MIKSI LASKIMO TUKKEUTUU JA KUINKA TUKOS ESTETÄÄN/HOIDETAAN? Riitta Lassila, Hematologia Hyytymishäiriöt, HYKS Lotta Joutsi-Korhonen Hyytymishäiriöt, HUSLAB
LYHENTEITÄ DVT = deep vein thrombosis / SLT = syvä laskimotukos VTE = venous thromboembolism PE = pulmonary embolism / KE = keuhkoembolia Käypä Hoito, Duodecim 2010, Laskimotukos ja keuhkoembolia
VUOTUINEN TUKOSINSIDENSSI/100 000 SLT 159 KE/kuolemat 139/94 AMI/kuolemat 600/300 stroke/kuolemat 600/396 yhteensä 1498/790 syövät/syöpäkuolemat 544/222 USA 1996
TUKOSALTTIUDEN KLIINISIÄ VAARATEKIJÖITÄ ikä: 40 v jälkeen tukosvaara 3 x / 10 ikävuotta aiempi trombi itsellä tai suvussa idiopaattinen trombi, maligniteetti ylipaino tupakointi e-pillerit, raskaus, synnytys, lapsivuodeaika (6 vko), hormonihoito immobilisaatio, infektio, sydämen vajaatoiminta diabetes, inflammaatio, nefroottinen sdr myeloproliferaatio (ET ja PV), paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria (PNH), multippeli myeloma yli 5000 km lentomatka (ortopedinen) leikkaus, luunmurtuma, monivamma
SYVÄN LASKIMOTUKOKSEN OIREET voi olla oireeton alaraajakipu ja turvotus, Homan s sign+ posttromboottinen oireyhtymä: uusi vai vanha tukos? UÄ kontrolli sairastetun tukoksen jälkeen AK hoidon lopetusta pohdittaessa, jos residiiviriski lämpöily hengenahdistus verenkiertokollapsi ja äkillinen tajuttomuus muut verisuonialueet: sinustromboosi, silmänpohjan laskimotukos, jugularistromboosi portalaskimotukos, mesenteriaali- ja munuaislaskimotukos yläraajan laskimotukokset
LASKIMOTUKOKSEN DIAGNOSTIIKKA D-dimeeri auttaa tukoksen poissuljennassa (95% negatiivinen osuvuus) voi olla koholla monesta eri syystä, jotka lisäävät veren hyytymistä: ikä, syöpä, laaja ateroskleroosi, infektio D-dimeerin koholle jäävät arvot viittaavat alttiuteen saada uusiva tukos arteria-astrup, CRP, leukosytoosi, EKG alaraajojen ultraääni, venografia (postop) keuhkoembolia-tt, keuhkokartta, thorax sydänecho kun hemodynamiikka romahtaa
D-dimeeri (FiDD) mittaa veren hyytymistä ja fibrinolyysin toimintaa FXIII:n stabiloiman fibriniinin (plasmiinin pilkkoma) hajoamistuote fibriinin lisääntyneen turnoverin mittari puoliintumisaika 36 t soveltuu tukoksen poissuljentaan seurannassa voi antaa tietoa potilaan hoidon etenemisestä ja tukoksen uusimisvaarasta
SLT DIAGNOSTIIKKA UÄ+D-DIMEERI Kraaijenhagen et al 1999: 1750 potilasta UÄ: SLT+ n=403 (23%) UÄ: SLT - n=1347 (77%) D-dimeeri normaali n=827 (61%) seuranta 1 kk VTE 0.7% D-dimeeri koholla n=520 (39%) 7. Pv: UÄ: SLT+ n=17 (3%) SLT - n=503 (97%) - seuranta 1 kk VTE 2.1%
