jälkeen pitkäaikaisseurannassa riittävä [97], joten ainakin vanhusten ja muiden vuotoalttiiden potilaiden osalta on kevennetty varfariinihoito näin saanut tukea. 1037
Ilman antikoagulaatiohoitoa tukokset uusivat 5%:n vuositaajuudella, mutta jos tukos on ollut idiopaattinen, sen uusimistaajuus on jopa 17% vuodessa [10, 60, 69, 98]. Antikoagulaatiohoidon kesto Tukoksen sairastaneen potilaan antikoagulaatiohoidon keston määräävät yksilöllinen tukosalttius aiempi tukosanamneesi ja tukokselle altistavat tekijät (ks. suosituksen kohta Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian kliiniset vaaratekijät). Oraalisen antikoagulaatiohoidon kesto SLT:n tai KE:n jälkeen on vähintään kolme kuukautta. Potilaita, joilla on ensimmäinen ja idiopaattinen tukos, hoidetaan vähintään kuusi kuukautta (12 kuukauteen asti) [4, 99 101] A. Potilaille, joilla on toistuva tukos ja pysyvä vaaratekijä, kuten syöpä tai trombofilia, annetaan hoitoa pysyvästi [4, 101, 102] B. Antikoagulaatiohoitoa jatketaan toistaiseksi, jos tromboembolian vaaratekijää ei voida poistaa tai vähentää. Potilaan tromboembolian vaaratekijät ja vuotovaarat tulee arvioida toisiinsa suhteutettuna ja ratkaista hoito kokonaishyödyn ja turvallisuuden perusteella. Päätös hoidon kestosta (taulukko 3) tehdään yksilöllisesti ja siihen vaikuttavat antikoagulaatiohoidon onnistumismahdollisuus potilaan muut sairaudet ja lääkitykset potilaan ikä sekä tukoksen uusiutumisvaara. Vuotovaara antikoagulaatiohoidon aikana Oraalisen antikoagulaatiohoidon aikana merkittävien verenvuotojen esiintyvyys on noin 2% vuodessa [104, 105]. Kontrolloidussa tutkimuksessa 2,3 %:lle hoidetuista potilaista sattui oraalisen antikoagulaatiohoidon aikana vakava verenvuotokomplikaatio. Niitä ilmaantui poikkeavan paljon, noin 9%:lle liian tehokasta antikoagulaatiohoitoa (INR yli 3) saaneista iäkkäistä potilaista [106]. Vuodon vaaratekijöiksi ovat osoittautuneet aiempi suolistoverenvuoto tai aiempi sairaalahoito alkoholihaittojen vuoksi syöpädiagnoosi aiemmin sairastettu aivoinfarkti munuaisten krooninen vajaatoiminta naissukupuoli ja yli 65 vuoden ikä. INR-arvoihin, jotka ovat suurempia kuin 4,5, on todettu liittyvän miltei kymmenen kertaa enemmän verenvuotoja kuin INR-tavoitteessa olevalla hoidolla [96]. 820 potilaan aineistossa neljän seurantavuoden aikana sattuneista 18 vakavasta ve- Taulukko 3. Antikoagulaatiohoidon kesto [4, 103]. Aihe Ensimmäinen tukos potilaalla, jolla on tilapäinen altistava tekijä (esimerkiksi leikkaus, trauma, immobilisaatio, estrogeeni, raskaus) Ensimmäinen tukos ilman altistavaa tekijää Ensimmäinen tukos potilaalla, jolla on syöpä kardiolipiinivasta-aineita tai lupusantikoagulanttia toistetuissa määrityksissä (3 kk:n välein) homotsygoottinen tekijä V:n tai protrombiinin (tekijä II) geenivirhe pysyvä antitrombiinin tai proteiini C:n tai S:n vajaus kombinoitu trombofilia Toistunut tukos ilman altistavaa tekijää tai hyytymistaipumuksen yhteydessä Kesto 3 6 kk vähintään 6 kk elinikä elinikä 1038
renvuodosta 17 olisi ollut estettävissä [105]. Verenvuotoja ilmaantui ensimmäisen hoitokuukauden aikana 2,7 kertaa useammin kuin toisena hoitokuukautena [96, 104]. Tämän vuoksi terveydenhuollossa on kiinnitettävä erityisesti huomiota INR-laboratorioseurantaan hoidon alussa ja varfariinin lääkeaineinteraktioiden vuoksi jatkoseurannassa aina, kun potilaan lääkitykseen tehdään muutoksia. Myös laajakirjoinen antibioottihoito ja äkillinen suolistosairaus K-vitamiinin imeytymishäiriöineen edellyttävät tihennettyä kannanottoa antikoagulaatiohoidon tasoon. Käytännössä INR-määritys olisi syytä tehdä noin kerran kuukaudessa, jos antikoagulaatiohoito toteutuu stabiilisti. Tukoksen ehkäisy Kirurgisiin toimenpiteisiin ja vuodelepoon liittyvän tukosvaaran vuoksi tukosprofylaksi on