Myrkytykset Sinikka Pohjola-Sintonen ja Juhani Partanen Suurin osa myrkytyspotilaiden sairaalakuolemista johtuu rytmihäiriöstä. Lääkkeen yliannos on osallisena lähes kaikissa tahallisissa myrkytyksissä. Kardiovaskulaaristen lääkkeiden lisäksi monet muutkin lääkkeet ovat yliannoksina proarytmisia, esimerkiksi antihistamiinit, fentiatsiinit, litium ja muut psykoosilääkkeet, trisykliset depressiolääkkeet, klorokiini, karbamatsepiini ja teofyllamiini. Mahdollisimman tehokas imeytymisen esto on paras tapa hoitaa rytmihäiriöitä. Lisäksi elektrolyytti- ja happo-emästasapainon häiriöiden, hypoksemian ja hypotension hoito estää rytmihäiriöitä ja auttaa niiden hoidossa. Rytmihäiriölääkkeet lisäävät usein verenkierron hallintaongelmia myrkytystilanteissa. Niiden käytössä pitää olla sen takia äärimmäisen pidättyväinen. Rytmihäiriöiden hoito on vaativin osa myrkytysten hoidosta. Epäonnistuminen veren kierron ylläpidossa onkin tavallisin syy myrkytyspotilaan menehtymiseen sairaalassa. Rytmihäiriöitä edistävät sydänsairaus, myrkytyksen aiheuttamat elektrolyytti- ja happo-emästasapainon häiriöt, hypotensio, hypoventilaatio ja sydänlihaksen lamaantuminen. Monet lääkkeet ovat yliannoksina proarytmisia. Kardiovaskulaaristen lääkkeiden ohella monet muut lääkkeet voivat aiheuttaa hengenvaarallisia rytmihäiriöitä. Rytmihäiriöiden hallinta edellyttää yleisten rytmihäiriötä edistävien asioiden korjaamista, yliannoksina rytmihäiriöitä aiheuttavien lääkkeiden tuntemista ja pidättyväisyyttä rytmihäiriölääkkeiden käytössä. Seikat, jotka edistävät rytmihäiriöitä myrkytyksissä Hypotensio on lähes säännönmukainen löydös myrkytyksen takia hoitoon tuoduilla potilailla. Lievä hypotensio on yleinen nuorilla potilailla jo vähäisenkin bentsodiatsepiinin yliannoksen yhteydessä. Systolinen verenpaine 80 90 mmhg ei silloin kaipaa erityistä hoitoa. Iäkkäämmillä potilailla systolinen verenpaine kannattaa pitää 100 mmhg:n tuntumassa muun muassa sepel- valtimotaudin mahdollisuuden takia. Myrkytystiloissa verenpainetta laskevat tajunnan heikkenemisen ohella verisuonten laajeneminen, sydämen supistuvuuden väheneminen, nesteen siirtyminen verenkierron ulkopuoliseen tilaan ja kuivuminen. Kuivumisen lääkäri voi todeta tutkiessaan potilaan (kuiva kieli, laskimot supussa, viileä periferia ja niukka virtsaneritys). Tajuttomana löydetty potilas on lähes aina jonkin verran kuivunut. Nopea nesteensiirto (esim 500 ml 0.9-prosenttista keittosuolaliuosta 20 minuutissa) auttaa arvioimaan tilavuusvajeen osuutta hypotension syynä. Ellei nesteensiirto korjaa lainkaan verenpainetasoa, aloitetaan dopamiini-infuusio. Jos hypotensio on syvä tai se aiheutuu lääkkeestä, jonka yliannokselle on ominaista vaikea hypotensio (kalsiuminestäjät, beetasalpaajat, disopyramidi, kinidiini, fentiatsiinit, ja klorokiini), tarvitaan dopamiinia järeämpi ase, noradrenaliini- tai adrenaliini-infuusio (aloitusannos 0.25 mg/kg/min). Verrattain pienetkin kalsiuminestäjämäärät voivat aiheellistaa tällaisen hoidon: jo 200 mg nifedipiiniä, 960 mg verapamiilia tai 2.6 g diltiatseemia on aiheuttanut vaikeita verenkierron ongelmia. Keskuslaskimopaineen mittauksesta on apua hoidon toteutuksessa, mutta elintärkeää verenkierron ylläpitoa auttavaa hoitoa ei pidä jättää antamatta, vaik- 1628 Duodecim 2000; 116: 1628 33 S. Pohjola-Sintonen ja J. Partanen