TT(%)/INR International Normalized Ratio tromboplastiiniaika (prothrombin time) TT% mittaa K-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden (FVII, FX, FII) synteesiä reaktio käynnistetään kudostekijällä, extrinsic pathway - ulkoinen aktivaatioreitti maksafunktion ja K-vitamiinin puutteen hyvä indikaattori INR mitataan varfariinihoidon seuraamiseksi, tavoite 2.0-3.0 tukos- ja flimmeripotilailla vuotoherkillä vanhuksilla 1.7-2.5 2.5-3.5 tekoläppäpotilailla
APTT (s) aktivoitu partielli tromboplastiiniaika mittaa sisäistä aktivaatioreittiä (intrinsic pathway) pidentynyt hyytymistekijät XII,XI,VIII,IX,V,X,II hepariinin (erityisesti fraktioimattoman hepariinin) ja hirudiinin/muiden suorien trombiininestäjien vaikutuksesta hankinnainen tai perinnöllinen FVIII/FIX vaje (hemofilia A/B) lupus antikoagulantti (40%:lla potilaista) DIC:ssa tai vaikeassa maksan vajaatoiminnassa
Hyytymisjärjestelmän seulontatutkimukset APTT TT, INR
KENELLE TUKOSTAIPUMUS-TUTKIMUS? Tukos nuorella iällä (<40 v) Toistuva idiopaattinen tukos/tukos vähäisen provokaation jälkeen Positiivinen sukuanamneesi Sekä laskimo- että valtimotukos Tukos ja toistuva keskenmeno Tukos epätyypillisessä paikassa Syöpään liittyvä toistuva tukosalttius
TUKOSALTTIUS PERINNÖLLINEN aktiivisen proteiini C:n (APC) resistenssi: Factor V Leiden: homo- tai heterotsygotia protrombiinin mutaatio G20210A: homo- tai heterotsygotia dysfibrinogenemia homokysteinemia HANKITTU fosfolipidivastaaineoireyhtymä myeloproliferaatio Trousseau n merkki=syöpä PERINNÖLLINEN/ HANKITTU proteiini C, S tai AT3 puutos homokysteinemia hyytymistekijä VIII ylimäärä
Tromboositaipumuksen selvittely 4025 P -Trombot Osatutkimuksia: P APCres B -FV-D B -FII-D P -PC P -AT3 P -PS-AgV P -LupusAK P -B2GPAbG P KardAbG P FVIII Näytteenoton kliininen tilanne vaikuttaa tuloksiin ja tulkintaan (AKhoito, akuutti tukos ja/tai infektio, raskaus) Lausunto ja potilasohjaus: Trombofilia: poikkeavat kontrolloitava (paitsi geenilöydökset) Ohje potilaalle ja hoitohenkilökunnalle, huomioitava hankinnaiset tilat
APC-resistenssi FV Arg506Gln mutaatio (FV Leiden) Suomessa n. 4 %, vain osa saa tukoksia tukokset usein spontaaneja ja voivat toistua laskimotukoksen suhteellinen riski: Heterotsygootti x 5-10 Homotsygootti x 50-100 muut vaaratekijät lisäävät tukosriskiä Laboratoriotutkimukset: 1) Paljonko APTT-aika pitenee, kun lisätään aktivoitunut proteiini C (APC)? APTT apc / APTT chr => jos suhde < 2.2 = APC-resistenssi (P APCres) hepariinihoito ja lupusantikoagulantti tekevät määrityksen epävarmaksi! 2) FV:n R506Q geenitutkimus B FV-D
Protrombiini 20120A (FII G20120A) protrombiinin geenivirhe => protrombiini (F II) nousee Suomessa n. 1 % laskimotukosriski kasvaa x 2-8, valtimotukosriski? yksin heikko riskitekijä yhdessä FV Leiden mutaation kanssa: riski x 20 FII G20120A geenitutkimus B FII-D