niiden yhteydessä tarpeellinen. Tukoksen sairastaneet tai tukoksille alttiit henkilöt tarvitsevat pidennettyä (1 3 kuukauden) tukosprofylaksia vaikeiden sairauksien aikana sekä kirurgisen hoidon yhteydessä ja sen jälkeen. Jopa 29 46% syvistä laskimotukoksista on liittynyt alle kuukautta aiemmin suoritettuihin ortopedisiin tai muihin suuriin leikkauksiin [3]. Nämä tukokset ovat siten osittain vältettävissä asianmukaisella estohoidolla. Ilman tukosprofylaksia suuren vaaran potilaista jopa 5% saa fataalin keuhkoembolian [4]. Tukosprofylaksia varten on Suomen markkinoilla kaksi pienimolekyylistä hepariinia: daltepariini ja enoksapariini Lisäksi on saatavilla pentasakkaridivalmiste fondaparinuksi. Käytännössä on usein tyydytty 5 7 vuorokauden estohoitoihin. Pidennettyä profylaksia tarvitaan kuitenkin erityisesti raskauden aikana lapsivuodeaikana (kuusi viikkoa) sekä ortopedisten polven ja lonkan proteesija murtumaleikkausten jälkeen (neljä viikkoa) [8, 107] A mahan ja lantion alueen syöpäkirurgian yhteydessä (neljä viikkoa) [14] ja Taulukko 4. Syvän laskimotukoksen (SLT) tai keuhkoembolian (KE) vaara (%) ilman tukosprofylaksia kirurgisilla potilailla. Vaaran aste Potilaan ominaisuudet SLT SLT KE Distaalinen Proksimaalinen Fataali Yhteensä Preventio Pieni vaara 2 0,4 0,002 0,2 Ei; Pieni leikkaus, potilas alle 40 varhainen mobilisaatio vuotta, ei vaaratekijöitä Keskinkertainen vaara 10 20 2 4 0,1 0,4 1 2 Hepariini, sukat Keskisuuri leikkaus, vaaratekijöitä Pieni leikkaus, ei vaaratekijöitä, potilas 40 60-vuotias Suuri leikkaus, potilas alle 40 vuotta, ei vaaratekijöitä Suuri vaara 40 80 10 20 0,5 5 4 10 Hepariini, fondaparinuksi, Suuri leikkaus, potilas yli 40 vuotta varfariini, sukat ja aiempi SLT/KE, syöpä Trombofilia, artroplastia, polvi tai lonkka, lonkkamurtuma Suuri trauma, selkäydinvamma 1039
tukosalttiilla tai tukoksen sairastaneella potilaalla. Potilaan tukosvaara ilman profylaksia on esitelty taulukossa 4, [8]. Jokaisen leikkauspotilaan tukosvaara tulee arvioida yksilöllisesti. Tukosaltis potilas (esimerkiksi aiempi sairastettu tukos tai trombofilia) tarvitsee toimenpiteen luonteesta riippumatta pitkäkestoista profylaksia, ellei hän saa pysyvää antikoagulaatiohoitoa. Jos kreatiniinin puhdistuma on pieni (alle 30 ml/min) harkitaan annoksen pienennystä [108]. Leikkauspotilaan vuotovaaran arvioinnista, ks. www.kuh.fi/~eap-web/antikoag_ hoito_inr_lassila_laakso.htm. Lähes kaikki tehohoitopotilaat tarvitsevat tromboosiprofylaksia, ellei sille ole suoranaisia vasta-aiheita: aktiivista verenvuotoa tai hoitoresistenttiä hypertensiota. Raskauden aikana Raskaus lisää laskimotukosvaaraa suhdeluvusta 1/10 000 (ei-raskaana olevat) suhdelukuun 0,7 1,3/1000 eli noin kymmenkertaistaa vaaran [101]. Suuressa retrospektiivisessa tutkimuksessa (72 000 raskautta) 72%:lla löytyi muukin vaaratekijä kuin raskaus (perinnöllinen tai hankinnainen trombofilia) [109]. Raskausajan SLT:lle on tyypillistä se, että se kehittyy yli 80%:lla vasempaan alaraajaan [109, 110]. Tämä johtunee siitä, että oikea iliacavaltimo painaa vasenta iliacalaskimoa risteyskohdassaan [111] ja johtaa useimmiten proksimaalisen iliofemoraalisen tukoksen syntyyn [112]. Embolisaatiovaara on tällöin lisääntynyt [113]. Synnytystapakin voi olla SLT:n vaaratekijä. Alatiesynnytyksessä tukosvaara on 0,08 1,2 %, mutta sektiosynnytyksessä se on jopa 2,2 3,0% [114]. Uusiutumisvaara raskausajan SLT:n jälkeen on 1 15 % [115, 116]. Yksi aikaisempi sairastettu tukos, joka liittyy ohimenevään vaaratekijään, edellyttää raskaudenaikaista seurantaa (oireiden mukaan herkästi kuvantamistutkimukset) ja antikoagulaatiohoitoa raskauden jälkeen. Pelkkä trombofilian esiintyminen ilman sairastettua SLT:tä siirtää hepariinihoidon aloittamisen raskauden loppupuolelle, tai hoito