Kalprotektiinin käyttö tulehduksellisten suolistosairauksien diagnostiikassa

Labquality Days 12.2.2016 Kalprotektiinin käyttö tulehduksellisten suolistosairauksien diagnostiikassa Martti Färkkilä Helsingin Yliopisto Kliininen laitos HUS Vatsakeskus, Gastroenterologian klinikka

Kalprotektiini IBD:n diagnostiikassa Kalprotektiini Miksi tulehduksellisiin suolitauteihin tarvitaan uusia diagnostisia työkaluja? Kalprotektiinin käyttö IBD-erotusdiagnostiikassa Endoskooppinen aktiviteetti ja kalprotektiini Hoitovasteen seuranta Taudin relapsin ennakointi IBD:n aktiviteetin kotimonitorointi

Kalprotektiini Neutrofiilien ja monosyyttien tavallisin sytosolinen proteiini käsittäen 60 % proteiineistä Kalprotektiini on 24 kda dimeeri, joka muodostuu kahdesta kalsiumia sitovasta proteiinista S100A8 ja S100A9 Sitoo kalsiumin lisäksi sinkkiä ja toimii antibakteerisena ja antifungaalisena Inhiboi metalloproteinaaseja Apoptoosi-induktori Vapautuu tulehduksen ja solukuoleman yhteydessä Resistentti bakteeridegradaatiolle ja säilyy ulostenäytteessä stabiilina viikon huoneenlämmössä Määritettävissä ELISA-tekniikalla < 5 g ulostenäytteestä

Ulseratiivinen koliitti Etiologialtaan tuntematon krooninen tulehduksellinen paksusuolen limakalvoon rajoittuva sairaus Taudin kulku vaihteleva- 25%:lla taudin kulku kroonisesti aktiivi tai fulminantti. N. 20 % potilaista ajautuu kolektomiaan ja ileo-anaaliseen rekonstruktioon (IPAA) Leikatuista IPAA-potilaista 50 % kehittää suolisäiliötulehduksen

Crohnin tauti Etiologialtaan tuntematon krooninen destruktiivinen etenevä tulehduksellinen koko GI-kanavaa käsittävä sairaus Aiheuttaa suolen seinämän transmuraalisen tulehduksen ja limakalvon ulseraatiot Alkuvaiheessa tyypiltään inflammatorinen, myöhemmin strikturoiva ja penetroiva Komplisoituu n. 80 % potilaista: striktuurat, fistelit ja abscessit Huomattava osa potilaista ajautuu kirurgiseen hoitoon: 90 % tauti uusiin kirurgian jälkeen

East West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort Incidence 1/100.000 Country IBD Romania 4.1 Moldova 4.3 Russia 5.1 Croatia 6.3 Czech Republic 7.7 Lithuania 8.8 Greece 9.2 Esthonia 10.3 Italy 10.9 Portugal 11.1 Cyprus 11.2 Ireland 13.2 Israel 13.2 UK 19.9 Spain 20.4 Denmark 24.6 Hungary 23.0 Greenland 24.0 Finland 1 34.0 Sweden 38.3 Iceland 28.7 Denmark 30.7 Faroe Islands 81.5 Burisch J, et al. GUT 2014, 1 Jussila A, et al. IBD 2012

Increasing incidence of inflammatory bowel diseases between 2000 and 2007: a nationwide register study in Finland. 36 Male Ulcerative colitis 14 Crohn s disease 34 32 Female 12 Incidence K51, per 100 000 30 28 26 24 22 20 18 16 Incidence K50, per 100 000 10 8 6 4 2 Male Female 14 0 2000-01 2002-03 2004-05 2006-07 2000-01 2002-03 2004-05 2006-07 Years Years Jussila A, Virta L, Kautiainen H, Rekiaro M, Färkkilä M. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:555-61.

IBD:n prevalenssi on lisääntynyt Suomessa X 4,8 Jussila A, Virta LJ, Salomaa V, Mäki J, Jula A, Färkkilä MA. J Crohns Colitis. 2013 Aug;7:256-62.

Biomarkkereiden käyttö IBD:ssä Käyttö F-kalpro F-laktoferriini S-CRP B-La Serologia 1 Erotusdg ++ ++ + (+) + UC vs CD - - - - +? Komplikaatio-riski - - - - + Aktiivi vs remissio ++ ++ + (+) - Limakalvon paraneminen + + +? - - Relapsin ennustaminen ++ ++ + + - Hoitovasteen ennustaminen ++ ++ + + - 1 S-ASCA, S-ANCA, S-OmpC, S-I2

Ulosteen kalprotektiini erottaa tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD) toiminnallisista paksusuolisairauksista (IBS) Schröder O, ym. APT 2007;26:1035-42

Kennedy NA, et al JCC 2015, 41-9

ROC curve for calprotectin, CRP, albumin, ESR and leucocytes as predictors of IBD vs functional bowel disease Kennedy NA, et al JCC 2015, 41-9.