kei keskuslaskimokatetrointiin olisikaan mahdollisuutta (Parikka ym. 1993). Elektrolyyttihäiriö laukaisee usein lääkkeen proarytmisen vaikutuksen myrkytyksissä. Rytmihäiriöiden ilmaantuessa tai jos niitä on odotettavissa pitää aina korjata lievätkin elektrolyyttihäiriöt. Seerumin kaliumpitoisuus kannattaa korjata yli arvon 4 mmol/l. Seerumin magnesiumpitoisuuden määritys ei aina ole välittömästi saatavilla, eikä se välttämättä kerro todellisesta magnesiumvajeesta. Magnesiuminpuutetta esiintyy diureetteja käyttävillä, alkoholista riippuvaisilla ja ravinnon puutteessa olevilla. Hoidettaessa näitä potilasryhmiä kannattaa antaa magnesiumia 1 g x 1 2 laskimoon, mieluiten vähintään kymmenen minuutin ruiskeena. Magnesiumbolus laskee systolista verenpainetta keskimäärin 8 mmhg, mihin on hyvä varautua huolehtimalla riittävästä nesteytyksestä. Hypoksemia edistää rytmihäiriöiden ilmaantumista varsinkin iäkkäämmillä ja sydänsairauttaa potevilla. Tajunnan heikkenemisestä johtuva hypoventilaatio on myrkytystilanteissa tärkein hypoksemian syy. Hengityksen riittävään tukemiseen pitää varautua ajoissa etenkin potilailla, joilla sydän- tai keuhkosairauden takia on suurentunut rytmihäiriö- tai hypoksemiariski tai jotka ovat nauttineet hengitystä lamaavan lääkemäärän. Esimerkiksi dekstropropoksifeeni lamaa hengitystä jo muutaman tabletin annoksina, ja vaikutus ilmaantuu varsin äkkiä ja johtaa helposti hengityksen pysähdykseen. Bradykardia ja johtumishäiriöt Taulukko 1. Bradykardia ja johtumishäiriöt myrkytyksissä. Erityiset aiheuttajat Kalsiumestäjät Beetasalpaajat Digoksiini Rytmihäiriölääkkeet Karbamatsepiini Klorokiini Organofosfaatit Hoito Atropiini Sympatomimeetit Sisäinen tahdistin empimättä Digoksiinin vasta-aine Taulukko 2. Nopeat rytmihäiriöt myrkytyksissä. Erityiset aiheuttajat Rytmihäiriölääkkeet Trisykliset masennuslääkkeet Fentiatsiinit Muut psykoosilääkkeet Klorokiini Teofylliini Antihistamiinit Hoito Korjaa vähäinenkin hypokalemia,hypoksemia ja hypotensio Anna magnesiumia, jos alkoholi- tai diureettihistoria Rytmihäiriölääkkeitä harkiten verenkiertoa lamaavissa rytmihäiriöissä: beetasalpaaja, lidokaiini, amiodaroni Kääntyvien kärkien kammiotakykardiassa magnesiumia 1 2 g laskimoon, magnesium-infuusio ja tahdistus yli taajuuden 100/min Bradykardia ja johtumishäiriöt ovat vaikeita varsinkin diltiatseemi-, verapamiili-, digoksiini-, beetasalpaaja- ja rytmihäiriölääkemyrkytyksissä, ja niitä esiintyy myös muun muassa karbamatsepiini-, klorokiini- ja organofosfaattimyrkytyksissä (taulukko 1). Nekin kalsiuminestäjät, joilta hoitoannoksina puuttuu sinussolmuketta ja eteis-kammiojohtumista vaimentava vaikutus, vaikuttavat usein yliannoksina tällä tavoin. Tapahtumien kulku on usein varsin nopea kalsiuminestäjä-, beetasalpaaja-, disopyramidi- ja klorokiinimyrkytyksissä. Ajoneuvoon kävelemään kykenevä potilas voi jo puolen tunnin kuluttua olla verenkierron romahtamisen takia elvytyskunnossa. Lääkehiilen nopea anto vähentää oleellisesti yliannoksesta johtuvia verenkierron ylläpidon vaikeuksia. Seerumin pieni kaliumpitoisuus on vaikean klorokiinimyrkytyksen käyttökelpoinen osoitin (Clemessy ym. 1995). Atropiinia (0.5 mg laskimoon muutaman minuutin välein ad 2 mg) annetaan ensiapuna bradykardiaan tai eteis-kammiojohtumishäiriöön. Yleensä on turvallisinta asentaa väliaikainen sisäinen tahdistin, jos syketaajuus on alle 45/min, jos potilaalla esiintyy johtumattomia P-aaltoja tai jos näitä aiheuttavan lääkevaikutuksen uskotaan vielä voimistuvan. Jos tahdistimen asennus viivästyy, annetaan atropiinin jälkeen ensia- 1629