aloitetaan viimeistään heti synnytyksen jälkeen, jolloin vaara on suurimmillaan ja sitä jatketaan vähintään kuusi viikkoa synnytyksen jälkeen. Yksi aikaisempi tukos trombofiliapotilaalla tai idiopaattinen tukos potilaalla, jolla ei ole pysyvää antikoagulaatiohoitoa, edellyttää seurantaa tai profylaksia pienimolekyylisellä tai fraktioimattomalla hepariinilla raskauden aikana (yleensä raskausviikosta 12 alkaen) ja kuusi viikkoa synnytyksen jälkeen. Ainoa varsinkin sikiön kannalta turvallinen lääke on hepariini, joka ei fraktioimattomana eikä fraktioituna (pienimolekyylinen hepariini) läpäise istukkaa [67]. Suuren vaaran potilaille profylaksi aloitetaan heti raskauden alussa. Pienimolekyyliset hepariinit ovat syrjäyttäneet fraktioimattoman hepariinin raskausajan tukosprofylaksissa [117]. Pienimolekyylisen ja fraktioimattoman hepariinin käytöstä on suomalainen vertaileva tutkimus, jossa ei todettu eroja tehon eikä komplikaatioiden (vuoto, trombosytopenia) suhteen [35, 66, 117 119] C. Kuukausia kestävän hepariiniprofylaksin (fraktioimaton hepariini) on todettu aiheuttavan raskauden aikana osteoporoosia [120], mutta pienimolekyylisillä tätä vaaraa ei ole havaittu [121]. Pitkäkestoisessa raskaudenaikaisessa profylaksissa ei enää käytetä fraktioimatonta hepariinia [122]. Ensimmäisiä julkaisuja pienimolekyylisen hepariinin käytöstä raskauden aikaisen SLT:n ja KE:n hoidossa on jo ilmestynyt [122 124], mutta ne ovat olleet vasta seurantatutkimuksia ja tapausselostuksia. Toistaiseksi näyttö on positiivista [122, 123, 125, 126] C. 1040
Pitkäaikaista pienimolekyylistä hepariinihoitoa voi kohdennetusti seurata anti-fxa-mittauksin. Leikkausten ja yleissairauksien sekä muun pitkän immobilisaation yhteydessä Syvä laskimotukos on usein ehkäistävissä, kun tukokselle on altistamassa äkillinen muu sairaus, kuten infektio tai sydämen vajaatoiminta taikka muu pitkittynyttä vuodelepoa edellyttävä sairaus tapaturma tai leikkaus. Varhainen mobilisaatio leikkauksen jälkeen vähentää tukosalttiutta. Traumojen yhteydessä varhainen mobilisaatio ja raajaan varaaminen vähentävät tukosriskiä. Anamnestisin tiedoin on otettava huomioon myös muusta syystä lisääntynyt tukosalttius. Verihiutaleiden toimintaa estävät lääkkeet vähentävät SLT:n ja KE:n esiintyvyyttä kirurgisilla ja sisätautipotilailla [35, 127] A, mutta hepariineilla on parempi teho kuin asetyylisalisyylihapolla tukosten ehkäisyssä [8]. Pienimolekyylinen hepariini on vähintään yhtä tehokas kuin fraktioimaton hepariini laskimotukosten ehkäisyssä leikkauksen yhteydessä [35, 128 133] A. Isojen leikkausten yhteydessä hepariini pienentää merkittävästi tromboembolisten komplikaatioiden esiintymistä (ks. taulukko 5). Eurooppalaisen tavan mukaan aloitetaan hepariinihoito joko 12 tuntia ennen toimenpidettä [35, 134, 135] C ja sitä jatketaan 12 tunnin kuluessa leikkauksesta. Tuoreen systemoidun katsauksen mukaan myös hepariinihoidon aloitus leikkauksen jälkeen on mahdollista [135]. Tromboosin estoteho hepariineilla on sitä parempi, mitä lähempänä ennen leikkausta tai sen jälkeen se ajoitetaan, tällöin kuitenkin kliinisesti merkittävien vuotojen riski kasvaa. Fondaparinuksilla tromboosin ehkäisy aloitetaan kuusi tuntia haavan sulkemisen jälkeen. Tukosprofylaksia jatketaan vähintään immobilisaation ajan. Pidennetty profylaksi (yksi kuukausi) on aiheellinen polvi- ja lonkkaproteesien asentamisen yhteydessä lonkkamurtumien hoidossa ja syöpäleikkauksen yhteydessä (mahan ja lantion alueella) [8, 107] A. Taulukko 5. Tilat, joissa syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian ehkäisevä lääkehoito on tarpeellinen. Laskimotukokselle altistava tila Näytön taso Huomioitavaa Kirurgiassa Lonkka- ja polviproteesikirurgia A Suositellaan neljän viikon kestoista hoitoa Neurokirurgia, iso gynekologinen leikkaus Traumat: selkärankavamma, monivamma, lonkkamurtuma Avoin eturauhasleikkaus Selkäydinvamma B Yleissairauksissa Akuutti sydäninfarkti A Usein trombolyysi ja/tai pienimolekyylinen hepariini hoitona itse tautiin Laskimotukokselle altistava tila Aivohalvaus A Pitkittynyt vuodelepo esimerkiksi syövän, B Vähintään 7 10 vrk tai pidemmän immobilisaation ajan sydämen vajaatoiminnan, vaikean keuhkosairauden, infektion tms. vuoksi 1041