Antitrombiini- / Proteiini C- / Proteiini S -vajaus Viitearvot: P AT3 84-108 % P PC 74 141 % P PS-AgV 50-137 % (n), 66-150 % (m) Yleisyys <1 % AT-vajaus kantajia 0.2%, laskimotukospotilaista 1-8 % PC-vajaus 1:300 Tukosriski AT-vajaus: x 25 PC- tai PS-vajaus: x 2-10 (Clin Chem Lab Med, 2003)
LASKIMOTUKOKSEN VAARATEKIJÄT apc resistenssi protrombiini 20210A fosfolipidi-ab: antikardiolipiini-ab lupusak AT3, prot C tai S puutos homokysteinemia lisääntynyt FVIII aktiivisuus TUKOS+ TUKOS- 30% 5-(15%) 7% 1-4% 5-20% 1.5-3% 2-5% <1% 3% 0.1-0.3% additiivinen 15% 6-8% yht. 70 10-15%
AKTIVAATTORIT kudostekijä VIIa rivaroksabaani apiksabaani fondaparinuksi IXa VIIIa PS/aPC Xa Va II PS/aPC varfariini LMWH danaparoidi trombiini antitrombiini INHIBIITTORIT argatrobaani bivalirudiini dabigatraani
LEIKKAUKSEEN LIITTYVÄ LASKIMOTUKOSRISKI PIENI: pienkirurgia ikä <40 v ei riskitekijöitä KOHTALAINEN: Suuri kirurgia ikä >40 v ei riskitekijöitä SUURI: Suuri kirurgia ikä >40 v riskitekijät+ SUURIN RISKI: Suuri kirurgia ikä >60 v SLT anamneesi lonkkamurtuma lonkka/polviproteesi aivoverenkiertohäiriö trauma maligniteetti suuri hyytymisalttius
TUKOSINSIDENSSI ILMAN PROFYLAKSIA SUURESSA ORTOPEDISESSÄ TOIMENPITEESSÄ
SYÖPÄPOTILAAN TUKOS UUSII JO ALLE VUODEN KULUESSA Ann Int Med 1996;125:1-7
VEREN HYYTYMINEN TF FVII trombosyytti FIX kudostekijäaktivaatio FVIIIa FIXa FX FVa FXa FII eli protrombiini trombiini
LMWH:n ja VARFARIININ VAIKUTUKSET TF FVII trombosyytti FIX FVIIIa FIXa FVa FXa FII eli protrombiini FX trombiini TT% LMWH+ AT3
VARFARIINI ESTÄÄ MYÖS ANTIKOAGULANTTISYNTEESIÄ TF FVII trombosyytti FVIIIa FIXa Prot C Prot S FVa FXa FII eli protrombiini trombiini potilasesim. 44-vuotias mies, 1kk sitten aivoinfarkti, marevanisoitiin ilman LMWH:a - SLT+KE 1vko (protrombiinin geenivirhe)
ANTIKOAGULANTIT VARFARIINI: peroraalinen HEPARIINI: antitrombiini-välitteinen fraktioimaton hepariini - unfractionated heparin UFH pienimolekyylinen hepariini - low molecular weight heparin, LMWH = daltepariini, enoksapariini, tintsapariini sc/iv ARGATROBAANI: hepariiniallergisille tai potilaille, joilla on hepariinin aiheuttamia vasta-aineita, suora trombiinin estäjä, iv BIVALIRUDIINI,invasiivisessa kardiologiassa, suora trombiinin estäjä, iv FONDAPARINUUKSI: hyytymistekijä Xa:n estäjä tromboosiprofylaksiaan ortopediassa DABIGATRAANI, peroraalinen suora trombiinin estäjä RIVAROKSABAANI, peroaalinen suora FXa:n estäjä APIKSABAANI, peroraalinen suora FXa :n estäjä
LASKIMOTUKOKSEN ANTIKOAGULAATIOHOITO pienimolekyylinen hepariini (LMWH) 2-pistoshoito 100U/kg daltepariini ja 1mg/kg enoksapariini sc kotihoito muutoin terveillä ja komplisoitumattomassa tukoksessa 200U/kg x1 tai 100 U/kg x 2 daltepariini 1.5mg/kg x1 tai 1 mg/kg x 2 enoksapariini 175 IU/kg x 1 tintsapariini varfariini 3-5mg, INR kontrolli viimeistään 3 pv kuluttua, annossäätö vasteen mukaan INR kortti LMWH jatkuu kunnes INR 2 vrk hoitoalueella