06.11.99 12:44 V 1 V 5 A V 2 V 6 B 06.11.99 16:46 1 mv 06.11.99 19:51 I 1 mv C 07.11.99 02:38 1 mv Kuva 1. Muistamattomuudesta johtuva digoksiinimyrkytys 74-vuotiaalla miehellä. EKG:ssä todettu aluksi»digitaliskaukalot» STsegmenteissä ja harva syke (A). Muutamaa tuntia myöhemmin ilmeni bigeminia ja Wenkebachin tyyppinen asteen AV-katkos (B), jolloin potilas sai digoksiinin vasta-ainetta 190 mg laskimoon (seerumin digoksiinipitoisuus oli 7.8 mmol/l). Vasta-aineesta huolimatta esiintyi vielä itsestään päättyviä kammiotakykardiajaksoja (C). Syynä oli todennäköisesti krooninen digoksiinimyrkytys, jossa kudoksiin sitoutunutta digoksiinia siirtyy seerumiin vasta-aineen sidottua seerumissa jo olleen digoksiinin. Kroonisissa myrkytyksissä voidaankin joutua antamaan vasta-ainetta useita kertoja. puna sympatomimeetteja. Kalsiumglukonaatti (9 mg Ca/ml 10 ml laskimoon kymmenen minuutin välein ad 6 12 kertaa) kumoaa ainakin lievemmän kalsiuminestäjämyrkytyksen vaikutuksia, mutta merkittävät johtumishäiriöt ja verenpaineen lasku edellyttävät tahdistinta ja sympatomimeetti-infuusiota. Noradrenaliini-infuusio on adrenaliinia tehokkaampi kumottaessa kalsiuminestäjän aiheuttamaa vaikeaa vasodilataatiota. Adrenaliini-infuusio on noradrenaliinia parempi vaihtoehto, jos taas tavoitellaan sydämen supistuvuuden tehostamista. Beetasalpaajavaikutusta kumoavaa glukagonia annetaan verenkierron ylläpitoa vaikeuttavissa beetasalpaajamyrkytyksissä. Lyhyen puoliintumisajan (noin 10 min) takia se pitää antaa jatkuvana laskimoinfuusiona (3 5 mg/h, alkuannos 4 10 mg). Propranololimyrkytys näyttää muita beetasalpaajamyrkytyksiä useammin johtavan kuolemaan. Syyksi epäillään lääkkeen epäselektiivistä vaikutusta solukalvoon (Love ym. 1997). Digitalismyrkytyksissä (kuva 1) on vasta-aineen anto aiheellista, jos ilmenee verenkiertoa kuormittava atropiiniin reagoimaton harvalyöntisyys tai hallitsematon eteis-, nodaali- tai kammiotakykardia. Vasta-aineen antoa pitää harkita myös silloin, jos myrkytys on oletettavasti hyvin vaikea ja oireet tai suuri pitoisuus seerumissa tukevat oletusta. Vasta-ainetta ei yleensä tarvita, jos seerumin digoksiinipitoisuus jää alle arvon 7 8 mmol/l akuuteissa myrkytyksissä. Vasta-aine tehoaa nopeasti, joten»varmuuden vuoksi» ei ainetta kannata antaa, varsinkin kun keskikokoisen henkilön annos jo digoksiinipitoisuuden 7 8 mmol/l kumoamiseksi maksaa noin 8 000 mk (Luomanmäki ym. 1997). 1630 S. Pohjola-Sintonen ja J. Partanen
V 1 V 2 V 3 V 4 Syke:136 10.11.99 14:14 Syke:122 10.11.99 16:04 Syke:111 10.11.99 21:33 Kuva 2. Amitriptyliinimyrkytyksen aiheuttama sinustakykardia 37-vuotiaalla naisella. Lääkepitoisuuden vähentyessä takykardia hidastui, QRS-kompleksi kapeni ja P-aalto pääsi esiin T-aallon helmasta. Nopeat rytmihäiriöt Sinustakykardia on säännönmukainen löydös trisyklisten depressiolääkkeiden aiheuttamissa myrkytyksissä (Caravati 1999). Yli 1 g:n suuruiset annokset ovat vaarallisia. Vaikea myrkytys levittää QRS-kompleksia, ja tätä ilmiötä käytetään myrkytyksen vaikeuden osoittimena. Leveä QRS enteilee kammiotakykardiaa ja sähkömekaanista dissosiaatiota. Trisyklisestä depressiolääkkeestä johtuvassa myrkytyksessä voikin olla vaikea erottaa kammio- ja sinustakykardiaa toisistaan (kuva 2). EKG:n vertaaminen aiempaan on