Sympatomimeetit ja sympatolyytit 28.9.2012 Anni-Maija Linden, FaT, dosentti Biolääketieteen laitos Farmakologia Lääketieteellinen tiedekunta Luentorunko Sympaattisen hermoston välittäjäaineet ja reseptorit Noradrenaliini, adrenaliini - ja -adrenergiset reseptorit Sympaattisen hermoston toimintaan vaikuttavat lääkeaineet Sympatomimeetit - - ja -adrenergisten reseptorien agonistit - epäsuorat sympatomimeetit Sympatolyytit - - ja -adrenergisten reseptorien antagonistit A-M Linden 28.9.2012 2 Silmä: Pupilli laajenee Sympaattisen hermoston välittäjäaineet Aivot: Tarkkaavaisuus Keuhoputket: Laajenevat Iho: Verenkierto Sympatikustonus Sydän: Syke Voima Johtuvuus Verenpaine Rasvakudos: Lipolyysi (thermoregulatory) Maksa: Glykogenolyysi Glukoneogeneesi Virtsarakko: Sulkijalihaksen tonus Detrusor GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 3 4 Noradrenaliini (NA) toimii välittäjäaineena, adrenaliini (A) hormonina Noradrenaliinin (NE) vaiheet synapsissa Hypotalamus Aivorunko Selkäydin Preganglionaarinen ALAAD=aromaattisten L- aminohappojen dekarboksylaasi =DOPA dekarboksylaasi Lisämunuaisen ydin Postganglionaarinen Uptake 1: NA-transportteri Reseptorit: 3 / 5 6 1
Noradrenaliinin syntetisointi Katekoliamiinit (D, NA, A) syntetisoidaan ravinnosta saatavasta L-tyrosiinista Noradrenaliinin vaikutuksen lopettaminen Uptake 1 (neuronal): takaisinotto hermopäätteeseen spesifin NAtransportterin kautta (norepinephrin transporter, NET) Tärkein NA:n vaikutusten lopettaja (n. 70 % otetaan takaisin, sydämessä jopa 90 %) Tyrosiini otetaan hermopäätteeseen ja muutetaan dopaksi ja dopamiiniksi sytoplasmassa DA NA (sympaattisen hermopäätteen varastorakkuloissa, aivoissa sekä lisämunuaisen ytimessä) NA A (lisämunuaisen ytimessä ja aivorungon adrenergisissä neuroneissa) Uptake 2 (extraneuronal): soluunotto muihin soluihin Tärkeä verenkierrossa kulkevan adrenaliinin eliminaatiossa Monoamiinioksidaasi (MAO) metaboloi monoamiineja hermopäätteissä Noradrenergisten hermopäätteiden mitokondrioissa Maksassa, suolen seinämässä, tärkeä aivoissa Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) metaboloi katekoliamiineja Useissa kudoksissa, aivoissa, periferiassa esim. maksassa Osallistuu verenkierrossa kulkevien katekoliamiinien metaboliaan 7 8 Adrenergiset - ja -reseptorit / GPCRs -agonistivaikutus: sydämeen ja metaboliaan 3 Lokalisaatio (pääosin) Sileä lihas Presyn. Sydänlihas Sileä lihas Rasvasolu Rauhassolu Rauhassolu Vaikutus (yleensä) Supistus NA vapaut. Syke, voima, Relaksaatio Lipolyysi johtuvuus G-proteiini Gq Gi Gs Gs Gs Effektorit PLC AC AC AC AC Ca 2+ - kanavat Troponiini C:n fosforyl. Aktiinimyosiini herkkyys Ca 2+ Poikkij.lihas Rasvakudos Toisiolähetit IP3, DAG camp camp camp camp Maksa Ca2+ Ca2+ PKA PKA PKA PKC K+-kanavat Ca2+kanavat Agonistien voimakkuus NA A A >> NA NA=noradrenaliini, A=adrenaliini, AC=adenylaatti syklaasi 9 10 -agonistivaikutus: sileän lihaksen relaksaation mekanismi - ja -agonistivaikutukset: sileän lihaksen supistuminen MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosin light chain kinase) MLCK PKA Esto vähenee - ja -vaikutus vasokonstriktio Aktiini-myosiiniinteraktio Koulu, Tuomisto, 2001 11 MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosinlight chain kinase) 12 2
Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, sileä lihas (1) Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, sileä lihas (2) Verisuonten sileä lihas Ihon, limakalvojen ja suoliston alueen: vasokonstriktio ( ja ) Luurankolihasten ja sydämen verisuonet: vasodilaatio () Silmäterän eli pupillin laajentajalihas (M.dilatator pupillae) supistuu () mydriaasi (silmäterä laajenee) Keuhkoputkien sileä lihas relaksoituu (): bronkodilaatio Epiteelisolujen värekarvatoiminta paranee () Submukoosan limaneritys lisääntyy () Virtsarakon detrusor (tyhjentäjälihas) relaksoituu () Virtsarakon sisempi sulkijalihas supistuu () Linssin mukauttajalihas (siliaarilihas, m. ciliaris) relaksoituu (), mutta symp.hermotus heikko (parasymp.hermotus voimakkaampi ja tärkeämpi) Suolenseinämä relaksoituu (,, ) GI-kanavan sulkijalihakset supistuvat () Kohtu: relaksaatio () ja supistuminen () 13 14 Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, sydän Noradrenaliinin ja adrenaliinin vaikutukset sydämeen ja verenpaineeseen in vivo; homeostaattisten refleksien merkitys Syke: kiihtyy ( > ) vagusvaikutus Tahdistinsolujen (sinussolmuke) spontaani depolarisoituminen nopeutuu, koska jännitteen säätelemien Ca 2+ -kanavien aukeaminen lisääntyy Supistusvoima: lisääntyy ( > ) Sydänlihassolut Johtuvuus: lisääntyy ( > ) Sydänlihassolut ja johtoratojen solut D1 15 Koulu ja Tuomisto 2001 16 Ydinjatkeen kardiovaskulaarinen säätelykeskus Vagusvaikutus Homeostaattisten refleksien merkitys Baroreseptorit Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, metabolia Maksa: glykogenolyysi (glykogeeni glukoosi) (, ) Luurankolihas Lisääntynyt supistuvuus, vapina () Glykogenolyysi (glykogeeni glukoosi) () Rasvakudos: lipolyysi, lämmöntuotto (3) Fenyyliefriini (-agonisti): vasokonstriktio Histamiini: vasodilaatio 18 3
Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, rauhaseritys Haima: insuliinin eritys ( lisää; vähentää) veren glukoosipitoisuus tärkeämpi säätelijä Munuaiset: lisääntynyt reniinin eritys () Reniini-angiotensiini-systeemi verenpaineen säätely Lääkeaineet: 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat 19 20 Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet Suora vaikutus = reseptoriagonistit Endogeeniset: noradrenaliini, adrenaliini Synteettiset yhdisteet Suora + epäsuora vaikutus Efedriini Epäsuorat Lisäävät monoamiinien vapautumista (amfetamiini, tyramiini) Estävät takaisinoton (uptake1 ) (kokaiini, metyylifenidaatti, reboksetiini, trisykliset masennuslääk.) Estävät metaboloivia entsyymejä - MAO-inhibiittorit (moklobemidi, selegiliini) - COMT-inhibiittori (entakaponi) Katekoliamiinit Endogeeniset katekoliamiinit vs. synteettiset Ei voida antaa p.o., hajoavat Eivät pääse BBB läpi aivoihin Hajotetaan nopeasti, lyhytvaikutteisia Epäselektiivisiä Synteettiset johdokset Pitkävaikutteisempia - COMT ja MAO eivät hajota Osa aivoihin, esim. amfetamiini Selektiivisyys - ja -reseptoreihin riippuu molekyylirakenteesta - R-kohdan suuri alkyyliryhmä lisää -vaikutusta Noradrenaliini Amfetamiini - selektiivisyys lisääntyy, jos hydroksyyliryhmät 3- ja 5-kohdissa 4 3 5 3 Salbutamoli -agonisti R 21 22 Agonistien suhteellisia reseptoriaffiniteetteja Adrenaliinin terapeuttinen käyttö Lääkeaine Adrenaliini* +++ +++ ++ +++ Noradrenaliini* +++ +++ ++ (+) Dopamiini (+) (+) ++ (+) Doputamiini ++ - +++ ++ Elvytys, sydänpysähdys Anafylaktinen sokki: Supistaa verisuonia (), aukaisee supistuneita keuhkoputkia (), vähentää hengitysteiden limakalvoturvotusta () Vakava allerginen reaktio. Vaikea astmakohtaus. EpiPen (i.m.) Isoprenaliini - - +++ +++ Salbutamoli - - (+) ++ *Vaikutus in vivo riippuu myös reseptorin lokalisaatiosta: esim. verisuonissa postsynaptisesti symp.hermopäätteiden kohdealueella ja luumenin puolella 23 Paikallispuudutteissa estämään puudutteen kulkeutumisen verenkiertoon Liian voimakas vaikutus nekroosiriski Haitat: takykardia, rytmihäiriöt, vapina, levottomuus 24 4