Suuren vaaran potilailla, joilla on esimerkiksi aikaisemmin ollut (idiopaattinen tai toistunut) laskimotukos, syöpä tai tukokselle altistava hyytymishäiriö (ks. suosituksen kohta Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian kliiniset vaaratekijät) ehkäisyä suositellaan jatkettavaksi ainakin 3 4 viikkoa leikkauksen jälkeen, ellei käytössä ole pysyvää antikoagulaatiohoitoa (pidennetty profylaksi) [8, 107] A. Profylaksia tulee antaa näille potilaille pienenkin tukosvaaran toimenpiteiden yhteydessä. Vaikeiden vammojen jälkeen profylaksi on aiheellinen sairaalahoidon ja laitoskuntoutuksen ajan sekä tietyissä tapauksissa kotihoidossa kuntoutuksen alkuvaiheessa. Tuoreiden tutkimusten mukaan myös alaraajoihin kohdistuviin pienempiin toimenpiteisiin, kuten polven tähystykseen, liittyy suurentunut tromboosiriski [136, 137]. Yleissairauksista johtuva pitkittyvä vuodelepo esimerkiksi aivohalvauksen, sydämen vajaatoiminnan tai vaikean infektion takia lisää huomattavasti laskimotukosalttiutta. Sitä voidaan pienentää hepariinihoidolla (taulukko 5). Hoidon hyöty on osoitettu isoissa leikkauksissa [8] A avoimen eturauhasleikkauksen ja selkäydinvamman yhteydessä [8] B äkillisen sydäninfarktin yhteydessä [8] A aivohalvauksen yhteydessä [8, 35, 138] A yleissairauksissa pitkittyneen vuodelevon yhteydessä [8, 139] B Varfariinihoidon sijasta annettava pienimolekyylinen hepariini helpottaa sairaalahoitoa K-vitamiinin aineenvaihduntahäiriön aikana, esimerkiksi käytettäessä pitkäaikaista parenteraalista ravitsemusta, suolistosairaudessa, laajakirjoisen antibioottihoidon aikana ja silloin, kun tarvitaan toistuvia operatiivisia tai muita toimenpiteitä. Varfariiniin siirtyminen ajoitetaan potilaan kotiutumisen mukaan. Fondaparinuksi on uusi ihon alle annettava tukoksia estävä lääke. Fondaparinuksin vaikutus perustuu spesifiseen hyytymistekijä Xa:n antitrombiinivälitteiseen estoon. Ensimmäiset sitä koskevat kliiniset tutkimukset liittyivät ortopedisten leikkausten jälkeiseen tukosten ehkäisyyn. Viidessä eri tutkimuksessa fondaparinuksi esti kaksi kertaa enemmän venografialla havaittavia tukoksia kuin enoksapariini (40 mg x 1 tai 30 mg x 2) keskimäärin viikon kuluttua toimenpiteestä (4,1 12,5% fondaparinuksiryhmissä ja 9,2 27,8%enoksapariiniryhmissä) [140 144] A. Vertailussa on kuitenkin huomattava, että enoksapariinihoidon ajoitus leikkaukseen nähden toteutui suositusten mukaisesti vain noin 25%:lla potilaista. Sen keskimääräinen aloitusaika leikkauksen jälkeen oli noin 20 tuntia. Leikkausten ja vuodelevon yhteydessä käytettäviä mekaanisia tukoksen estäjiä ovat hoitosukat alaraajoja jaksoittain puristavat laitteet ja jalkapohjapumput. Teho paranee vielä, kun edellä lueteltuihin yhdistetään tromboosinestolääke, kuten hepariini [145 147] A. Tukos voi olla oireeton, joten tukosalttiilla henkilöllä kuvantaminen on tarpeen, jos potilas esimerkiksi kuumeilee tai CRP pysyy koholla. Pitkä (yli kymmenen tunnin) paikoillaan istuminen esimerkiksi matkalla altistaa syvälle laskimotukokselle [148]. Tukokselle tavallista alttiimpien henkilöiden olisi suotavaa käyttää tromboosin estoon hoitosukkaa pitkillä lennoilla [149]. Hoitosukan on osoitettu estävän tukoksia, mutta suuren vaaran potilaiden olisi käytettävä pienimolekyylista hepariinia [149, 150] C, ellei ole käytössä varfariinia. Jos INR ei ole välillä 2,0 3,0, suositellaan profylaktisen hepariiniannoksen ottamista esimerkiksi puoli tuntia ennen lennon alkua. Liikkumisrajoitukset ja kotihoito Jos jalka on vahvasti turvoksissa, vuodelepo sairaalahoidossa ja jalan kohoasento ovat aiheellisia. 1042