hyvä apu. Trisyklisillä depressiolääkkeillä on suoliston toimintaa lamaavaa antikolinergista vaikutusta, ja imeytyminen saattaa jatkua useita vuorokausia lääkeannoksen nauttimisen jälkeen. Myrkytystilan syvenemistä ja pitkittymistä voidaan vähentää riittävän pitkään jatkuvalla lääkehiilen annolla ja suoliston tyhjenemistä nopeuttavalla huuhtelulla polyeteeniglykoliliuoksella. Tehokas imeytymisen esto sekä elektrolyyttihäiriöiden ja asidoosin hoito auttavat välttymään verenkiertoa laamaavilta rytmihäiriöiltä. Jos niitä kuitenkin ilmenee, ja erityisesti johtumishäiriöiden ohessa, on väliaikainen sisäinen tahdistin tarpeellinen. Sinustakykardiaa voidaan jarruttaa varovasti lyhytvaikutteisella beetasalpaajalla, jos jarrutus on verenkierron ylläpitämiseksi tarpeen. Sinustakykardia ja eteisperäiset nopeat rytmihäiriöt ovat ominaisia myös teofylliinimyrkytykselle. Vaikea teofylliinimyrkytys aiheuttaa kouristuksia, rabdomyolyysia, hypotensiota ja tajunnan menetyksen. Eteistakykardia, johon liittyy 2:1-blokki, ja nopeutunut junktionaalinen rytmi ovat tyypillisiä digoksiinimyrkytyksen löydöksiä. Serotoniini- ja antikolinergisessa syndroomassa esiintyy myös takykardiaa. Serotoniinioireyhtymä syntyy muun muassa MAO:n estäjä moklobemidin ja serotoniinin takaisinoton estäjien yhteisvaikutuksesta. Antikolinerginen oireyhtymä voi ilmetä gastrointestinaalilääkkeiden tai trisyklisten depressiolääkkeiden yliannoksen seurauksena, ja se on kuvattu kirjallisuudessa myös lupiininsiemenuutteen nauttimisen seurauksena. Beetasalpaajaa voidaan käyttää jarruttamaan sinustakykardiaa. Fysostigmiini kumoaa antikolinergisen oireyhtymän oireita, myös takykardiaa. Kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuessa pitää myrkytyspotilaalta tarkistaa ja korjata heti mahdolliset häiriöt elektrolyyteissä, happo-emästaseessa, hapensaannissa ja verenpaineessa sekä varmistaa, että myrkytyksen pahenemisen estämiseksi on tehty kaikki voitava. Lyhyitä kammiotakykardiajaksoja tai kammiolisälyöntejä ei pidä hoitaa rytmihäiriölääkkeillä, mutta on syytä varautua sähköiseen kardiover- 1631
A V 1 Syke:163 17:40 V 6 B Syke:113 18:21 V 1 Kuva 3. Promatsiinimyrkytys 34-vuotiaalla naisella, joka oli löydetty kotoa kouristavana. Potilaan tullessa päivystyspoliklinikkaan verenpaine oli 57/38 mmhg ja EKG:ssä näkyi leveäkompleksinen takykardia 163/min (A), joka jatkui neljästä perättäisestä sähkösokista (360 J x 4) huolimatta. Nesteinfuusion, magnesiumin annon ja dopamiini-infuusion jälkeen annettiin uudelleen sähkösokki, mutta sekin jäi tuloksettomaksi. Sinusrytmi palautui muutama minuutti 300 mg:n amiodaroni- (muutaman minuutin injektiona) ja 5 mg:n metoprololiruiskeiden jälkeen (B). sioon pitkittyneen kammiotakykardian tai -värinän varalta. Rytmihäiriölääkkeitä sopii käyttää vain verenkiertoa lamaavissa rytmihäiriöissä ja silloinkin harkiten (kuva 3). Kyseeseen tulevat lidokaiini, beetasalpaaja (esmololin lyhytvaikutteisuus on etu) ja amiodaroni. Amiodaroni on pitkävaikutteinen, mutta sen etuna muihin rytmihäiriölääkkeisiin verrattuna on vähäinen sydäntä lamaava ja proarytminen vaikutus. Kääntyvien kärkien kammiotakykardia (KKKT) on kammiotakykardioista tärkein lääkemyrkytyksissä. Sitä edeltää pidentynyt QT(U)- aika EKG:ssä. U-aalto kohoaa usein T-aallon helmasta ennen rytmihäiriön ilmaantumista muodostaen oudon näköisen TU-kompleksin (kuva 4). Kinidiini, disopyramidi, sotaloli, dofetilidi