Noradrenaliinin terapeuttinen käyttö Vasopressorina: supistaa verisuonia () Verenpaineen ylläpito tehohoidossa Esim. septisen sokin tai myrkytyksen aiheuttaman hengenvaarallisen hypotension hoidossa Harkittava onko vasokonstriktiosta enemmän hyötyä vai haittaa Terapeuttinen käyttö: -agonistit Oksimetatsoliini, ksylometatsoliini (nenäsuihkeet) Tetrytsoliini (silmätipat) Pseudoefedriini, fenyylipropanoliamiini (p.o.) + antihistamiini Käyttö: lyhytaikaisesti nenän tukkoisuuteen, silmien punoitukseen Supistavat nenän limakalvon tai silmien sidekalvon ja luomien verisuonia. Haitat: limakalvojen kuivuminen, vaurioituminen Riippuvuus, lääkeainenuha (-reseptorien väheneminen) Fenyyliefriiniä käytetään silmälääketieteessä mydriaattina. 25 26 Terapeuttinen käyttö: -agonistit Aivorungon tumakkeiden presynaptisten autoreseptorien aktivaatio, NA:n vapautumisen esto (eli sentraalinen sympatolyyttinen vaikutus) Aiheuttavat sedaatiota, analgesiaa, anksiolyysiä - Deksmedetomidiini - Käytetään tehohoidossa postoperatiivisessa sedaatiossa Laskevat verenpainetta - Klonidiini - Hypertensiivisen kriisin hoitoon Terapeuttinen käyttö: -agonistit Dobutamiini (epäspesifi, myös - ja -agonisti vaikutusta) Dopamiini (epäspesifi, D- ja -agonisti vaikutusta) Käyttö: akuutti sydämen vajaatoiminta Tehohoidossa lyhytaikaisesti Dopamiini myös vasopressori (-vaikutus), voidaan käyttää hypotension korjaamiseen Haittavaikutus: rytmihäiriöt 27 28 Terapeuttinen käyttö: -agonistit Epäsuorat sympatomimeetit (1) Salbutamoli, fenoteroli, terbutaliini Pitkävaikutteisemmat: formoteroli, salmeteroli Käyttö: astman kohtauslääke (inhalaationa) Avaavat supistuneita keuhkoputkia Myös yskänlääkkeenä Haittavaikutuksia: Sydämentykytys, rytmihäiriöt Vapina Levottomuus Toleranssin muodostuminen (reseptorien downregulaatio) Vapauttavat noradrenaliinia (dopamiinia, serotoniinia) hermopäätteistä Takyfylaksia = vaikutus loppuu kun transmitterivarastot käytetty Tyramiini - Pitkään kypsytetyissä juustoissa, viineissä Amfetamiini - Stimulantti, huumausaine - Dekstroamfetamiini aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) lääke Efedriini (suora ja epäsuora vaikutus) - Erityisluvallinen lääke: astma, vasopressorina anestesiassa - Epämiellyttäviä CNS-vaikutuksia, mutta väärinkäytetty 29 5
Epäsuorat sympatomimeetit (2) Perifeeriset haittavaikutukset sympaattiseen transmissioon Takykardia Vasokonstriktio, verenpaineen nousu (amfetamiini, kokaiini) Sentraaliset vaikutukset aivorungon säätelykeskuksiin mahdollisesti vähentävät perifeerisiä haittoja Monoamiinioksidaasi (MAO)-inhibiittorit MAO-entsyymit huolehtivat endogeenisten ja eksogeenisten monoamiinien hajottamisesta aivoissa, suolessa ja maksassa MAO-A - Metaboloi: NA, DA, 5-HT, tyramiini - Inhibiittori: moklobemidi (masennuslääke) MAO-B - Metaboloi: DA, tyramiini - Inhibiittori: selegiliini (Parkinsonin tautilääke) MAO-A:n ja -B:n inhibiittoreita ei saa käyttää samanaikaisesti ravinnosta saatavien epäsuorien sympatomimeettien (esim. tyramiini) metabolia estyy hypertensiivinen kriisi 31 32 Lääkeaineet: 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat Reseptori ja Antagonisteja Fenoksibentsamiini* Alfutsosiini, tamsulosiini, pratsosiini Atipametsoli #, johimbiini Propranololi, timololi Metoprololi, atenololi, asebutololi * Sitoutuu irreversiibelisti. Erityisluvalla feokromosytoomapotilaiden hoitoon. # Käytetään eläinlääketieteessä medetomidiinin (-agonisti) aiheuttaman sedaation lopettamiseen. 33 34 -salpaajat Lievittävät eturauhasen liikakasvun oireita, helpottavat rakon tyhjentymistä Rakon kaulan ja eturauhasen sileän lihaksen relaksaatio Alfutsosiini, tamsulosiini a-salpaaja) -salpaajat Sydänvaikutukset (-salpaus) o Negatiivinen krono-, dromo- ja inotrooppinen vaikutus. o Vaikutus riippuu sympaattisesta aktivaatiosta. Verenpainelääkkeenä Käyttö nykyään vähäistä Pratsosiini Haittavaikutuksia: Posturaalinen hypotensio, huimaus Nenän tukkoisuus Päänsärky GI-oireet, pahoinvointi Heart rate recorded continuously in a spectator watching a live football match, showing the effect of the betaadrenoceptor antagonist oxprenolol. (From Taylor S H, Meeran M K 1973) A-K Pere 35 36 6