Erotusdiagnostiikassa tulee tällöin sulkea pois verenpurkautuma ja aitiopaineoireyhtymä. Jos turvotus aiheuttaa jalan kuoliouhkan, tarvitaan leikkaushoitoa. Komplisoitumaton SLT ei edellytä immobilisaatiota eikä sairaalahoitoa. Jalan sidonnan ja hepariinihoidon aloituksen jälkeen potilas voidaan mobilisoida [151, 152] B. Nopea mobilisaatio ja hepariinien kätevä anto ovat mahdollistaneet myös turvalliseksi ja taloudelliseksi osoittautuneen avohoidon komplisoitumatonta syvää laskimotukosta sairastaville [153 155] A. Turvotuksen laskettua tulisi potilaalle suositella hoitosukan päivittäistä käyttöä kahden vuoden ajan ja vaikeammissa tapauksissa jopa pysyvästi, jotta voitaisiin estää jopa puolelle potilaista muuten kehittyvää posttromboottista oireyhtymää. Yksilöllisesti sovitettu hoitosukka vähentää oireyhtymän ilmaantuvuuden puoleen [155, 156] C. Ohjeita seurannasta ja tutkimuksista Varfariinilääkityksen saaminen hoitotasolle vie yleensä 5 7 päivää. Tämä on helppo toteuttaa potilaan ollessa sairaalassa. Jos kyseessä on komplisoitumaton SLT ja potilas on yhteistyökykyinen, hoito voidaan järjestää kotona ja potilasta seurataan alkuun tihein poliklinikkakäynnein. Pienimolekyylinen hepariini jatkuu, kunnes INR on ollut hoitoalueella kaksi vuorokautta. Tukoksen uusiutumisvaara arvioidaan sen mukaan, mitä tiedetään potilaan taudin perinnöllisyydestä aiemmasta esiintymisestä ja vaaratekijöistä. Tukosalttiustutkimukset SLT- tai KE-diagnoosin varmistuttua voidaan tehdä jo ennen antikoagulaatiohoidon alkua. Tällöin selviävät yleisimmät tukosalttiuden syyt. Koska tukosalttiuden tunnetut geenivirheet selittävät valtaosan tukosalttiudesta eikä geenitestin tulos toisin kuin hyytymistekijöiden pitoisuus ja aktiviteetti riipu akuutista tukoksesta tai sen hoidosta, tukosalttiustestaus voidaan tehdä akuutissa vaiheessa. Antikoagulaatiohoitoa ei keskeytetä, jos potilaalla on homotsygoottinen geenivirhe tai geenivirheiden yhdistelmä. Jos antikoagulaatiohoito katsotaan turvalliseksi lopettaa, tukosalttiustestaus voidaan tehdä 1 3 kuukautta antikoagulaatiohoidon lopetuksesta, jolloin akuutin faasin reaktio on ohitse ja hyytymistekijätasot ovat palautuneet hoidon jälkeen perustasolleen. Ensimmäinen tukos alttiiseen sukuun kuuluvalla potilaalla edellyttää tietoa syystä, ennen kuin päätös antikoagulaatiohoidon lopettamisesta on tehtävissä. Perinnöllisissä tukosalttiustiloissa ensimmäisen asteen sukulaiset tutkitaan tarpeen mukaan. Heille on annettava tietoa tukoksille altistavista tekijöistä ja tukosprofylaksiaa edellyttävistä tilanteista. Antitrombiinin sekä proteiinien S ja C pitoisuus ja aktiivisuus voivat olla pieniä tukoksen aiheuttaman kulutuksen vuoksi, mutta nämä poikkeavuudet ovat tukosalttiuden syinä harvinaisia (yhteensä n. 3 %). Proteiinien S ja C aktiivisuus pienenee varfariinihoidon aikana. Edellä mainitut tutkimukset (antitrombiini, proteiini C ja S) voidaan toistaa, jos antikoagulaatiohoito lopetetaan. Hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus saattaa olla lisääntynyt akuutin vaiheen reaktiona. Sen määritys voidaan tarvittaessa toistaa esimerkiksi kolmen kuukauden kuluttua. Varfariinihoito ei vaikuta suoraan FVIII:n aktiivisuuteen. Yleisin hankituista trombofilioista on fosfolipidivasta-aineoireyhtymä. Fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnoosi vaatii toistetun näytteenoton kolmen kuukauden kuluttua. Sen vasta-ainetasoja osoittavat kardiolipiini- ja beeta 2 -glykoproteiinitutkimukset ovat luotettavia antikoagulaatiohoidon aikana. 1043