FIBRINOLYYTTINEN HOITO ELI LIUOTUSHOITO toteutetaan pääsääntöisesti vain laajassa keuhkoemboliassa, joka uhkaa hemodynamiikkaa laajoissa syvissä laskimotukoksissa harkitaan katetrin kautta annettavaa paikallista liuotushoitoa alteplaasi eli plasminogeenin kudosaktivaattori hoidon yhteydessä huolehdittava verenpaineesta ja hemostaasista, varfariinin aloituksella ei ole kiire, LMWH välittömästi
ANTIKOAGULAATIOHOIDON KESTO pohjetukos: 3 kk, kun selvä altiste idiopaattinen pohjetukos, keuhkoembolia ja/tai proksimaalinen tukos: min 6 kk pysyvä hoito: toistuva tukos, erityisesti idiopaattinen trombofilia eli tukosalttius: fosfolipidivasta-aineet positiiviset, FV Leiden/protrombiinimutaatio homotsygotia, kombinoitu trombofilia, antitrombiinin, prot C ja S:n vajaus, FVIII koholla
LASKIMOTUKOKSEN MUU HOITO varhainen mobilisaatio syvässä laskimotukoksessa esiintyy n. 50% keuhkoembolia lääkinnällinen hoitosukka mieluiten 2 v vaikeassa korkeassa tukoksessa trombolyyttinen hoito paikallisesti v. cava filtteri vain valikoiduille potilaille, esim. antikoagulaatiohoito vasta-aiheinen vuotovaaran vuoksi tai operaatio vitaali-indikaatioin
MIKSI VARFARIINI EPÄONNISTUU? yleensä idiopaattisen tukoksen jälkeen akuutisti: varfariinin protromboottiset vaikutukset: PC/PS LMWH lopetetaan ennen kuin INR ollut 2 vrk tavoitealueella kroonisesti: INR on hoitoalueen ulkopuolella n. 30%:lla potilaista ja hoitoajasta fosfolipidivasta-aineoireyhtymä ( APS) maligniteetti
FOSFOLIPIDIVASTA-AINEET solukalvon fosfolipidit ja niitä sitovat vasta-aineet (β 2 - glykoproteiini I, kardiolipiini), jotka ovat hyytymistesteissä hyytymää heikentäviä, mutta in vivo aiheuttavat tukoksen lupusak, pidentynyt APTT, trombosyyttimäärä pieni primaarisena esiintyessään voivat aiheuttaa vaikean tukosalttiuden sekä laskimoissa että valtimoissa voivat myös kuulua autoimmuunivaskuliitin (SLE), infektiotautien tai syövän ilmenemismuotoihin naispotilailla keskenmenot yleisiä
ANTIFOSFOLIPIDI -OIREYHTYMÄ JA TROMBOOSI rethrombosis while on warfarin therapy should immediately alert physician to strongly consider APS most patients with thrombosis and APA fail with warfarin therapy and should be treated with LMWH in most instancies Bick and Baker, Seminars in Thromb Hemost 1999;25:333 potilasesim. 23v mies, epilepsia, 2 x SLT, varfariinihoito, AMI kun INR 2.8, Plavix&ASA+LMWH