-salpaajien muita vaikutuksia Krooninen käyttö laskee kohonnutta verenpainetta. o Mekanismia ei täysin tunneta, ilmenee hitaasti Reniinin erityksen väheneminen munuaisista (-salpaus) Luurankolihasten valtimoiden sileän lihaksen relaksaatio estyy (- salpaus). Keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaatio estyy (-salpaus). Keskushermostovaikutukset (väsymys, unettomuus, painajaiset). Eri -salpaajilla on erilaisia ominaisuuksia Jaotteluperusteet o Affiniteetti - verrattuna -reseptoreihin o Affiniteetti -reseptoreihin o Sympatomimeettinen ominaisvaikutus o Vasodilatoivat ominaisuudet o Lipofiilisyys o Farmakokineettiset ominaisuudet Epäspesifit vaikutukset: solukalvoa stabiloiva, puuduttava vaikutus Ei merkitystä kliinisillä annoksilla Myrkytystapauksissa voivat lisätä sydänlamaa -salpaaja valitaan hoidettavan sairauden ja potilaan ominaisuuksien perusteella 37 38 Erilaisia -salpaajia Lääke ISA Propranololi s s - - Atenololi s - - - Metoprololi s - - - Seliprololi s a - + Asebutololi s (a) - - + Karvediloli s s s - a = aktivoi, s = salpaa Sympatomimeettinen ominaisvaikutus (ISA) Osa -salpaajista on osittaisagonisteja. Osittainen agonistivaikutus voi kohdistua - tai -reseptoriin. -osittaisagonistivaikutus voi nostaa levossa sykettä, kun sympatikusvire matala. -osittaisagonistivaikutus laajentaa verisuonia. ISA=Intrinsic symphatomimetic activity 39 40 Verisuonia laajentavat -salpaajat -agonistivaikutus (seliprololi) -salpaus (karvediloli, labetaloli) Muita mekanismeja o Typpioksidin (NO) kautta välittyvä (nebivololi) o Ca 2+ -kanavan salpaus o K + -kanavan avaus o antioksidanttivaikutukset -salpaajien käyttöaiheita Sepelvaltimotauti (angina pectoris) Sydäninfarktin sekundaaripreventio Sydämen vajaatoiminta Rytmihäiriöt Verenpainetauti Glaukooma Tyreotoksikoosi (kilpirauhasen liikatoiminta) Suojaavat sairasta sydäntä liialliselta sympatikusstimulaatiolta. Migreenin profylaktinen esto Jännitystilat ja vapina 41 42 7
-salpaajien vaikutus sydäninfarktin jälkeiseen ennusteeseen -salpaajien vaikutus sydämenvajaatoimintapotilaiden ennusteeseen Karvediloli Gottlieb et al 1998 N Eng J Med 43 Packer et al 2001 N Eng J Med 44 -salpaajien käyttö glaukoomassa Timololi (epäselektiivinen), betaksololi -selektiivinen) -salpaajien jännitystä ja vapinaa vähentävä vaikutus; perifeerinen ja sentraalinen vaikutus Paikallisesti silmätippoina Vähentävät kammionesteen muodostumista siliaarikudoksessa Eivät vaikuta näkökykyyn eivät vaikuta akkommodaatioon (parasymp.tonus tärkeämpi) ei vaikutusta pupillin kokoon (-vaikutus M.dilatator pupillae) Voivat aiheuttaa systeemisiä haittavaikutuksia Epäselektiivinen propranololi: lihas- ja sydänvaikutukset, ja sentraaliset vaikutukset. -selektiivinen metoprololi: tasaa ainakin sydämen sykettä. 45 46 Bradykardia, johtumishäiriöt -salpaajien haittavaikutuksia lääkeinteraktiot Astmakohtaus Painajaisunet Hengästyminen, väsyminen Raajojen palelu, katkokävelyn paheneminen Hypoglykemiariskin suureneminen insuliinihoitoisella diabeetikolla oireiden peittyminen ja kompensatorisen glukoosin tuoton estyminen Rebound-ilmiö, jos käyttö lopetetaan äkillisesti Angina pectoris-oireiden paheneminen Aivot Silmä Keuhoputket Iho: Verenkierto Maksa Glykogenolyysi Glukoneogeneesi GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Nenän, silmän limakalvot Tärkeimmät lääkevaikutuskohteet Hyödylliset vaikutukset Haittavaikutukset Sydän: Syke Voima Johtuvuus Verenpaine Virtsarakko Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 47 48 8