Negatiivinen tulos lupusantikoagulantin määrityksessä on pois sulkeva. Taudin alkuvaiheessa potilas tarvitsee emotionaalista tukea. Hänelle opetetaan antikoagulaatiohoidon toteutus ja järjestetään hoitosukan sovitus. Sairaalasta pääsyn jälkeen potilaan tulee käydä säännöllisesti antikoagulaatiohoidon seurannassa. Seurannan aikana useimmille potilaille tulee mieleen kysymyksiä sairaudestaan, ja näiden esittämiseen tulee järjestää tilaisuus avohoidossa. Sairausloman pituus on komplisoimattomassa KE:ssä vähintään 2 4 viikkoa. Komplisoituneessa taudissa se määräytyy tapauskohtaisesti. Pulmonaalihypertensiota epäiltäessä sydämen kaikututkimus tulisi tehdä kahdeksan viikon kuluttua. Siihen mennessä pulmonaalipaine ja sydämen oikean puolen toiminta tasoittuvat. Tästä tutkimuksesta on hyötyä jatkoseurantaa ajatellen varsinkin niille potilaille, joiden keuhkovaltimopaine on kohonnut [157]. Porrastus Antikoagulaatiohoidon seuranta kuuluu avohoitoon. KE-potilaan tulee käydä seurannassa ennen töihin paluuta (2 4 viikon kuluttua). Niille potilaille, joilla on todettu löydöksiä selvästä pulmonaalipaineen noususta sydämen kaikututkimuksessa, tulee järjestää uusi sydämen kaikututkimus sairaalassa kahdeksan viikon kuluttua. Kaikille potilaille järjestetään seurantakäynti, jos antikoagulaatiohoito aiotaan lopettaa. Tällöin selvitetään potilaan vointi ja taudin uusiutumiseen, tukosprofylaksin tarpeellisuuteen ja posttromboottiseen oireyhtymään liittyvät asiat. Epäiltäessä tukosalttiutta, jos sitä selventäviä tutkimuksia ei ole tehty taudin alussa tai niiden tuloksissa on tarkistettavaa, tutkimukset tulee tehdä tai toistaa kolme kuukautta antikoagulaatiohoidon lopettamisen jälkeen. Taulukossa 4 on esitetty SLT:n ja KE:n riski kirurgisilla potilailla. Keskisuuri tai suuri vaara kohdistuu myös sisätautipotilaisiin, jotka joutuvat vuodelepoon esimerkiksi vaikean infektion, sydämen vajaatoiminnan tai sydäninfarktin taikka neurologisen sairauden vuoksi. Kirjallisuutta 1. Anderson FA Jr ym. Arch Intern Med 1991;151:933-8 2. Silverstein MD ym. Arch Intern Med 1998;158:585-93 3. Nordström M ym. J Intern Med 1992;232:155-60 4. Hyers TM ym. Chest 2001;119(Suppl 1):176S- 93S 5. Otten T ym. Chest 2003;123:809-12 6. Harter C ym. Cancer 2002;94:245-51 7. Massicotte M ym. J Pediatr 1998;133:770-6 8. Geerts WH ym. Chest 2001;119(Suppl 1):132S-75S 9. Task Force on pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21:1301-36 10. Schulman S ym. N Engl J Med 2000;342:1953-8 11. Heit JA ym. Arch Intern Med 2000;160:809-15 12. Sörensen HT ym. N J Engl Med 2000;343;1846-50 13. Lee AY. Thromb Res 2001;102:V195-V208 14. Bergqvist D ym. N Engl J Med 2002;346:975-80 15. Goldhaber SZ ym. JAMA 1997;277:642-5 16. Kemmeren JM ym. Br Med J 2001;323:131-4 17. Hulley S ym. JAMA 2002;288:58-66 18. Rossouw JE ym. JAMA 2002;288:321-33 19. Grodstein F ym. Lancet 1996;348:983-7 20. Jick H ym. Lancet 1996;348:981-3 21. Daly E ym. Lancet 1996;348:977-80 22. Goldhaber SZ. N Engl J Med 1998;339:93-104 23. Heikinheimo O ym. Duodecim 2001;117:2229-30 24. Zornberg GL ym. Lancet 2000;356:1219-23 25. Hagg S ym. Lancet 2000;355:1155-6 26. Anand SS ym. JAMA 1998;279:1094-9 27. Wells PS ym. Lancet 1997;350:1795-8 28. Kraaijenhagen RA ym. Arch Intern Med 2002;162:907-11 29. Kearon C ym. Ann Intern Med 2001;135:108-11 30. Wells PS ym. N Engl J Med 2003;349:1227-35 31. Rodger M ym. Thromb Res 2001;103:V225-38 32. Eichinger S ym. Thromb Haemost 1999;82:1232-6 33. Bombeli T ym. Am J Obstet Gynecol 2001:184:382-9 34. Becker DM ym. Arch Intern Med 1996;156:939-46 35. Becker DM ym. D-dimer testing and acute venous thromboembolism: a shortcut to accurate diagnosis? The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), DARE-968209. In: The Cochrane Library, Issue 4, 1999 36. Kearon C ym. Ann Intern Med 1998;28:663-77 37. Gottlieb RH ym. J Clin Ultrasound 1999;21:415-20 38. Well PS ym. Ann Int Med 1995;122:47-53 39. Tapson VF ym. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1043-66 40. Birdwell BG ym. Ann Intern Med 1998;128:1-7 41. Blachere H ym. Am J Roentgenol 2000;174:1041-7 42. Mullins MD ym. Arch Intern Med 2000;160:293-8 43. Musset D ym. Lancet 2002;360:1914-20 44. Riedel M. Heart 2001;85:229-40 45. Torbicki A ym. Eur Heart J 2000;21:1301-36 46. Come PC ym. J Am Coll Cardiol 1987;10:971-8 47. Hyers TM ym. Chest 2001;119(Suppl 1):176S-93S 48. The Columbus Investigators. N Engl J Med 1997;337:657-62 49. Simonneau G ym. N Engl J Med 1997;337:663-9 50. Jerjes-Sanchez C ym. J Thromb Thrombolysis 1995;2:227-9 51. Abu-Laban RB ym. New Engl J Med 2002;346:1522-8 52. Böttiger BW ym. Resuscitation 1994;28:45-54 53. Konstantinides S ym. N Engl J Med 2002;347:1143-50 54. Konstantinides S ym. Circulation 1997;96:882-8 55. Goldhaber SZ ym. Lancet 1993;341:507-11 56. Hamel E ym. Chest 2001;120:120-5 57. Urokinasestreptokinase embolism trial. JAMA 1974;229:1606-13 58. Dalla-Volta S ym. J Am Coll Cardiol 1992;20:520-6 59. Luk C ym. Am J Med 2001;111:270-3 60. Bick RL ym. Semin Thromb Hemost 1999;25:333-50 61. Levine ym. ASH-meeting 2002 abstrakti 62. Hurlen M ym. N Engl J Med 2002;347:969-74 63. Turpie AGG ym. N Engl J Med 1993;329:302-27 64. Hyers TM ym. Chest 1995;108:335S-51S 65. Harrison L ym. Ann Intern Med 1997;126:133-6 66. Kaaja R. Duodecim 2001;117:2621-5 67. Ginsberg J ym. Chest 2001;119(Suppl 1):122S-31S 68. Van der Heijden JF ym. Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long-term treatment of symptomatic venous thromboembolism. The Cochrane Database of Systematic Reviews, CD002001 69. Lassila R. Duodecim 2001;117:2632-6 70. Lee AY ym. 2003;349:146-53 71. Ng CM ym. Am J Health Syst Pharm 1998;55:1995-2001 72. Forster A ym. Chest 1044
2001;119:572-9 73. Grossman C ym. Am J Roentgenol 1999;172:667-72 74. Mewissen MW ym. Radiology 1999;211:39-49 75. Saarinen J ym. Suom Lääkäril 2003;58:277-81 76. Giannitsis E ym. Circulation 2000;102:211-7 77. Yap LB ym. Int J Cardiol 2002;82:193-4 78. Uflacker R. J Vasc Interv Radiol 2000;12:147-64 79. Schmitz-Rode T ym. J Am Coll Cardiol 2000;36:375-80 80. Goldhaber SZ. Eur Resp J (Suppl) 2002;35:22-7 81. Aklog L ym. Circulation 2002:105:1416-9 82. Frequently asked questions of the venous thromboembolism support group ym. Online: http://web.mit.edu/karen/www/faq.html 83. Jamieson SW ym. Semin Vasc Surg 2000;13:236-44 84. Nauser TD ym. Congest Heart Fail 2003;9:155-62 85. Zoia MC ym. Thorax 2002;57:608-12 86. Decousus H ym. N Engl J Med 1998;338;409-15 87. Mohiuddin SM ym. Am Heart J 1992;123:729-32 88. Hull RD ym. N Engl J Med 1979;301:855-8 89. Hull RD ym. N Engl J Med 1982;306:189-94 90. Hull RD ym. N Engl J Med 1982;307:1676-81 91. Gallus A ym. Lancet 1986;2:1293-6 92. Hull RD ym. N Engl J Med 1990;322:1260-4 93. Schulman S ym. Thromb Haemost 1985;53:137-40 94. Palareti G ym. Lancet 1996;348:423-8 95. Geerts WH ym. Oral anticoagulants in the prevention and treatment of venous thromboembolism. Kirjassa: Poller J ym. (toim.) Oral Anticoagulants. London: Arnold; 1996:97-122 96. Palareti G ym. Lancet 1996;348:423-8 97. Ridker PM ym. N Engl J Med 2003;348:1425-34 98. Prandoni P ym. Semin Thromb Hemost 1997;23:185-8 99. Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992;340:873-6 100. Kearon C ym. New Engl J Med 1999;340:901-7 101. Martinelli I. Thromb Haemost 2001;86:395-403 102. Schulman S ym. N Engl J Med 1997;336:393-8 103. Martinelli I. Thromb Haemost 2001;86:395-403 104. Beyth RJ ym. Am J Med 1998;105:91-9 105. White RH ym. Am J Med 1999:107:414-24 106. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1996;156:409-16 107. Eikelboom JW ym. Lancet 2001;358:9-15 108. Geerts WH ym. Chest 2001;119:155S-156S 109. McColl M ym. Thromb Haemost 1997;78:1183-8 110. Lindhagen A ym. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:348-52 111. Macklon NS ym. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:191-7 112. Greer IA. Lancet 1999;353:1258-65 113. Ginsberg JS ym. Thromb Haemost 1992;67:519-20 114. Eldor A. Thromb Haemost 2001;86:1045-11 115. Toglia MR ym. N Engl J Med 1996;335:108-14 116. Greer IA ym. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2001;15:583-603 117. Ginsberg JS ym. Chest 2001;119:122S- 131S 118. Pettilä V ym. Thromb Res 1999;96:275-82 119. Ensom MH ym. Pharmacotherapy 1999;19:1013-25 120. Dahlman TC. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1265-70 121. Pettilä J ym. Thromb Haemost 2002;87:182-6 122. Ulander VM ym. Thromb Res 2002;106:13-7 123. Rodie VA ym. BJOG 2002;109:1020-4 124. Ulander VM ym. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:637-40 125. Kaaja RJ ym. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:637-40 126. Ulander VM ym. Thromb Res 2003;111:239-42 127. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Br Med J 1994;308:235-46 128. van der Belt AGM ym. The Cochrane Database of Systematic Reviews, CD001100. In: The Cochrane Library, Issue 4, 1999 129. Leizorovicz A ym. Br Med J 1994;309:299-304 130. Leizorovicz A. Drugs 1996;52(Suppl 7):30-7 131. Martineau P ym. Ann Pharmacother 1998;32:588-601 132. Hirsh J ym. Thromb Haemost 1995;74:360-3 133. Gould MK ym. Ann Intern Med 1999;130:800-9 134. Hull RD ym. Arch Intern Med 1999;159:137-41 135. Strebel N ym. Arch Intern Med 2002;162:1451-6 136. Michot M ym. Arthroscopy 2002;18:257-63 137. Delis KT ym. Throm Haemost 2001;86:817-21 138. Bath PM ym. Stroke 2000;31:1770-8 139. Mismetti P ym. Thromb Haemost 2000;83:14-9 140. Turpie AG ym. N Engl J Med 2001;344:619-25 141. Bauer KA ym. N Engl J Med 2001;345:1305-10 142. Lassen MR ym. Lancet 2002;359:1715-20 143. Turpie AG ym. Lancet 2002;359:1721-6 144. Turpie AG ym. Arch Intern Med 2002;162:1833-40 145. Amaragiri SV ym. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, CD001484. 146. Wells PS ym. Arch Intern Med 1994;154:67-72 147. Agu O ym. Br J Surg 1999;86:992-1004 148. Mendis S ym. Bull World Health Organ 2002;80:403-6 149. Scurr JH ym. Lancet 2001:357:1485-9 150. Belcaro G ym. Angiology 2001;52:369-74 151. Aschwanden M ym. Thromb Haemost 2001;85:42-6 152. Partsch H ym. J Vasc Surg 2000;32:861-9 153. Schraibman IG ym. 154. Eikelboom J ym. Br Med J 2001;322:1192-3 155. Melin J ym. Duodecim 2001;117:2627-30 156. Brandjes DP ym. Lancet 1997;349:759-62 157. Ribeiro A ym. Circulation 1999:99:1325-30 SUOMEN KARDIOLOGISEN SEURAN ASETTAMA TYÖRYHMÄ PUHEENJOHTAJA RIITTA LASSILA, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, hematologian klinikka, hyytymishäiriöyksikkö JÄSENET MATTI HALINEN, dosentti KYS, konservatiivisten alojen tulosalue VELI-PEKKA HARJOLA, LT HYKS, sisätautien klinikka RISTO KAAJA, sisätautiopin dosentti, diabeteshoidon erityispätevyys, erikoislääkäri HUS:n naistenklinikka ILKKA KUNNAMO, LKT, terveyskeskuslääkäri Saarijärven-Karstulan seudun terveyskeskus HANNU MANNINEN, dosentti, osastonylilääkäri KYS, radiologia JOHN MELIN, LL, osastonylilääkäri Keski-Suomen keskussairaala, sisätaudit PAULA MUSTONEN, LT, plastiikkakirurgian erikoislääkäri, apulaisopettaja KYS ja Kuopion yliopisto, kirurgian klinikka (Käypä hoito -toimittaja) SINIKKA POHJOLA-SINTONEN, dosentti, ylilääkäri Peijaksen sairaala, sisätautien osasto JUHA SINISALO, LKT HYKS, sisätautien toimiala, kardiologian klinikka JORMA TEITTINEN, LL, sisätautien erikoislääkäri, ylilääkäri Keski-Suomen keskussairaala, päivystyspoliklinikka ja tarkkailuosasto 1045