Moum B, et al. IBD 2010;16;1091-2

Tekijöitä, jotka IBD lisäksi nostavat F-kalpro-tasoja Tekijä Infektiot Inflammatoriset sairaudet Neoplasiat Lääkkeet Muut Aiheuttaja Gastroenteriitit Divertikuliitti Mikroskooppiset koliitit Eosinofiiliset enteriitit ja koliitit Autoimmuunienteropatia Hoitamaton keliakia Ventrikkeli- ja suolistopolyypit GI-kanavan syövät PPI NSAID:t Peptinen haavatauti Kirroosi

F-kalprotektiini on tarkempi ja herkempi UC:ssä kuin CD:ssä Mosli MH, et al. AmJGastroenterol 2015;110:802-19

F-Calprotektiini IBD:n aktiviteetin mittarina (F-Calpro vs CDEIS) Sipponen T, ym. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(1):40-6.

F-kalprotektiinin ja endoskooppisen aktiviteetin välinen korrelaatio Crohnin taudissa afbjörkesten C et al. Scand J Gastroenterol 2012;47:528-37

Oire-indeksien, CRP:n ja kalprotektiinin sekä niiden yhdistelmien korrelaatio endoskooppiseen aktiviteettiin CD:ssä afbjörkesten C et al. Scand J Gastroenterol 2012;47:528-37

Oire-indeksin ja kalprotektiinin yhdistelmä korreloi erittäin hyvin endoskopiaan AUC= 0.854 AUC= 0.900 afbjörkesten C et al. Scand J Gastroenterol 2012;47:528-37

Fecal calprotectin and endoscopic activity in UC Burri E et al. DigDisSci 2015;60;485-91.

Fecal calprotectin and clinical activity index are both useful to monitor disease activity in UC Log(Calpro) vs log(score+1), p=0.029 Log(Calpro) + log(score+1) vs Log(Calpro), p=0.153 Burri E et al. DigDisSci 2015;60;485-91.

Kalprotektiini ennustaa relapsia

Fecal calprotectin predicts short-term relapse after stopping TNFα-blocking agents in IBD Molander P et al. Journal of Crohn's and Colitis, 2015, 33 40

Inflammaation toteaminen ja hoito vaikuttavat myös syöpäriskiin Int. J. Cancer 2014: 134;189 96

Influence of inflammation grade and disease duration for the risk of dysplasia or colorectal carcinoma (CRC). Nieminen U et al. Int. J. Cancer 2014: 134;189 96, Nieminen U, Färkkilä M. Scand J Gastroenterol 2015;50:81-9.

Decrease of inflammation decreases risk of dysplasia and cancer (OR s) OR 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Use of 5-ASA Risk of dysplasiaor /CRC Nieminen U et al. Int. J. Cancer 2014: 134;189 96 Use of thiopurines Risk of CRC

Hoitovasteseuranta biologisia lääkkeitä saavilla Aiheet biologisten lääkkeiden käytölle: kroonisesti aktiivi tauti, jossa ei saada vastetta tavanomaisella lääkityksellä nuori potilas, jolla on laaja-alainen tauti Kirurginen hoito Endoskopiassa aktiivi tauti (SES-CD 3 tai Mayo 2) Ei paranemista/ hoitovastetta TNF-α-antagonisti Endoskopia 12 kk [IFX ja ADA] F-calpro 3 kk F-calpro joka 2kk > 200/<75% pudotus Kyllä Hoitovaste Ylläpitohoito ad 12 kk EI [IFX ja ADA] Endoskopia Ei vastetta Vaihda/lopeta TFN-α-antagonisti Färkkilä M 1.2016

Kalprotektiini IBD:n diagnostiikassa Kalprotektiini Miksi tulehduksellisiin suolitauteihin tarvitaan uusia diagnostisia työkaluja? Kalprotektiinin käyttö IBD-erotusdiagnostiikassa Endoskooppisen aktiviteetin korrelaatio kalprotektiiniin Hoitovasteen seuranta Taudin relapsin ennakointi IBD:n aktiviteetin kotimonitorointi

BÜHLMANN launches calprotectin IBDoc, the first CE marked patient home test kit for chronic inflammation in Crohn s and ulcerative colitis

Labaton T et al. IBD 2013;19:1034-42

Correlation between calprotectin in bile (log scale) and neutrophils in brush cytology (BC) 1000,00 100,00 B-Calpro (mg/l) 10,00 1,00 0,10 Median 0,01 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Färkkilä M, Alfthan H et al. 2015 0 1+ 2+ Neutrophils in BC

Kalprotektiinin käyttö IBD:n diagnostiikassa Yhteenveto Kalprotektiini soveltuu avoterveydenhuollossa IBD:n seulontaan ja pikatestit tulevat parantamaan sen käyttökerlpoisuutta primaaridiagnostiikassa Ulosteen kalprotektiini määritystä voidaan käyttää tautiaktiviteetin seurantaan ja hoitovasteen määrittämiseen sekä korvata vasteendoskopiat Nouseva kalprotektiinitaso ennakoi taudin kliinistä relapsiahoidon aikana tai operatiivisen hoidon jälkeen Kvantitatiiviset kotipikatestit yhdistettynä lyhyeen oirekyselyyn mahdollistavat taudin luotettavan, objektiivisen seurannan ja ja lisääntyvien potilasmäärien hoidon ohjauksen uutena sovellutuksena kalprotektiinimääritystä sappinesteestä voidaan käyttää PSC aktiviteetin ja dysplasiariskin arviointiin