ja amiodaroni (edellä mainittuja harvemmin) aiheuttavat KKKT:ta yliannoksina ja joillakin potilailla jo hoitoannoksina. Antihistamiineista ainakin terfenadiinin ja astemitsolin on kuvattu aiheuttaneen KKKT:ta yliannoksina tai metabolian estyessä esimerkiksi ketokonatsolin tai itrakonatsolin tai erytromysiinin vaikutuksesta. Mikrobilääkkeistä mm. makrolidit, grepafloksasiini, sulfametoksatsoli, halofantriini, klorokiini, pentamidiini ja amfoterisiini B, psyykenlääkkeistä tri- ja tetrasykliset masennuslääkkeet, litium, haloperidoli, fentiatsiinit, risperidoni, sertindoli ja mahdollisesti myös olantsapiini sekä muista lääkkeistä mm. sisapridi, probukoli ja amantadiini voivat aiheuttaa KKKT:ta, varsinkin ylinannoksina. Hoitona on kaliumpitoisuuden korjaus, magnesiumruiskeet ja -infuusio sekä tahdistus yli taajuuden 100 110/min (Pohjola-Sintonen 1998). Rytmihäiriölääkkeitä ei pidä käyttää, koska polyfarmasia lisää proarytmian riskiä ja verenkierron hallinnan ongelmia. Lopuksi Arkisten perusasioiden hoito imeytymisen esto, hypotension, hypoventilaation ja elektrolyyttihäiriöiden hoito on myrkytysten aiheuttamissa rytmihäiriöissä avain ongelmien menestykselliseen hallintaan. Myrkytyksissä esiin tulevien rytmihäiriöongelmien hahmotusta ja hoitoa auttaa, jos tuntee rytmihäiriöitä erityisesti aiheuttavat lääkkeet. Rytmihäiriölääkkeitä saa käyttää periaatteella»vasta viimeisessä hädässä». *** Artikkelin esimerkkitapausten mallikkaat hoitoratkaisut tekivät apulaislääkärit Anna-Mari Hekkala, Johanna Kaartinen, Valtteri Kosunen ja Laura Pikkarainen Peijaksen sairaalasta. 1632 S. Pohjola-Sintonen ja J. Partanen
A V 2 V 3 V 4 V 5 B C Kuva 4. Kääntyvien kärkien kammiotakykardia 400 mg tioridatsiinia nauttineella 43-vuotiaalla naisella. Rytmihäiriö aiheutti ensin lyhyitä tajunnan menetyksiä, sitten pitempiä, joiden aikana potilas kouristi. QT-aika oli 590 ms eli huomattavan pitkä, ja T-aallon lopussa sen yli kohosi erikoisen näköinen U-aalto, joka ennakoi usein kammiotakykardian alkamista (A). Kammiotakykardia esiintyi aluksi lyhyinä jaksoina (B), sitten pitempinä (C), jolloin se nimensä mukaisesti kääntyili perustason ympäri. Lievän hypokalemian korjaaminen ja magnesiumruiskeet riittivät hillitsemään kammiotakykardiataipumusta. Seuraavana päivänä QT-aika oli jo normaali, ja rytmihäiriöt loppuivat. Kirjallisuutta Caravati EM. The electrocardiogram as a diagnostic discriminator for acute tricyclic antidepressant poisoning. Clin Toxicol 1999;37:113 5. Clemessy J-L, Favier C, Borron SW, Hantson PE, Vicaut E, Baud FJ. Hypokalemia related to acute chloroquine ingestion. Lancet 1995;346:877 80. Love J N, Litovitz TL, Howell JM, Clancy C. Characterization of fatal beta blocker ingestion: a review of the American Association of Poison Control Centers data from 1985 to 1995. Luomanmäki K, Elonen E, Vuoristo M, toim. Akuuttihoito-opas. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 1997. Parikka H, Pohjola-Sintonen S, Rapola J, Sipilä R, Luomanmäki K. Kalsiumestäjämyrkytys. Duodecim 1993;109:687 95. Pohjola-Sintonen S. Pitkä QT-aika lääkkeiden sivuvaikutuksena. Duodecim 1998;114:1891 5. SINIKKA POHJOLA-SINTONEN, dosentti, erikoislääkäri, apulaisylilääkäri Peijaksen sairaala Sairaalakatu 1 01400 Vantaa JUHANI PARTANEN, dosentti, erikoislääkäri, ylilääkäri Jorvin sairaalan sisätautien yksikkö Turuntie 160 02740 Espoo 1633