ANTITROMBOOTTISEEN HOITOON LIITTYVIÄ VUOTOVAAROJA iäkäs potilas, lääkeaineinteraktiot K-vitamiinin vajaus, suoliston imeytymis- ja maksan synteesihäiriöt, vaikeutuva vajaatoiminta hypertensio aiempi vuotohistoria, piilevä vwd anemia, trombosytopenia vaskulaarikudoksen ongelmat: amyloidoosi, kollageenisynteesin häiriöt, malingiteetti/metastaasit hoitamaton uremia-munuaisten vajaatoiminta antikoagulantin ja verihiutale-eston kombinaatiot
VUOTO- JA TUKOSVAARAN ARVIOINTI VUOTO Hkr <0.30 tromb <100 (50-20) INR>1.5 tai TT <70% APTT pitkä (FVIII,DIC) fibrinogeeni <1 g/l PFA = platelet function analysis:primaarin hemostaasin mittari: VWD, trombosyyttien toimintahäiriöt TUKOS Hkr >0.40 tromb >400 CRP/La-fibrinogeeni APTT pitkä >50s:APS HbA1c: - insuliinihoito trombofilia: FV Leiden, apc res protrombiinimutaatio fosfolipidi-ab sdr homokysteinemia
INR-TAVOITTEEN TOTEUTUMINEN Antikoagulanttihoidon tavoitetason saavuttaa 68% INR on liian alhainen 26% INR on liian korkea 6% Palareti et al. Lancet 1996;348:423-8 (Italia) vaihteleva INR-taso ja NSAID/ASA lisäävät vuotovaaraa muista lääkemuutosten vaikutus varfariinimetaboliaan
VERENVUOTOJEN ESIINTYVYYS AK-HOIDOSSA Palareti et al. Lancet 1996: 2745 potilasta 267 pv: 32% SLT/KE, 24% FA, 15% CHD, 11% tekoläppä, 18% muita suuria vuotoja: 0.8 %, fataaleja ICH:a 0.2% pieniä vuotoja: 4.5% > 70 v. 10.5% ja < 70 v. 6.0% ensimmäiset 3 kk 11.0% vs. myöh 6.3% INR 2.0-2.9 4.8%, 3.0-4.4 9.5% ja >4.5 40.5%
VARFARIININ KÄYTTÄJÄT KROONINEN KÄYTTÖ: KARDIOVASKULAARINEN INDIKAATIO: FLIMMERI (dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani) SYDÄMEN VAJAATOIMINTA TEKOLÄPPÄPOTILAAT PARADOKSAALINEN TROMBOEMBOLIA VERISUONIKIRURGIA TROMBOFILIA, UUSINUT SLT/KE AKUUTTI KÄYTTÖ: SYVÄN LASKIMOTUKOKSEN/ KEUHKOEMBOLIAN JÄLKEEN 3-6 KK (rivaroksabaani) (tai LMWH -> dabigatraani)
TROMBOOSIPROFYLAKSI ORTOPEDIASSA ILMAN PYSYVÄN AK-HOIDON INDIKAATIOITA yleiset tromboosiprofylaksiannokset: enoksapariini 40 mg x1 sc daltepariini 5000 IU x 1 sc tintsapariini 3500-4500 IU x 1 sc vaikutus tulee 30 min:ssa, maksimi 3 t jos vahva tukosalttius tai voimakas ylipaino, profylaksi korotetulla annoksella profylaksin kesto min 4 vk jos vaaratekijöitä ortopediassa fondaparinuuksi 2.5 mgx1 s.c (10 vrk-4vko) dabigatraani 110 mg 2x1 (75 mg 2 x 1) po rivaroksabaani 10 mg 1x1 po apiksabaani 2.5 mg x 2 po
ANTITROMBOOTTISEN HOIDON STRATEGIA Low shear LASKIMO Antikoagulaatio UFH LMWH fondaparinuuksi varfariini dabigatraani rivaroksabaani apiksabaani High shear VALTIMO Verihiutale-esto ASA ADP-reseptoriestäjät (klopidogreeli, prasugreeli, tikagrelori) dipyridamoli (GPIIb/IIIa-estäjät)
VAIHTOEHTOISIA ANTIKOAGULANTTEJA danaparoidi: HIT sc bivaliduriini: HIT iv/sc ja PCI argatrobaani: HIT iv fondaparinuuksi sc, suuri tukosriski, hepariiniallergia dabigatraani, suora trombiini-estäjä rivaroksabaani ja apiksabaani, suorat FXa-estäjät Tulossa: edoksabaani, betriksabaani